Penicillinallergie

Einführung

Im Jahr 1928 entdeckte Sir Alexander Fleming, dass der aktive Bestandteil des Penicillium-Pilzes die Fähigkeit besitzt, Bakterien in einer Petrischale abzutöten, und nannte ihn Penicillin. Im Jahr 1945 erhielten Fleming, Florey und Chain gemeinsam den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin „für die Entdeckung von Penicillin und seine heilende Wirkung auf verschiedene Infektionskrankheiten“. Seit den frühen 1950er Jahren hat Penicillin Millionen von Leben gerettet, die lebensbedrohlichen Infektionen ausgesetzt waren. Penicillin G bleibt die einzige empfohlene Behandlung zur Vorbeugung der Übertragung angeborener Syphilis.

Der erste Fall einer Anaphylaxie im Zusammenhang mit Penicillin wurde 1945 gemeldet, und in einem Bericht der Weltgesundheitsorganisation aus dem Jahr 1968 wurde angegeben, dass die Todesrate durch Anaphylaxie bei 0,002 % lag.1 Es gibt keine Daten, die darauf hindeuten, dass die Häufigkeit allergischer Reaktionen in der Vergangenheit zugenommen hat 60 Jahre, und es gibt überzeugende Beweise dafür, dass die Sensibilisierung gegenüber Penicillin mit der Zeit verloren geht.2

Durch Penicillin-Exposition induzierte Anaphylaxie wurde bei oraler, subkutaner und intravenöser Verabreichung beobachtet.3 Basierend auf einer landesweiten Umfrage aus dem Jahr 1957, an der 827 Krankenhäuser in den Vereinigten Staaten beteiligt waren, wurde geschätzt, dass insgesamt 1000 Todesfälle im Zusammenhang mit Penicillin während der ersten Phase aufgetreten sind 10 Jahre seiner Nutzung.1,4

Darüber hinaus führte der zunehmende Einsatz von Penicillin seit 1950 zu Schätzungen, dass es zwischen 1965 und 1968 in den Vereinigten Staaten jährlich 300 Todesfälle durch anaphylaktischen Schock aufgrund des Penicillin-Einsatzes gab, diese Daten waren jedoch nicht überprüfbar.1

Eine in der medizinischen Fachliteratur zwischen 1951 und 1965 veröffentlichte Untersuchung von 151 Todesfällen aufgrund von Penicillinkonsum ergab keine geschlechtsspezifische Dominanz;1 mehr als 50 % der Menschen waren zwischen 25 und 65 Jahre alt, 44 % litten an Atemwegsinfektionen, 28 % vor bestehende Allergien oder Asthma, und 69 % hatten zuvor eine Penicillin-Exposition, von denen 36 % zuvor auf das Medikament reagierten.

Der durchschnittliche Zeitraum zwischen der Verabreichung von Penicillin und dem Einsetzen der Symptome betrug in 85 % der Fälle weniger als 15 Minuten, und die meisten Patienten starben innerhalb einer Stunde nach der Verabreichung.

Aktuelle Epidemiologie und geografische Relevanz

Penicillinallergie ist die häufigste Allergie, die in medizinischen Unterlagen festgestellt wird, mit einer Prävalenz zwischen 6 und 25 % in verschiedenen Regionen und Bevölkerungsgruppen.5, 6 Gutartige Hautreaktionen wie Urtikaria und später makulopapulöser Ausschlag sind die häufigste Art. von Reaktionen.

Die Inzidenz neuer Berichte über Penicillinallergien betrug im Jahr 2007 in den Vereinigten Staaten 1,4 % bei Frauen und 1,1 % bei Männern in einer Studie, die Daten aus den elektronischen Gesundheitsakten von 411.534 Patienten extrahierte, die permanent betreut wurden.7

Eine Studie aus dem Jahr 1966 zeigte eine Inzidenz allergischer Reaktionen von 7,8 %, wobei 22 % der Fälle auf der Grundlage positiver Penicillin-Hauttests bestätigt wurden.8 Monozentrische Längsschnittstudien in den Vereinigten Staaten zeigten jedoch, dass die Rate positiver Penicillin-Hauttests von 15 auf 15 sank % im Jahr 1995 auf 3 % im Jahr 2007 und 0,8 % im Jahr 2013.9,10

Penicilline waren in den Vereinigten Staaten11, 12 und im Vereinigten Königreich die häufigste Ursache für tödliche und nicht tödliche anaphylaktische Arzneimittelreaktionen. Die niedrigste Anaphylaxierate ist bei oralen Penicillinen zu verzeichnen, mit einem Bericht aus dem Vereinigten Königreich über einen Fall tödlicher Anaphylaxie durch orales Amoxicillin in 35 Jahren in 100 Millionen Behandlungszyklen.13

Aminopenicilline gehören zu den Medikamenten mit dem höchsten Risiko, gutartige Spätausschläge zu verursachen, die häufig im Rahmen einer akuten Epstein-Barr-Virus-Infektion auftreten.14

Aminopenicilline gelten als die häufigste Ursache der akuten generalisierten exanthematischen Pustulose (AGEP).15 Penicilline wurden mit anderen schwerwiegenden Hautreaktionen in Verbindung gebracht, wie Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse ( SJS-TEN).16

Penicillin und Beta-Lactame

Im Gegensatz zu anderen Beta-Lactamen haben Penicilline einen Thiazolidinring und im Gegensatz zu Cephalosporinen und Carbapenemen kein R2 oder zusätzliche Seitenkettenstrukturen.

Die Seitenketten von Penicillinen und Cephalosporinen der ersten Generation sind weniger komplex als die Seitenketten von Cephalosporinen der späteren Generation, und obwohl frühe Studien auf eine Kreuzreaktivität zwischen Penicillinen und Cephalosporinen von mehr als 5 % hinwiesen, kam es zu einer Kontamination der frühen Cephalosporinpräparate mit Penicillinen. 17,18

Derzeit reagieren nicht mehr als 2 % der Patienten mit positiven mehrfachen Hauttestreaktionen auf Penicillin auf Cephalosporine19, mit Ausnahme von Patienten, die gegen Aminopenicilline, jedoch nicht gegen Benzylpenicillin, Penicillin VK und andere Penicilline allergisch sind. .zwanzig

Über eine Allergie gegen solch selektives Aminopenicillin wurde in den Vereinigten Staaten selten berichtet21, sie scheint jedoch für ein Drittel der Penicillinallergiefälle in Südeuropa verantwortlich zu sein, wo 25 bis 35 % der Patienten, die selektiv gegen Aminopenicillin allergisch sind, eine Kreuzreaktivität mit Aminocephalosporinen aufweisen .14,19,20

Bei 99 % der Patienten mit einer Penicillinallergie in der Vorgeschichte sind ein Hauttest und eine Carbapenem-Provokation mit einem akzeptablen Nebenwirkungsprofil verbunden.22

Es scheint keine immunologische oder klinische Kreuzreaktivität zwischen Penicillinen und Monobactam-Aztreonam zu geben; Allerdings wurde bei Patienten, die gegen Ceftazidim allergisch sind, über Aztreonam-Reaktionen berichtet, die auf eine gemeinsame R1-Seitenkette zurückzuführen sind.22,23

Mechanismen einer Penicillinallergie

Penicilline sind kleine Moleküle, die sich kovalent an Proteine ​​im Plasma binden und Hapten-Träger-Komplexe bilden. Der Beta-Lactam-Ring bindet an Lysinreste auf Serumproteinen und erzeugt bei Bindung an eine Polylysinmatrix die wichtigste Antigendeterminante, Penicilloylpolylysin.24 Die Aktivierung der kovalenten Bindung an Carboxyl- und Thiolgruppen führt zur Bildung mehrerer Nebendeterminanten.25

Das Hapten-Prohapten-Modell wird bei unmittelbarer oder Antikörper-vermittelter Überempfindlichkeit gegenüber Penicillin (Gell-Coombs-Reaktionen Typ I, II und III) angewendet. Bei IgE-vermittelten Reaktionen binden und internalisieren dendritische Zellen an Penicillin gebundene Proteine, um sie naiven CD4+-T-Zellen (Typ-0-Helfer-T-Zellen) zu präsentieren.

In Gegenwart von Interleukin-4 werden naive T-Zellen in Penicillin-T-Typ-T-Helfer (Th2) umgewandelt, die dann Interleukin-4 und Interleukin-13 produzieren, die die Differenzierung von B-Zellen in Plasmazellen induzieren, die Interleukin-spezifisch absondern IgE. Penicillin, das an Fc-Epsilon-Rezeptoren auf der Oberfläche von Basophilen und Mastzellen bindet.

Bei erneuter Belastung induziert die Vernetzung polyvalenter Fc-Epsilon-Penicillin-Rezeptoren, die an IgE-Antikörper gebunden sind, die Degranulation von Mastzellen und die Freisetzung löslicher Entzündungsmediatoren wie Tryptase, Histamin, Prostaglandine und Leukotriene, was zu den klinischen Manifestationen einer Anaphylaxie führt.

Späte Reaktionen sind oft mit Modellen verbunden, die eine nichtkovalente Bindung beinhalten, wie etwa das Medikamenteninteraktionsmodell oder eine veränderte Spezifität der HLA-Peptidpräsentation (alteriertes Peptidrepertoiremodell).26,27

Zu den häufigen Phänotypen einer Penicillinallergie gehören Reaktionen innerhalb von 1 bis 6 Stunden nach der Exposition (z. B. Nesselsucht und Anaphylaxie) und Reaktionen, die mehr als 6 Stunden nach der Verabreichung einer Einzeldosis oder nach mehreren Dosen auftreten (z. B. makulopapulöse Ausschläge). Zu den späten T-Zell-vermittelten Reaktionen mit systemischer Beteiligung zählen schwere Hautreaktionen (SJS-TEN, DRESS und AGEP).

Diagnose einer IgE-vermittelten Penicillinallergie

Nach jahrelangem weit verbreitetem Einsatz von Penicillin-Antibiotika wurden Penicillin-Reagenzien zur Erkennung von Bevölkerungsgruppen mit einem Risiko für allergische Reaktionen und Anaphylaxie identifiziert.28,29 Dies führte zum ersten Einsatz der Hauptdeterminante (Penicilloylpolylysin), bei der es sich um an Lysin gekoppeltes Penicilloyl zur Stabilisierung handelt als diagnostisches Mittel; Die Verwendung einer Minor-Determinantenmischung zu diesem Zweck begann in den frühen 1960er Jahren.25

In einer Studie aus dem Jahr 1971 zum prospektiven Einsatz von Penicillin-Hauttests mit Penicilloylpolylysin und einer Mischung kleinerer Determinanten bei nicht aufeinanderfolgenden Krankenhauspatienten mit einer klinischen Indikation für die therapeutische Anwendung von Penicillin wurden 54 Patienten mit einer Penicillin-Überempfindlichkeit in der Vorgeschichte, aber mit Hauttests identifiziert. nicht reaktive Patienten, die mit Penicillin behandelt wurden; nur 1 Patient hatte eine Reaktion (Nesselsucht und Arthralgien innerhalb von 24 Stunden nach der Behandlung).30

Basierend auf dieser und anderen Studien wurde der positive Vorhersagewert für Penicillin-Hauttests mit diesen Reagenzien bei 50 bis 75 % und der negative Vorhersagewert bei mehr als 93 % ermittelt.21,30

Penicillin-Hauttest für IgE-vermittelte Reaktionen

Pharmakologische Untersuchungen mit Penicillin gelten als Goldstandard zur Beurteilung der Arzneimittelverträglichkeit. Herausforderungen können durchgeführt werden, indem im Laufe der Zeit steigende Mengen des Arzneimittels verabreicht werden (z. B. ein Zehntel der Dosis, gefolgt von der vollen Dosis nach 30 Minuten bis 1 Stunde) oder indem eine einzelne volle Dosis gefolgt von mindestens einer Stunde Beobachtung verabreicht wird. .

Neuere Studien zu Penicillin-Hauttests haben den negativen Vorhersagewert nach einer Penicillin-Exposition bewertet. Der aktuelle negative Vorhersagewert bei Verwendung eines vollständigen Satzes von Haupt- und Nebendeterminanten wird auf etwa 98 % geschätzt, mit einer falsch-negativen Reaktionsrate von 2 bis 3 % nach Penicillin-Provokation und im Allgemeinen leichten Hautreaktionen.21

In den Vereinigten Staaten war ein komplettes Panel kleinerer Determinanten, zu dem auch Amoxicillin gehört, noch nie im Handel erhältlich; Penicilloylpolylysin und Benzylpenicillin sind die am häufigsten verwendeten Reagenzien zur Beurteilung einer Penicillinallergie.

Von den weltweit für Hauttests verfügbaren Reagenzien haben Penicilloylpolylysin als Hauptdeterminante und Benzylpenicillin als Nebendeterminante, gefolgt von einer Amoxicillin-Provokation, in Populationen ohne hohes Risiko nachweislich einen negativen Vorhersagewert von mehr als 95 % eine Vorgeschichte von Fernreaktionen auf Penicillin.

In Europa und Australien wurde häufiger eine selektive Sensibilisierung gegenüber Aminopenicillinen und gelegentlich Clavulansäure bei Patienten mit negativem Hauttestergebnis mit Penicilloylpolylysin und einer Nebendeterminantenmischung beschrieben, wobei alle diese Reagenzien zum Testen kommerziell erhältlich sind. 31

Patienten mit spezifischen Seitenkettenreaktionen scheinen in den Vereinigten Staaten seltener zu sein. Allerdings würde ein Panel mit geringer Determinante, das Amoxicillin enthielt, mehr Sicherheit für Tests bei Hochrisikopatienten bieten, und die Food and Drug Administration evaluiert derzeit ein vollständiges Testkit.21

Da diese Reagenzien nicht weltweit verfügbar sind, wird die Verwendung einer Amoxicillin-Schluckprovokation nach einem negativen Penicillin-Hauttest mit Penicilloylpolylysin und Benzylpenicillin als akzeptable Methode zur Untersuchung der Möglichkeit einer IgE-vermittelten Reaktion auf Amoxicillin angesehen. und andere Penicilline, obwohl Patienten mit schweren oder kürzlich aufgetretenen IgE-vermittelten Reaktionen von diesen Tests ausgeschlossen sind.

Direkte Herausforderung ohne Hauttest für Kinder

Penicillin-Hauttests sind sicher und wirksam bei der Beurteilung von Kindern mit einer Penicillinallergie in der Vorgeschichte.32 Eine retrospektive Kohortenstudie mit 369 Kindern mit negativen Penicillin-Hauttests, die mit Penicillin provoziert wurden, zeigte, dass 14 Patienten (3,8 %) eine leichte Reaktion zeigten.

Angesichts der derzeit geringen Prävalenz einer bestätigten Penicillinallergie haben mehrere Studien die Sicherheit und Wirksamkeit der Durchführung direkter Penicillin-Provokationen ohne anfänglichen Hauttest bewertet.

Die meisten dieser Studien betrafen Kinder mit einer geringen Rate bestätigter Penicillinallergien, selbst wenn die Analyse zwei Monate nach einem gutartigen Ausschlag als Reaktion auf Amoxicillin erfolgte.18

In einer prospektiven und retrospektiven Beobachtungsstudie mit 818 kleinen Kindern mit einer Vorgeschichte von Reaktionen auf Amoxicillin mit geringem Risiko (Kinder mit einer Vorgeschichte von Anaphylaxie wurden nicht einbezogen) führten Mill et al. Amoxicillin-Provokationen mit zwei abgestuften Dosen durch, die mit einem Unterschied von 20 Minuten verabreicht wurden.

Die Autoren berichteten, dass 2,1 % der Kinder sofortige Reaktionen zeigten und 3,8 % leichte, nicht sofortige Reaktionen hatten.33 Ibanez et al. führten eine multizentrische prospektive Studie durch, an der 732 Kinder mit leichten Reaktionen auf Penicilline in der Vorgeschichte teilnahmen.

Mithilfe einer mehrstufigen Herausforderung für das verantwortliche Penicillin stellten die Autoren fest, dass 0,8 % der Kinder Sofortreaktionen und 4,0 % verzögerte Reaktionen aufwiesen, wobei ein Patient eine Behandlung mit Adrenalin benötigte.34

Diese und andere Studien legen nahe, dass eine direkte Penicillin-Exposition ohne Hauttest wahrscheinlich für Kinder geeignet ist, bei denen in der Vergangenheit ein gutartiger Hautausschlag, aber keine Anaphylaxie aufgetreten ist.

Bisher wurden jedoch alle Studien, die direkte Belastungen durch Penicillin untersuchten, von Allergiespezialisten oder in der Notfallversorgung durchgeführt, und die Sicherheit solcher Belastungen, wenn sie in nicht spezialisierten Kliniken und Bevölkerungsgruppen durchgeführt werden, ist unbekannt. Erwachsene.14

Zu den weiteren Indikationen für Herausforderungen gehören eine bekannte Vorgeschichte einer Penicillinallergie mit Symptomen, die nicht auf eine Allergie hindeuten (z. B. Übelkeit oder Kopfschmerzen), eine familiäre Vorgeschichte einer Penicillinallergie, unbekannte Reaktionen und Juckreiz ohne Hautausschlag. Eine direkte Penicillin-Provokation wird als genereller Ansatz nicht empfohlen, bis größere Studien die Sicherheit und Wirksamkeit bestätigen können.

Verzögerter Penicillin-Allergietest

Zu den Hauttestverfahren für verzögerte Reaktionen auf Penicilline gehören Pflastertests, verzögerte Punktion und intradermale Tests.27

Penicillin sowie Haupt- und Nebenantigendeterminanten dringen in die Epidermis (Patch- und Pricktest) oder Dermis (intradermaler Test) ein 27 und interagieren kovalent oder nichtkovalent mit Proteinen in der Haut, um Antigenkonjugate zu bilden, die von präsentierenden Zellen erkannt werden. Antigene, die den Haupthistokompatibilitätskomplex der Klasse I oder II exprimieren.

Diese Zellen präsentieren den Antigen-Peptid-Komplex den Effektor-T-Zellen, was zur Proliferation von CD4+-T-Zellen, CD8+-T-Zellen oder beiden führt, was zur lokalen Freisetzung von Zytokinen und einer Entzündungsreaktion führt. 27

Eine dreijährige prospektive multizentrische Studie, die durchgeführt wurde, um die Empfindlichkeit von Patch-Tests bei der Identifizierung des Auslösers schwerer Hautreaktionen zu bestimmen, deutete darauf hin, dass die Empfindlichkeit verzögerter intradermaler Tests die von Patch-Tests übertreffen könnte, insbesondere bei Hautausschlägen. makulopapulöse, DRESS- und AGEP-Tests.35 Patch-Tests haben eine geringe Sensitivität für SJS-TEN (<40 %), und ein verzögerter intradermaler Test wird aufgrund anekdotischer Berichte über sich wiederholende Erstreaktionen nicht empfohlen.

In-vitro-Tests für Spätreaktionen sind nur in Forschungs- oder Spezialzentren verfügbar und ihre Empfindlichkeit und Spezifität variieren je nach Medikament und spezifischem Test.

Diese Tests werden durchgeführt, indem die Lymphozyten des Patienten dem jeweiligen Medikament ausgesetzt werden. Dazu gehören der Lymphozytentransformationstest, der die Proliferation der T-Zellen des Patienten über einen Zeitraum von 5 bis 7 Tagen misst,36 und der Enzyme-Linked Immunosorbent Spot Test (ELISPOT), der spezifische Zytokin-produzierende Zellen nachweist. Antigen nach 24-stündiger Inkubation mit polymorphkernigen Zellen. Beide Tests werden in Gegenwart der beteiligten Medikamente durchgeführt.36

Genetisches Risiko

Die Entdeckung von HLA-Zusammenhängen mit Arzneimittelüberempfindlichkeitssyndromen hat Screening-Strategien zur Verbesserung der Arzneimittelsicherheit bereitgestellt und das Verständnis der Immunpathogenese später Arzneimittelreaktionen verbessert.26

Es gab keine signifikanten genetischen Assoziationen für unmittelbare allergische Reaktionen auf Penicilline, und Kandidatengenstudien haben die stärkste Assoziation mit Genen gezeigt, die an der IgE-Synthese, der HLA-Klasse-II-Antigenpräsentation und Zytokinen wie Interleukinen beteiligt sind; 4, 10 und 18 werden derzeit jedoch nicht zur Prävention oder Diagnose verwendet. 37

Arzneimittelinduzierte Leberschäden im Zusammenhang mit Flucloxacillin, einem halbsynthetischen Antistaphylokokken-Penicillin, das im Vereinigten Königreich, Europa und Australien verwendet wird, wurden in einer genomweiten Assoziationsstudie38 und arzneimittelinduzierten Leberschäden eng mit HLA-B*57:01 in Verbindung gebracht. Eine medikamentöse Therapie im Zusammenhang mit Amoxicillin-Clavulansäure wurde in mehreren Studien mit HLA-DRB1*15:01 und seinem Haplotyp DQB1*06:02 sowie mit HLA-A*02:01 in nordeuropäischen Populationen in Verbindung gebracht.26, 39 

Die induzierte Leberschädigung ist aufgrund der HLA-Restriktion selektiv für diese Medikamente und es wird keine Kreuzreaktivität mit anderen Beta-Lactamen beobachtet. Angesichts des geringen positiven Vorhersagewerts dieser HLA-Allele für arzneimittelbedingte Leberschädigung (<1 %) wird ihre Prüfung als Mittel zur Bestimmung des möglichen Vorliegens einer Penicillinallergie derzeit in der klinischen Routinepraxis nicht eingesetzt.

Naturgeschichte einer Penicillinallergie

Der natürliche Verlauf einer IgE-vermittelten Penicillinallergie ist die am besten untersuchte Überempfindlichkeitsreaktion.

Im Jahr 1981 zeigte eine retrospektive Studie aus den Vereinigten Staaten, dass die Prävalenz positiver Penicillin-Hauttests bei Patienten, die 10 Jahre oder länger nach einer dokumentierten Reaktion untersucht wurden, geringer war als bei Patienten, die 7 bis 12 Monate nach einer Reaktion untersucht wurden (Prävalenz 22 %). vs. 73 %).40

Eine prospektive Längsschnittstudie aus Spanien verfolgte 31 Patienten mit positiven Penicillin-Hauttests und zeigte, dass nach einem Jahr 81 % der Patienten positive Tests hatten und nach 5 Jahren 12 von 18 Patienten (67 %) mit Hauttests fortfuhren. positiv, was auf einen Verlust von Penicillin-spezifischem IgE im Laufe der Zeit hinweist.41

Ein ähnlicher Rückgang der Rate Cephalosporin-positiver Hauttests im Laufe der Zeit wurde gezeigt, obwohl es bei Patienten mit positiven Hauttests auf Penicillin und Cephalosporine länger dauert, bis sie ihre Empfindlichkeit verlieren, als bei Patienten, die nur gegen Cephalosporine sensibilisiert sind.42

Es wurde gezeigt, dass bei einigen Kindern mit einer Vorgeschichte serumkrankheitsähnlicher Reaktionen auf Amoxicillin bei Belastung keine derartigen Reaktionen auf Amoxicillin auftraten, was darauf hindeutet, dass die Reaktion nicht von langer Dauer ist; Zukünftige Penicillin-Hauttests, ein Verschlucken oder beides sollten bei dieser Population in Betracht gezogen werden.43 Der natürliche Verlauf schwerer Hautreaktionen auf Penicilline ist weiterhin unbekannt.

Klinische Implikationen eines Penicillin-Allergiemarkers

Patienten mit einer Penicillinallergie erhalten mehr Vancomycin, Fluorchinolone und Clindamycin als Patienten ohne Allergie.6 Penicillin ist das Mittel der Wahl bei Syphilis44 und anderen Infektionen, und die Bezeichnung „Penicillinallergie“ hat damit verbundene Auswirkungen, die nicht immer vollständig erkannt wurden .

Bei Patienten mit Methicillin-empfindlicher Staphylococcus aureus-Sepsis ist das Risiko, innerhalb von 30 Tagen zu versterben, bei einer Beta-Lactam-Behandlung geringer als bei Vancomycin 45, und bei Nicht-Beta-Lactam-Antibiotika wurde eine höhere Rate an klinischem Versagen bei der Bacillus-Sepsis beobachtet. gramnegativ.46

Entscheidungsanalysemodelle gehen davon aus, dass Patienten mit Methicillin-empfindlicher S. aureus-Bakteriämie schlechtere Ergebnisse erzielen, wenn sie mit Vancomycin behandelt werden, anstatt ihre Penicillinallergie untersuchen zu lassen.47

Fallkontrollstudien in den Vereinigten Staaten und im Vereinigten Königreich mit mehr als 50.000 als Penicillinallergiker eingestuften Patienten zeigten erhöhte Infektionsraten mit Methicillin-resistenten S. aureus (MRSA), Vancomycin-resistenten Enterokokken und Clostridioides difficile (früher Clostridium difficile). ), 6,48

Längere Krankenhausaufenthalte und höhere Wiedereinweisungsraten wurden auch bei Patienten mit einer Penicillin-Allergie gemeldet.6,49 Bei Patienten mit einer Penicillin-Allergie wird berichtet, dass Infektionen an der Operationsstelle um 50 % höher sind. Penicillin-Allergie-Etikett als bei denen ohne eine solche Kennzeichnung.50 Eine Penicillin-Allergie-Kennzeichnung ist auch kostspielig.

Mehrere Studien aus Nordamerika und Europa haben höhere Kosten für die stationäre und ambulante Versorgung von Patienten mit Penicillin-Allergie dokumentiert. 51,52 Es wird geschätzt, dass Tests und die Aufhebung der Kennzeichnung auf Penicillin-Allergien zu Kosteneinsparungen führen, und die größte Studie zeigt eine Reduzierung der gesamten Gesundheitsausgaben pro Patient pro Jahr.53-55

Bewertung der Penicillinallergie in Antibiotika-Stewardship-Programmen

In der heutigen klinischen Praxis können mehr als 90 % der als Penicillinallergiker eingestuften Patienten das Medikament sicher erhalten. Diese Beobachtung und die Schätzung, dass durchschnittlich 8 bis 15 % der nicht ausgewählten Patienten als allergisch gegen Penicillin eingestuft werden 56, deuten darauf hin, dass viele als allergisch eingestufte Patienten es sicher erhalten könnten.

Die hohe Belastung durch die Kennzeichnung von Penicillinallergien und die zunehmenden Hinweise auf negative Auswirkungen auf die persönliche und öffentliche Gesundheit liefern die Begründung für einen formalisierten krankenhausbasierten Prozess, um der Beurteilung einer Penicillinallergie als Teil eines Gesundheitsprogramms Vorrang einzuräumen. Antibiotikagabe.

Angesichts der Tatsache, dass die Mehrheit der Erwachsenen mit einer Penicillin-Allergie-Kennzeichnung diese im Kindesalter erworben hat und mehr als 90 % der als Penicillin-Allergie gekennzeichneten Patienten die Kennzeichnung „entfernen“ können 57, besteht die Möglichkeit, Strategien formalisierter, risikobasierter Tests in Antibiotika zu integrieren Stewardship-Programme richten sich an Bevölkerungsgruppen mit dem größten Bedarf an Antibiotika und dem höchsten Risiko, Antibiotikaresistenzen und andere Erkrankungen wie eine C. difficile-Infektion zu entwickeln.58

Retrospektive und Beobachtungsdaten deuten darauf hin, dass direkte orale Provokationsverfahren in Populationen mit geringerem Risiko sicher sein können, einschließlich Patienten mit einer früheren oder unbekannten Allergiegeschichte oder einer leichten Hautreaktion.33,59,60

Angesichts der großen Anzahl von Patienten, die weltweit gekennzeichnet sind, ist eine Evidenzbasis erforderlich, um den sichersten und effektivsten Ansatz zur Kennzeichnung von Patienten mit Penicillinallergie im Rahmen dieser formalisierten Programme zu bestimmen.

Beste klinische Praktiken zur Entfernung des Penicillinallergie-„Etiketts“

Es wurden verschiedene Methoden eingesetzt, um die Kennzeichnung einer Penicillin-Allergie bei stationären und ambulanten Patienten zu beseitigen.

Dazu gehören die Unterstützung durch in Allergien geschulte klinische Apotheker bei der Durchführung präventiver Tests bei Patienten mit einer Penicillinallergie in der Vorgeschichte, bei denen ein hohes Risiko für den Einsatz von Antibiotika besteht, 61 der Einsatz klinischer Entscheidungsunterstützungstools und spezifischer Algorithmen für Tests. von Penicillin54 und der Einsatz von Hauttests durch telemedizinische Beratung (da es nur wenige Allergiespezialisten gibt).62,63

Eine systematische Überprüfung von Penicillin-Tests bei Krankenhauspatienten, einschließlich Studien auf Intensivstationen, bestätigte die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Ansatzes bei der Entfernung der Kennzeichnung einer Penicillinallergie, wobei bei 95 % der Patienten der Hauttest negativ war.56

In jüngerer Zeit wurden Algorithmen oder Wege entwickelt, um Nicht-Allergiker bei der Verwendung von Antibiotika bei Patienten mit einer Penicillinallergie anzuleiten, wobei die Risikobewertung auf der klinischen Vorgeschichte, dem Zeitpunkt und dem Phänotyp der Reaktion sowie dem gleichzeitigen Vorliegen damit verbundener Erkrankungen basiert.64

Die Entmarkierung erfolgt durch orale oder intravenöse Testdosen und Provokationen bei Patienten mit geringem Risiko und durch Hauttests bei Patienten mit hohem Risiko. Eine Studie über einen Entscheidungsunterstützungsweg, der als Teil einer Richtlinie für die Verschreibung von Antibiotika an mehreren Lehrkrankenhäusern von Partners HealthCare in Boston entwickelt wurde, zeigte, dass Patienten, die als allergisch gegen Penicillin allergisch eingestuft wurden, nach der Umsetzung der Richtlinie mehr Testdosen von Cephalosporinen verabreicht wurden, was zu einer Reduzierung führte bei der Verwendung von Vancomycin, Aztreonam und Fluorchinolonen.65

Eine Folgestudie derselben Forscher verglich die Verwendung von Penicillin-Hauttests und einem computergestützten Leitfaden mit der üblichen Pflege und zeigte, dass beide Ansätze zu einer höheren Anwendungsrate von Cephalosporinen der dritten und vierten Generation führten, aber nur der Hauttest hatte einen höhere Penicillinkonsumrate bei der Entlassung.66

Solche Wege zur Entscheidungsunterstützung verbessern den Umgang mit antimikrobiellen Mitteln67, führen jedoch nicht zu einer systematischen Entfernung der Penicillinallergie-Kennzeichnung. Die Beurteilung einer Penicillinallergie in ambulanten Kliniken und die Verwendung von Warnmeldungen in elektronischen Patientenakten haben die präoperative Beurteilung einer Penicillinallergie erleichtert.60,68,69

Die Anwendung einer Amoxicillin-Provokation ohne Penicillin-Hauttest war bei einer Gruppe von Marinepatienten mit einer Vorgeschichte einer selektiven Penicillinallergie70 und bei Kindern mit einer Vorgeschichte von Symptomen einer Penicillinallergie mit geringem Risiko mit einer geringen Morbidität verbunden. .71 Allerdings sind größere Studien erforderlich, um die Sicherheit in diesen und anderen Bevölkerungsgruppen zu bewerten.

Penicillin-Desensibilisierung

Patienten mit IgE-abhängiger Penicillinallergie, einschließlich Anaphylaxie, die Penicillin als Erstlinientherapie benötigen, sind Kandidaten für eine schnelle Desensibilisierung. Die erste Penicillin-Desensibilisierung, die O’Donovan während des Zweiten Weltkriegs zugeschrieben wird, wurde durchgeführt, indem bei einem Soldaten, der eine anaphylaktische Reaktion auf intramuskuläres Penicillin hatte, der Milch immer mehr orales Penicillin zugesetzt wurde, bis die Zieldosis ohne Nebenwirkungen erreicht war. .29

Seitdem wurden zahlreiche Patienten erfolgreich mit intramuskulären, intravenösen und oralen Protokollen desensibilisiert.73 Die Mechanismen der schnellen Desensibilisierung wurden in Zell- und Tiermodellen untersucht,74 was zur Entwicklung klinischer Protokolle führte.75

Im Jahr 2009 führten Legere et al. unter Verwendung eines Standardprotokolls erfolgreich eine Desensibilisierung bei 15 Patienten mit Mukoviszidose und einem forcierten Exspirationsvolumen in einer Sekunde von weniger als 1 Liter durch, darunter 1 Patient, der sich während einer Lungentransplantation einer Desensibilisierung unterzog. , bei dem die sukzessive Konzentration um den Faktor 10 erhöht und die Dosen alle 15 Minuten verdoppelt wurden, bis die Zieldosis in 6 Stunden erreicht war.76

Dieses und ähnliche Protokolle wurden zur intravenösen und oralen Penicillin-Desensibilisierung mit 100 % Erfolg eingesetzt und ermöglichten die Verabreichung der Zieldosis und die Aufrechterhaltung der Erstlinientherapie. Die Desensibilisierung hat vorübergehende Wirkungen, die mindestens zwei Medikamentendosierungsintervalle anhalten. Danach muss die Desensibilisierung wiederholt werden.

Langwirksames Benzathin-Penicillin ist 1 bis 3 Wochen nach der Penicillin-Desensibilisierung mit einem akzeptablen Nebenwirkungsprofil verbunden.73 Eine empirische Desensibilisierung ohne positive Hauttests beantwortet nicht die Frage, ob ein Patient tatsächlich allergisch ist. Es wird empfohlen, nach Abschluss der Penicillin-Behandlung einen formellen Penicillin-Allergietest durchzuführen.

Schlussfolgerungen

Die Inzidenz von IgE-vermittelten und nicht IgE-vermittelten Reaktionen hat in den letzten 50 Jahren weltweit nicht zugenommen, und die Kennzeichnung einer Penicillinallergie hat schwerwiegende Folgen für die individuelle und öffentliche Gesundheit.

Obwohl eine große Anzahl von Patienten als Penicillinallergiker eingestuft wird, können mehr als 95 % von ihnen bei richtiger Abklärung sicher Penicillin erhalten.

Die Penicillinallergie geht mit der Zeit verloren, und der Einsatz sensibler und spezifischer Instrumente zur Identifizierung von Patienten mit echten Reaktionen sollte eine Gesundheitspriorität sein, die durch Algorithmen und Kennzeichnungsprogramme umgesetzt wird.

Mit der Zeit dürfte die Delabelierung von Patienten, die keine Penicillinallergie mehr haben, den Einsatz alternativer, teurerer Antibiotika kontrollieren und die damit verbundene Morbidität und Mortalität sowie die Zunahme von Organismen, die gegen Penicillin und Beta-Lactam-Resistenzen resistent sind, verringern.

Der Schutz von Patienten, die tatsächlich gegen Penicillin allergisch sind, durch genaue Diagnose, entsprechende Kennzeichnung und gegebenenfalls Desensibilisierung sollten die nächsten Schritte sein, um die Sicherheit und Qualität der Versorgung in der personalisierten Medizin zu verbessern.

Allergologen sollten eine zentrale Rolle bei der Durchführung ambulanter und stationärer Testprogramme spielen, die darauf abzielen, Patienten mit einer Penicillinallergie korrekt zu identifizieren. Durch eine angemessene Anamnese und Risikostratifizierung zur Identifizierung von Patienten ohne IgE-vermittelte Allergie sowie von Patienten mit geringem Risiko können alle Gesundheitsdienstleister eine zentrale Rolle bei der Linderung der enormen Belastung der öffentlichen und individuellen Gesundheit im Zusammenhang mit der Kennzeichnung einer Penicillinallergie spielen.