Una nuova ricerca dell’Università della California, Irvine, suggerisce che l’invecchiamento è una componente importante della morte delle cellule gangliari della retina nel glaucoma e che nuovi percorsi potrebbero essere affrontati quando si progettano nuovi trattamenti per i pazienti affetti da glaucoma. .
Invecchiamento indotto dallo stress nell’occhio del topo Riepilogo L’invecchiamento, un processo universale che colpisce tutte le cellule di un organismo, è un importante fattore di rischio per un gruppo di neuropatie chiamate glaucoma, in cui l’elevata pressione intraoculare è uno degli stress noti che colpiscono il tessuto. La nostra comprensione dell’impatto molecolare dell’invecchiamento sulla risposta allo stress nella retina è molto limitata; pertanto, abbiamo sviluppato un nuovo modello murino per affrontare sperimentalmente questa domanda. Qui mostriamo che la suscettibilità alla risposta allo stress aumenta con l’età e si basa sul livello di cromatina. Dimostriamo che l’ipertensione oculare attiva una risposta allo stress simile all’invecchiamento naturale e comporta l’attivazione dell’infiammazione e della senescenza. Mostriamo che molteplici istanze di aumento della pressione causano l’invecchiamento della retina giovane misurato a livello trascrizionale e di metilazione del DNA e sono accompagnati da cambiamenti locali di modificazione degli istoni. I nostri dati mostrano che lo stress ripetuto accelera la comparsa delle caratteristiche dell’invecchiamento nei tessuti e suggeriscono le modificazioni della cromatina come componenti molecolari chiave dell’invecchiamento. Infine, il nostro lavoro sottolinea ulteriormente l’importanza della diagnosi e della prevenzione precoce, nonché della gestione specifica dell’età delle malattie legate all’età, compreso il glaucoma. |
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Lo studio, intitolato "Invecchiamento indotto dallo stress nell’occhio del topo ", è stato pubblicato su Aging Cell . Insieme ai colleghi, Dorota Skowronska Krawczyk, PhD, assistente professore presso i Dipartimenti di Fisiologia, Biofisica e Oftalmologia e professore presso il Centro per la ricerca sulla visione traslazionale presso la Scuola di Medicina dell’UCI, descrive i cambiamenti trascrizionali ed epigenetici che si verificano nell’invecchiamento della retina. Il team mostra come lo stress, come l’elevata pressione intraoculare (IOP) nell’occhio, fa sì che il tessuto retinico subisca cambiamenti epigenetici e trascrizionali simili all’invecchiamento naturale. E come nel tessuto retinico giovane, lo stress ripetitivo induce caratteristiche di invecchiamento accelerato, inclusa l’età epigenetica accelerata.
L’invecchiamento è un processo universale che colpisce tutte le cellule di un organismo. Negli occhi, è un importante fattore di rischio per un gruppo di neuropatie chiamate glaucoma. A causa del crescente invecchiamento della popolazione in tutto il mondo, le stime attuali mostrano che il numero di persone affette da glaucoma (di età compresa tra 40 e 80 anni) aumenterà fino a oltre 110 milioni entro il 2040.
"Il nostro lavoro sottolinea l’importanza della diagnosi precoce e della prevenzione, nonché della gestione specifica dell’età delle malattie legate all’età, compreso il glaucoma", ha affermato Skowronska-Krawczyk. "I cambiamenti epigenetici che abbiamo osservato suggeriscono che i cambiamenti nel livello di cromatina vengono acquisiti cumulativamente, dopo diversi casi di stress. Questo ci fornisce una finestra di opportunità per la prevenzione della perdita della vista, purché la malattia venga riconosciuta in tempo."
Negli esseri umani, la IOP ha un ritmo circadiano. Negli individui sani varia tipicamente da 12 a 21 mmHg e tende ad essere più elevato in circa due terzi degli individui durante il periodo notturno. A causa delle fluttuazioni della pressione intraoculare, una singola misurazione della pressione intraoculare è spesso insufficiente per caratterizzare la vera patologia e il rischio di progressione della malattia nei pazienti affetti da glaucoma. È stato segnalato che la fluttuazione della pressione intraoculare a lungo termine è un forte predittore della progressione del glaucoma. Questo nuovo studio suggerisce che l’impatto cumulativo delle fluttuazioni della IOP è direttamente responsabile dell’invecchiamento dei tessuti.
"Il nostro lavoro mostra che anche un moderato aumento della IOP idrostatica provoca la perdita di cellule gangliari della retina e corrispondenti difetti visivi quando eseguito su animali anziani", ha detto Skowronska-Krawczyk. "Continuiamo a lavorare per comprendere il meccanismo dei cambiamenti cumulativi nell’invecchiamento per trovare potenziali bersagli per la terapia. Stiamo anche testando diversi approcci per prevenire il processo di invecchiamento accelerato derivante dallo stress".
I ricercatori dispongono ora di un nuovo strumento per stimare l’impatto dello stress e del trattamento sullo stato di invecchiamento del tessuto retinico, che ha reso possibili queste nuove scoperte. In collaborazione con la Clock Foundation e Steve Horvath, PhD, di Altos Labs, che hanno aperto la strada allo sviluppo di orologi epigenetici in grado di misurare l’età in base ai cambiamenti di metilazione nel DNA dei tessuti, i ricercatori sono stati in grado di dimostrare che l’aumento della IOP ripetitiva e lieve può accelerare il età epigenetica dei tessuti.
"Oltre a misurare il declino della vista e alcuni cambiamenti strutturali dovuti allo stress e al potenziale trattamento, ora possiamo misurare l’età epigenetica del tessuto retinico e utilizzarla per trovare la strategia ottimale per prevenire la perdita della vista con l’invecchiamento", ha affermato Skowronska-Krawczyk.
Questa ricerca è stata finanziata in parte dal National Institutes of Health, dalla Polish Science Foundation e dall’Unione Europea nell’ambito del Fondo europeo di sviluppo regionale. Gli autori desiderano riconoscere il sostegno della Fondazione di ricerca per prevenire la cecità del Dipartimento di Oftalmologia dell’UCI.
Conclusioni
In sintesi, abbiamo dimostrato che la suscettibilità allo stress cambia con l’età ed è epigeneticamente precondizionata . Tra i percorsi attivati dall’elevata pressione intraoculare (IOP) nella retina a 18 mesi vi sono l’infiammazione e la senescenza. Inoltre, l’uso di un farmaco senolitico può proteggere gli RGC dalla morte. La risposta robusta nella retina invecchiata è stata guidata da cambiamenti epigenetici che siamo stati in grado di riprodurre eseguendo stress ripetitivi sul tessuto giovane. Infine, abbiamo dimostrato che molteplici casi di stress negli animali di 3 mesi causano cambiamenti nei modelli trascrizionali e di metilazione del DNA che indicano caratteristiche accelerate dell’invecchiamento. Questo processo è stato accompagnato dall’acquisizione del marchio istonico attivante negli elementi regolatori dei geni sovraregolati, il che implica che il meccanismo molecolare dell’invecchiamento è regolato a livello di modificazione della cromatina. Ciò, a sua volta, suggerisce che il tasso di invecchiamento può essere modificato utilizzando farmaci che agiscono sugli enzimi coinvolti nelle modificazioni della cromatina. Infine, questi risultati sottolineano l’importanza della diagnosi e della prevenzione precoce , nonché della gestione specifica dell’età delle malattie oculari legate all’età, compreso il glaucoma.
Fonte : Notizie scientifiche
