Neue Forschungsergebnisse der University of California, Irvine, legen nahe, dass das Altern ein wichtiger Faktor beim Absterben retinaler Ganglienzellen bei Glaukomen ist und dass bei der Entwicklung neuer Behandlungen für Glaukompatienten möglicherweise neue Wege in Betracht gezogen werden. .
Stressbedingte Alterung im Mausauge Zusammenfassung Altern, ein universeller Prozess, der alle Zellen eines Organismus betrifft, ist ein Hauptrisikofaktor für eine Gruppe von Neuropathien namens Glaukom, bei denen erhöhter Augeninnendruck eine der bekannten Belastungen für das Gewebe darstellt. Unser Verständnis der molekularen Auswirkungen des Alterns auf die Stressreaktion in der Netzhaut ist sehr begrenzt; Deshalb haben wir ein neues Mausmodell entwickelt, um diese Frage experimentell zu beantworten. Hier zeigen wir, dass die Anfälligkeit für die Stressreaktion mit dem Alter zunimmt und vom Chromatinspiegel abhängt. Wir zeigen, dass Augenhochdruck eine Stressreaktion auslöst, die dem natürlichen Altern ähnelt und die Aktivierung von Entzündungen und Seneszenz beinhaltet. Wir zeigen, dass mehrere Fälle von Druckerhöhungen eine Alterung der jungen Netzhaut verursachen, gemessen auf Transkriptions- und DNA-Methylierungsebene, und mit lokalen Veränderungen der Histonmodifikation einhergehen. Unsere Daten zeigen, dass wiederholter Stress das Auftreten von Alterungsmerkmalen im Gewebe beschleunigt und legen nahe, dass Chromatinmodifikationen die wichtigsten molekularen Komponenten des Alterns sind. Schließlich unterstreicht unsere Arbeit die Bedeutung einer frühzeitigen Diagnose und Prävention sowie einer altersspezifischen Behandlung altersbedingter Krankheiten, einschließlich Glaukom. |
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Die Studie mit dem Titel „Stressinduziertes Altern im Mausauge “ wurde in Aging Cell veröffentlicht . Gemeinsam mit Kollegen beschreibt Dorota Skowronska Krawczyk, PhD, Assistenzprofessorin in den Abteilungen für Physiologie und Biophysik sowie Ophthalmologie und Professorin am Center for Translational Vision Research an der UCI School of Medicine, die transkriptionellen und epigenetischen Veränderungen, die bei der Netzhautalterung auftreten. Das Team zeigt, wie Stress, etwa ein erhöhter Augeninnendruck (IOD) im Auge, dazu führt, dass das Netzhautgewebe epigenetische und transkriptionelle Veränderungen durchläuft, die der natürlichen Alterung ähneln. Und wie wiederholter Stress in jungem Netzhautgewebe beschleunigte Alterungsmerkmale induziert, einschließlich eines beschleunigten epigenetischen Alters.
Altern ist ein universeller Prozess, der alle Zellen eines Organismus betrifft. Im Auge ist es ein Hauptrisikofaktor für eine Gruppe von Neuropathien, die als Glaukom bezeichnet werden. Aufgrund der zunehmenden Alterung der Bevölkerung weltweit gehen aktuelle Schätzungen davon aus, dass die Zahl der Menschen mit Glaukom (im Alter von 40 bis 80 Jahren) bis 2040 auf über 110 Millionen ansteigen wird.
„Unsere Arbeit betont die Bedeutung einer frühzeitigen Diagnose und Prävention sowie einer altersspezifischen Behandlung altersbedingter Krankheiten, einschließlich Glaukom“, sagte Skowronska-Krawczyk. „Die von uns beobachteten epigenetischen Veränderungen deuten darauf hin, dass Veränderungen im Chromatinspiegel kumulativ nach mehreren Stressfällen auftreten. Dies bietet uns die Möglichkeit, Sehverlust zu verhindern, sofern die Krankheit rechtzeitig erkannt wird.“
Beim Menschen hat der Augeninnendruck einen zirkadianen Rhythmus. Bei gesunden Personen liegt er typischerweise zwischen 12 und 21 mmHg und ist in der Nachtzeit bei etwa zwei Dritteln der Personen tendenziell höher. Aufgrund von IOD-Schwankungen reicht eine einzelne IOD-Messung oft nicht aus, um die wahre Pathologie und das Risiko einer Krankheitsprogression bei Patienten mit Glaukom zu charakterisieren. Es wurde berichtet, dass langfristige IOD-Schwankungen ein starker Prädiktor für das Fortschreiten des Glaukoms sind. Diese neue Studie legt nahe, dass die kumulative Auswirkung von IOD-Schwankungen direkt für die Gewebealterung verantwortlich ist.
„Unsere Arbeit zeigt, dass selbst eine mäßige hydrostatische Erhöhung des Augeninnendrucks bei älteren Tieren zum Verlust retinaler Ganglienzellen und entsprechenden Sehstörungen führt“, sagte Skowronska-Krawczyk. „Wir arbeiten weiterhin daran, den Mechanismus der kumulativen Veränderungen im Alter zu verstehen, um potenzielle Angriffspunkte für die Therapie zu finden. Wir testen auch verschiedene Ansätze, um den beschleunigten Alterungsprozess zu verhindern, der durch Stress verursacht wird.“
Forscher verfügen nun über ein neues Tool zur Abschätzung der Auswirkungen von Stress und Behandlung auf den Alterungszustand des Netzhautgewebes, was diese neuen Entdeckungen ermöglicht hat. In Zusammenarbeit mit der Clock Foundation und Steve Horvath, PhD, von Altos Labs, der Pionierarbeit bei der Entwicklung epigenetischer Uhren leistete, die das Alter anhand von Methylierungsänderungen in der Gewebe-DNA messen können, konnten die Forscher zeigen, dass eine Erhöhung des wiederholten und leichten Augeninnendrucks das Alter beschleunigen kann epigenetisches Alter von Geweben.
„Zusätzlich zur Messung des Sehverlusts und einiger struktureller Veränderungen aufgrund von Stress und möglichen Behandlungen können wir jetzt das epigenetische Alter des Netzhautgewebes messen und damit die optimale Strategie zur Verhinderung des Sehverlusts im Alter finden“, sagte Skowronska-Krawczyk.
Diese Forschung wurde teilweise von den National Institutes of Health, der Polish Science Foundation und der Europäischen Union im Rahmen des Europäischen Fonds für regionale Entwicklung finanziert. Die Autoren möchten sich für die Unterstützung der Research Foundation to Prevent Blindness der UCI Department of Ophthalmology bedanken.
Schlussfolgerungen
Zusammenfassend haben wir gezeigt, dass sich die Stressanfälligkeit mit dem Alter verändert und epigenetisch vorkonditioniert ist . Zu den Signalwegen, die durch erhöhten Augeninnendruck (IOD) in der 18-Monats-Netzhaut aktiviert werden, gehören Entzündungen und Seneszenz. Darüber hinaus kann die Verwendung eines senolytischen Arzneimittels RGCs vor dem Tod schützen. Die starke Reaktion in der gealterten Netzhaut wurde durch epigenetische Veränderungen ausgelöst, die wir durch wiederholte Belastung des jungen Gewebes reproduzieren konnten. Schließlich haben wir gezeigt, dass mehrfacher Stress bei 3 Monate alten Tieren Veränderungen in den Transkriptions- und DNA-Methylierungsmustern verursacht, die auf beschleunigte Alterungserscheinungen hinweisen. Dieser Prozess ging mit der Verstärkung der aktivierenden Histonmarkierung in den regulatorischen Elementen der hochregulierten Gene einher, was darauf hindeutet, dass der molekulare Mechanismus des Alterns auf der Ebene der Chromatinmodifikation reguliert wird. Dies wiederum legt nahe, dass die Alterungsrate durch Medikamente verändert werden kann, die Enzyme beeinflussen, die an Chromatinmodifikationen beteiligt sind. Abschließend unterstreichen diese Ergebnisse die Bedeutung einer frühzeitigen Diagnose und Prävention sowie einer altersspezifischen Behandlung altersbedingter Augenerkrankungen, einschließlich Glaukom.
Quelle : Science News
