Nel 1928, Sir Alexander Fleming scoprì che il componente attivo del fungo penicillium aveva la capacità di uccidere i batteri in una capsula di Petri e lo chiamò penicillina. Nel 1945, Fleming, Florey e Chain ricevettero congiuntamente il Premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina "per la scoperta della penicillina e il suo effetto curativo su varie malattie infettive". Dall’inizio degli anni ’50, la penicillina ha salvato milioni di vite esposte a infezioni potenzialmente letali. La penicillina G rimane l’unico trattamento raccomandato per la prevenzione della trasmissione della sifilide congenita.
Il primo caso di anafilassi associato alla penicillina fu segnalato nel 1945 e un rapporto dell’Organizzazione Mondiale della Sanità nel 1968 affermò che il tasso di mortalità per anafilassi era dello 0,002%.1 Non ci sono dati che suggeriscano che la frequenza delle reazioni allergiche sia aumentata nel passato. 60 anni, e ci sono prove convincenti che la sensibilizzazione alla penicillina si perde nel tempo.2
È stata osservata anafilassi indotta dall’esposizione alla penicillina con la somministrazione orale, sottocutanea ed endovenosa.3 Sulla base di un’indagine nazionale condotta nel 1957, che ha coinvolto 827 ospedali negli Stati Uniti, è stato stimato che un totale di 1.000 decessi correlati alla penicillina durante i primi 10 anni di utilizzo.1,4
Inoltre, l’aumento dell’uso della penicillina a partire dal 1950 ha portato a stimare che dal 1965 al 1968 ci siano stati 300 decessi all’anno per shock anafilattico dovuto all’uso della penicillina negli Stati Uniti, ma questi dati non erano verificabili.1
Una revisione di 151 decessi dovuti all’uso di penicillina pubblicata nella letteratura medica tra il 1951 e il 1965 non ha mostrato alcuna predominanza del sesso;1 più del 50% delle persone aveva tra i 25 e i 65 anni, il 44% aveva infezioni respiratorie, il 28% pre- allergie o asma esistenti e il 69% aveva avuto una precedente esposizione alla penicillina, di cui il 36% aveva avuto precedenti reazioni al farmaco.
L’intervallo medio tra la somministrazione della penicillina e la comparsa dei sintomi è stato inferiore a 15 minuti nell’85% dei casi e la maggior parte dei pazienti è morta entro un’ora dalla somministrazione.
| Epidemiologia attuale e rilevanza geografica |
L’allergia alla penicillina è l’allergia più comune identificata nelle cartelle cliniche, con una prevalenza che varia dal 6 al 25% in varie regioni e popolazioni.5, 6 Le reazioni cutanee benigne come l’orticaria e il rash maculopapulare tardivo sono il tipo più comune. di reazioni.
L’incidenza di nuove segnalazioni di allergia alla penicillina nel 2007 negli Stati Uniti è stata dell’1,4% per le donne e dell’1,1% per gli uomini in uno studio che ha estratto dati dalle cartelle cliniche elettroniche di 411.534 pazienti che avevano ricevuto assistenza permanente.7
Uno studio del 1966 ha mostrato un’incidenza del 7,8% di reazioni allergiche, con il 22% dei casi confermati sulla base di test cutanei positivi alla penicillina;8 tuttavia, studi longitudinali monocentrici negli Stati Uniti hanno dimostrato che il tasso di test cutanei positivi alla penicillina è diminuito da 15 % nel 1995 al 3% nel 2007 e allo 0,8% nel 2013.9,10
Le penicilline sono state la causa più comune di reazione anafilattica indotta da farmaci fatali e non fatali negli Stati Uniti11, 12 e nel Regno Unito. Il tasso più basso di anafilassi riguarda le penicilline orali, con una segnalazione dal Regno Unito di un caso di anafilassi fatale da amoxicillina orale in 35 anni su 100 milioni di cicli di trattamento.13
Le aminopenicilline sono tra i farmaci a più alto rischio che causano eruzioni cutanee tardive benigne, che comunemente si verificano nel contesto di un’infezione acuta da virus Epstein-Barr.14
Le aminopenicilline sono considerate la causa più comune di pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP).15 Le penicilline sono state associate ad altre reazioni cutanee gravi, come la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica ( SJS-TEN).16
| Penicillina e beta-lattamici |
A differenza di altri beta-lattamici, le penicilline hanno un anello tiazolidinico e, a differenza delle cefalosporine e dei carbapenemi, non hanno R2 o strutture aggiuntive della catena laterale.
Le catene laterali delle penicilline e delle cefalosporine di prima generazione sono meno complesse delle catene laterali delle cefalosporine di generazione successiva e, sebbene i primi studi indicassero una reattività crociata superiore al 5% tra penicilline e cefalosporine, la contaminazione dei primi preparati di cefalosporine con penicilline. 17,18
Attualmente, non più del 2% dei pazienti con reazioni cutanee multiple positive alla penicillina hanno una reazione alle cefalosporine,19 ad eccezione dei pazienti allergici alle aminopenicilline ma non alla benzilpenicillina, alla penicillina VK e ad altre penicilline. .venti
L’allergia a tale aminopenicillina selettiva è stata segnalata raramente negli Stati Uniti,21 ma sembra rappresentare un terzo dei casi di allergia alla penicillina nell’Europa meridionale, dove dal 25 al 35% dei pazienti che sono selettivamente allergici all’aminopenicillina presentano una reattività crociata con le aminocefalosporine. .14,19,20
Nel 99% dei pazienti con una storia di allergia alla penicillina, un test cutaneo e un test con carbapenemi sono associati a un profilo di effetti collaterali accettabile.22
Non sembra esserci alcuna reattività crociata immunologica o clinica tra penicilline e monobactam aztreonam; Tuttavia, in pazienti allergici alla ceftazidima, sono state segnalate reazioni all’aztreonam, dovute alla catena laterale R1 condivisa.22,23
| Meccanismi di allergia alla penicillina |
Le penicilline sono piccole molecole che si legano covalentemente alle proteine nel plasma e creano complessi trasportatori di aptene. L’anello beta-lattamico si lega ai residui di lisina sulle proteine sieriche e, quando legato a una matrice di polilisina, crea il principale determinante antigenico, la penicilloil polilisina.24 L’attivazione dell’attaccamento covalente ai gruppi carbossilici e tiolici porta alla creazione di numerosi determinanti minori.25
Il modello aptene-proaptene viene applicato all’ipersensibilità immediata o mediata da anticorpi alla penicillina (reazioni di Gell-Coombs di tipo I, II e III). Nelle reazioni IgE-mediate, le cellule dendritiche si legano e internalizzano le proteine legate alla penicillina per la presentazione alle cellule T CD4+ naïve (cellule T helper di tipo 0).
In presenza di interleuchina-4, le cellule T naive vengono convertite in penicillina T helper di tipo T (Th2), che poi producono interleuchina-4 e interleuchina-13, che inducono la differenziazione delle cellule B in plasmacellule che secernono cellule specifiche dell’interleuchina IgE. penicillina, che si lega ai recettori Fc epsilon sulla superficie dei basofili e dei mastociti.
Dopo il rechallenge, la reticolazione dei recettori polivalenti della penicillina Fc epsilon legati agli anticorpi IgE induce la degranulazione dei mastociti e il rilascio di mediatori infiammatori solubili come triptasi, istamina, prostaglandine e leucotrieni, portando alle manifestazioni cliniche dell’anafilassi.
Le reazioni tardive sono spesso associate a modelli che coinvolgono legami non covalenti, come il modello di interazione farmaco-farmaco o la specificità alterata della presentazione del peptide HLA (modello di repertorio peptidico alterato).26,27
I fenotipi comuni dell’allergia alla penicillina comprendono reazioni entro 1-6 ore dopo l’esposizione (p. es., orticaria e anafilassi) e reazioni che si verificano più di 6 ore dopo la somministrazione di una singola dose o dopo dosi multiple (ad esempio, eruzioni cutanee maculopapulari). Le reazioni tardive mediate dalle cellule T con coinvolgimento sistemico comprendono gravi reazioni cutanee (SJS-TEN, DRESS e AGEP).
| Diagnosi di allergia alla penicillina IgE-mediata |
Dopo anni di uso diffuso degli antibiotici penicillinici, sono stati identificati i reagenti penicillinici per individuare le popolazioni a rischio di reazioni allergiche e anafilassi.28,29 Ciò ha portato all’uso iniziale del principale determinante (penicilloil polilisina), che è il penicilloil accoppiato alla lisina per la stabilizzazione come agente diagnostico; L’uso di una miscela di determinanti minori per questo scopo iniziò all’inizio degli anni ’60.25
Uno studio del 1971 sull’uso prospettico del test cutaneo della penicillina con penicilloil polilisina e una miscela di determinanti minori in pazienti ospedalizzati non consecutivi con indicazione clinica per l’uso terapeutico della penicillina ha identificato 54 pazienti con una storia di ipersensibilità alla penicillina ma con test cutaneo. non reattivi trattati con penicillina; solo 1 paziente ha avuto una reazione (orticaria e artralgie entro 24 ore dal trattamento).30
Sulla base di questo studio e di altri, il valore predittivo positivo per il test cutaneo della penicillina con questi reagenti è stato stabilito tra il 50 e il 75% e il valore predittivo negativo è superiore al 93%.21,30
| Test cutaneo alla penicillina per reazioni IgE-mediate |
Le sfide farmacologiche con la penicillina sono considerate il gold standard per valutare la tolleranza al farmaco. I test possono essere eseguiti somministrando quantità crescenti di farmaco nel tempo (ad esempio, un decimo della dose seguito dopo 30 minuti o 1 ora dalla dose completa) o somministrando una singola dose completa seguita da almeno 1 ora di osservazione. .
Studi più recenti sui test cutanei con penicillina hanno valutato il valore predittivo negativo dopo un test con penicillina. Si stima che l’attuale valore predittivo negativo con l’uso di una serie completa di determinanti maggiori e minori sia pari a circa il 98%, con un tasso di reazioni false negative del 2-3% dopo il test con penicillina e reazioni cutanee generalmente lievi.21
Negli Stati Uniti, un pannello completo di determinanti minori che comprende l’amoxicillina non è mai stato disponibile in commercio; La penicilloil polilisina e la benzil penicillina sono i reagenti più comuni utilizzati per valutare l’allergia alla penicillina.
Tra i reagenti disponibili a livello globale per i test cutanei, la penicilloil polilisina utilizzata come determinante principale e la benzil penicillina utilizzata come determinante minore, seguiti dal test con amoxicillina, hanno dimostrato di avere un valore predittivo negativo superiore al 95% in popolazioni senza rischio elevato di una storia di reazioni remote alla penicillina.
In Europa e Australia, la sensibilizzazione selettiva alle aminopenicilline e occasionalmente all’acido clavulanico in pazienti con risultati negativi del test cutaneo con penicilloil polilisina e una miscela di determinanti minori è stata descritta più frequentemente, con tutti questi reagenti disponibili in commercio per i test. 31
I pazienti con specifiche reazioni a catena laterale sembrano essere meno comuni negli Stati Uniti. Tuttavia, un pannello determinante minore che includesse amoxicillina fornirebbe maggiore sicurezza per i test su pazienti ad alto rischio e la Food and Drug Administration sta valutando un kit di test completo.21
In assenza di una disponibilità globale di questi reagenti, l’uso di un test di deglutizione con amoxicillina a seguito di un test cutaneo della penicillina negativo con penicilloil polilisina e benzil penicillina è considerato un metodo accettabile per esaminare la possibilità di una reazione IgE-mediata all’amoxicillina. e altre penicilline, sebbene i pazienti con reazioni IgE-mediate gravi o recenti siano esclusi da questi test.
| Sfida diretta senza test cutaneo per i bambini |
Il test cutaneo alla penicillina è sicuro ed efficace nella valutazione di bambini con una storia di allergia alla penicillina.32 Uno studio retrospettivo di coorte che ha coinvolto 369 bambini con test cutanei alla penicillina negativi che sono stati sottoposti a trattamento con penicillina ha mostrato che 14 pazienti (3,8%) hanno avuto una reazione lieve.
Data l’attuale bassa prevalenza di allergia confermata alla penicillina, diversi studi hanno valutato la sicurezza e l’efficacia dell’esecuzione di test diretti alla penicillina senza test cutanei iniziali.
La maggior parte di questi studi hanno coinvolto bambini con un basso tasso di allergia confermata alla penicillina, anche se analizzati 2 mesi dopo un rash benigno in reazione all’amoxicillina.18
In uno studio osservazionale prospettico e retrospettivo che ha coinvolto 818 bambini piccoli con una storia di reazioni ad amoxicillina a basso rischio (i bambini con una storia di anafilassi non sono stati inclusi), Mill e colleghi hanno eseguito test di amoxicillina con due dosi graduate somministrate con 20 minuti di differenza.
Gli autori hanno riferito che il 2,1% dei bambini ha avuto reazioni immediate e il 3,8% ha avuto reazioni lievi non immediate.33 Ibanez e colleghi hanno condotto uno studio prospettico multicentrico che includeva 732 bambini con una storia di reazioni lievi alle penicilline.
Utilizzando un test in più fasi per la penicillina responsabile, gli autori hanno scoperto che lo 0,8% dei bambini ha avuto reazioni immediate e il 4,0% ha avuto reazioni ritardate, con un paziente che ha richiesto un trattamento con epinefrina.34
Questi e altri studi suggeriscono che un test diretto con penicillina senza test cutaneo è probabilmente appropriato per i bambini con una storia di rash benigno ma senza storia di anafilassi.
Tuttavia, tutti gli studi fino ad oggi che hanno esaminato le sfide dirette alla penicillina sono stati condotti da specialisti in allergologia o in contesti di cure urgenti, e la sicurezza di tali sfide quando eseguite in cliniche e popolazioni non specializzate non è nota. adulti.14
Altre indicazioni per i test includono una storia documentata di allergia alla penicillina che comporta sintomi non suggestivi di allergia (ad esempio, nausea o mal di testa), storia familiare di allergia alla penicillina, reazioni sconosciute e prurito senza eruzione cutanea. Una sfida diretta alla penicillina non è raccomandata come approccio generale fino a quando studi più ampi non potranno confermarne la sicurezza e l’efficacia.
| Test allergico alla penicillina ritardato |
Le procedure di test cutanei per le reazioni ritardate alle penicilline comprendono il cerotto, la puntura ritardata e il test intradermico.27
La penicillina e i determinanti antigenici maggiori e minori penetrano nell’epidermide (patch test e prick test) o nel derma (test intradermico) 27 e interagiscono in modo covalente o non covalente con le proteine della pelle per formare coniugati antigenici riconosciuti dalle cellule presentanti. antigeni che esprimono il complesso maggiore di istocompatibilità di classe I o II.
Queste cellule presentano il complesso antigene-peptide alle cellule T effettrici, portando alla proliferazione di cellule T CD4+, cellule T CD8+ o entrambe, con conseguente rilascio locale di citochine e una risposta infiammatoria. 27
Uno studio multicentrico prospettico di 3 anni condotto per determinare la sensibilità del patch test nell’identificazione dell’autore di gravi reazioni cutanee ha suggerito che la sensibilità del test intradermico ritardato può superare quella del patch test, in particolare per le eruzioni cutanee. maculopapulare, DRESS e AGEP.35 Il patch test ha una scarsa sensibilità per SJS-TEN (<40%) e il test intradermico ritardato non è raccomandato a causa di segnalazioni aneddotiche di riproduzione delle reazioni iniziali.
I test in vitro per le reazioni tardive sono disponibili solo presso centri di ricerca o specializzati e la loro sensibilità e specificità variano a seconda del farmaco e del test specifico.
Questi test vengono eseguiti esponendo i linfociti del paziente al farmaco coinvolto. Includono il test di trasformazione dei linfociti, che misura la proliferazione delle cellule T del paziente in un periodo da 5 a 7 giorni,36 e il test immunoassorbente legato all’enzima (ELISPOT), che rileva cellule specifiche produttrici di citochine. antigene dopo 24 ore di incubazione con cellule polimorfonucleate. Entrambi i test vengono eseguiti in presenza dei farmaci coinvolti.36
| Rischio genetico |
La scoperta delle associazioni HLA con le sindromi da ipersensibilità ai farmaci ha fornito strategie di screening per migliorare la sicurezza dei farmaci e ha aumentato la comprensione dell’immunopatogenesi delle reazioni tardive ai farmaci.26
Non sono state riscontrate associazioni genetiche significative per reazioni allergiche immediate alle penicilline e gli studi sui geni candidati hanno mostrato l’associazione più forte con i geni coinvolti nella sintesi delle IgE, nella presentazione dell’antigene HLA di classe II e nelle citochine come le interleuchine; 4, 10 e 18 tuttavia nessuno è attualmente in uso per la prevenzione o la diagnosi. 37
Il danno epatico indotto da farmaci correlato alla flucloxacillina, una penicillina antistafilococcica semisintetica utilizzata nel Regno Unito, in Europa e in Australia, è stato fortemente associato all’HLA-B*57:01 in uno studio di associazione sull’intero genoma38 e al danno epatico indotto da farmaci. La terapia farmacologica associata ad amoxicillina-acido clavulanico è stata associata in numerosi studi con HLA-DRB1*15:01 e il suo aplotipo, DQB1*06:02, e con HLA-A*02:01 nelle popolazioni dell’Europa settentrionale.26, 39
Il danno epatico indotto è selettivo per questi farmaci in base alla restrizione HLA e non si osserva alcuna reattività crociata con altri beta-lattamici. Dato il basso valore predittivo positivo di questi alleli HLA per il danno epatico indotto da farmaci (<1%), testarli come mezzo per determinare la possibile presenza di allergia alla penicillina non è attualmente utilizzato nella pratica clinica di routine.
| Storia naturale dell’allergia alla penicillina |
La storia naturale dell’allergia alla penicillina IgE-mediata è stata la reazione di ipersensibilità più studiata.
Nel 1981, uno studio retrospettivo condotto negli Stati Uniti ha dimostrato che la prevalenza di test cutanei positivi alla penicillina era inferiore tra i pazienti valutati 10 anni o più dopo una reazione documentata rispetto ai pazienti valutati da 7 a 12 mesi dopo una reazione (prevalenza, 22% contro il 73%).40
Uno studio prospettico longitudinale condotto in Spagna ha seguito 31 pazienti con test cutanei alla penicillina positivi e ha dimostrato che a 1 anno, l’81% dei pazienti aveva test positivi e a 5 anni, 12 pazienti su 18 (67%) hanno continuato i test cutanei. positivo, indicando una perdita di IgE specifiche per la penicillina nel tempo.41
È stata dimostrata una diminuzione simile nel tasso di test cutanei positivi alle cefalosporine nel tempo, sebbene i pazienti con test cutanei positivi per penicillina e cefalosporine impieghino più tempo a perdere la sensibilità rispetto ai pazienti sensibilizzati alle sole cefalosporine.42
È stato dimostrato che alcuni bambini con una storia di reazioni simili alla malattia da siero all’amoxicillina non hanno tali reazioni all’amoxicillina quando stimolate, suggerendo che la reazione non è di lunga durata; In questa popolazione dovrebbero essere presi in considerazione futuri test cutanei per la penicillina, un rischio di ingestione o entrambi.43 La storia naturale delle reazioni cutanee gravi alle penicilline rimane sconosciuta.
| Implicazioni cliniche di un marcatore di allergia alla penicillina |
I pazienti con allergia alla penicillina ricevono più vancomicina, fluorochinoloni e clindamicina rispetto ai pazienti senza allergia.6 La penicillina è il farmaco di scelta per la sifilide44 e altre infezioni, e una “etichetta” di allergia alla penicillina ha implicazioni associate, che non sono sempre state pienamente apprezzate .
Tra i pazienti con sepsi da Staphylococcus aureus sensibile alla meticillina, il rischio di morte entro 30 giorni è inferiore con il trattamento con beta-lattamici rispetto a quello con vancomicina 45 ed è stato osservato un tasso più elevato di fallimento clinico con antibiotici non beta-lattamici per la sepsi da bacilli. Gram-negativi.46
I modelli di analisi decisionale prevedono che i pazienti con batteriemia da S. aureus meticillino-sensibile avranno esiti inferiori se trattati con vancomicina piuttosto che sottoporsi a una valutazione dell’allergia alla penicillina.47
Studi caso-controllo negli Stati Uniti e nel Regno Unito, che hanno coinvolto più di 50.000 pazienti etichettati come allergici alla penicillina, hanno mostrato un aumento dei tassi di infezione da S. aureus resistente alla meticillina (MRSA), enterococco resistente alla vancomicina e Clostridioides difficile (precedentemente noto come Clostridium difficile). ), 6.48
Ricoveri prolungati e tassi di riammissione più elevati sono stati segnalati anche tra i pazienti con un’allergia “etichetta” alla penicillina.6,49 È stato riportato che le infezioni del sito chirurgico sono più alte del 50% tra i pazienti con un’allergia etichettata alla penicillina. penicillina rispetto a quelli senza tale etichetta.50 Anche l’etichetta per l’allergia alla penicillina è costosa.
Diversi studi condotti in Nord America ed Europa hanno documentato costi più elevati delle cure ospedaliere e ambulatoriali per i pazienti con allergia alla penicillina, 51,52 e si stima che i test allergici alla penicillina e la delabeling portino a risparmi sui costi, e lo studio più ampio mostra una riduzione della spesa sanitaria totale per paziente all’anno.53-55
| Valutazione dell’allergia alla penicillina nei programmi di gestione degli antibiotici |
Nella pratica clinica contemporanea, oltre il 90% dei pazienti etichettati come allergici alla penicillina possono ricevere il farmaco in sicurezza. Questa osservazione, insieme alla stima che, in media, dall’8 al 15% dei pazienti non selezionati sono etichettati come allergici alla penicillina, 56 indica che molti pazienti etichettati come allergici potrebbero riceverla in sicurezza.
L’elevato peso dell’etichettatura delle allergie alla penicillina e la crescente evidenza di conseguenze avverse sulla salute personale e pubblica forniscono la base logica per un processo ospedaliero formalizzato per dare priorità alla valutazione dell’allergia alla penicillina come parte di un programma di assistenza sanitaria. somministrazione di antibiotici.
Dato che la maggior parte degli adulti con un’etichetta di allergia alla penicillina l’ha acquisita durante l’infanzia e dato che oltre il 90% dei pazienti etichettati come allergici alla penicillina può “rimuovere” l’etichetta,57 esiste l’opportunità di integrare strategie formalizzate, test basati sul rischio negli antibiotici. programmi di gestione mirati rivolti alle popolazioni con il maggiore bisogno di antibiotici e a più alto rischio di sviluppare resistenza agli antibiotici e altre condizioni, come l’infezione da C. difficile.58
Dati retrospettivi e osservazionali suggeriscono che le procedure di provocazione orale diretta possono essere sicure nelle popolazioni a basso rischio, compresi i pazienti con un’anamnesi remota o sconosciuta di allergia o con una reazione cutanea lieve.33,59,60
Dato l’elevato numero di pazienti etichettati a livello globale, è necessaria una base di evidenze per guidare l’approccio più sicuro ed efficace all’etichettatura dei pazienti con allergia alla penicillina nel contesto di questi programmi formalizzati.
| Migliori pratiche cliniche per rimuovere l’”etichetta” di allergia alla penicillina |
Sono stati utilizzati vari metodi per eliminare le etichette di allergia alla penicillina nelle popolazioni ospedaliere e ambulatoriali.
Questi includono il supporto da parte di farmacisti clinici specializzati in allergie per eseguire test preventivi in pazienti con una storia di allergia alla penicillina che sono ad alto rischio per l’uso di antibiotici, 61 l’uso di strumenti di supporto alle decisioni cliniche e algoritmi specifici per i test. della penicillina,54 e l’uso di test cutanei tramite consulenza in telemedicina (poiché gli specialisti in allergia sono pochi).62,63
Una revisione sistematica dei test della penicillina nei pazienti ospedalizzati, compresi studi nelle unità di terapia intensiva, ha confermato la sicurezza e l’efficacia di questo approccio nel rimuovere l’etichetta di allergia alla penicillina, con il 95% dei pazienti con test cutaneo negativo.56
Più recentemente, sono stati sviluppati algoritmi o percorsi per guidare i non allergici nell’uso di antibiotici in pazienti etichettati come allergici alla penicillina, con una valutazione del rischio basata sulla storia clinica, sui tempi e sul fenotipo della reazione e sulla coesistenza di condizioni associate.64
La rimozione dell’etichetta viene effettuata con l’uso di dosi di prova orali o endovenose e con test di provocazione per i pazienti a basso rischio e con l’uso di test cutanei per i pazienti ad alto rischio. Uno studio su un percorso di supporto decisionale sviluppato come parte di una linea guida per la prescrizione di antibiotici in diversi ospedali universitari Partners HealthCare di Boston ha mostrato che più dosi di prova di cefalosporine venivano somministrate a pazienti etichettati come allergici alla penicillina dopo l’implementazione della linea guida, con una conseguente riduzione nell’uso di vancomicina, aztreonam e fluorochinoloni.65
Uno studio di follow-up condotto dagli stessi ricercatori ha confrontato l’uso del test cutaneo con penicillina e di una guida computerizzata con le cure abituali e ha dimostrato che entrambi gli approcci hanno portato a tassi più elevati di utilizzo delle cefalosporine di terza e quarta generazione, ma solo il test cutaneo ha avuto un effetto positivo. tasso più elevato di utilizzo di penicillina alla dimissione.66
Tali percorsi di supporto decisionale migliorano la gestione antimicrobica67 ma non portano alla rimozione sistematica dell’etichetta di allergia alla penicillina. La valutazione dell’allergia alla penicillina negli ambulatori e l’uso di avvisi nelle cartelle cliniche elettroniche hanno facilitato la valutazione dell’allergia alla penicillina prima dell’intervento.60,68,69
L’uso di un test con amoxicillina senza test cutaneo alla penicillina è stato associato a una bassa morbilità in un gruppo di pazienti marini con una storia di allergia selettiva alla penicillina70 e in bambini con una storia di sintomi a basso rischio di allergia alla penicillina. .71 Tuttavia, sono necessari studi più ampi per valutare la sicurezza in queste e altre popolazioni.
| Desensibilizzazione alla penicillina |
I pazienti con allergia alla penicillina IgE-dipendente, inclusa l’anafilassi, che richiedono la penicillina come terapia di prima linea sono candidati alla desensibilizzazione rapida. La prima desensibilizzazione alla penicillina, attribuita a O’Donovan durante la seconda guerra mondiale, fu eseguita aggiungendo quantità crescenti di penicillina orale al latte fino al raggiungimento della dose target senza effetti collaterali in un soldato che aveva avuto una reazione anafilattica alla penicillina intramuscolare. .29
Da allora, numerosi pazienti sono stati desensibilizzati con successo con protocolli intramuscolari, endovenosi e orali.73 I meccanismi di desensibilizzazione rapida sono stati studiati in modelli cellulari e animali,74 portando allo sviluppo di protocolli clinici.75
Nel 2009, Legere e colleghi hanno eseguito con successo la desensibilizzazione su 15 pazienti affetti da fibrosi cistica e un volume espiratorio forzato in 1 secondo inferiore a 1 litro, incluso 1 paziente sottoposto a desensibilizzazione durante il trapianto polmonare, utilizzando un protocollo standard. , in cui la concentrazione successiva veniva aumentata di un fattore 10 e le dosi venivano raddoppiate ogni 15 minuti fino al raggiungimento della dose target in 6 ore.76
Questo e protocolli simili sono stati utilizzati per la desensibilizzazione alla penicillina per via endovenosa e orale con un successo del 100%, consentendo la somministrazione della dose target e il mantenimento della terapia di prima linea. La desensibilizzazione ha effetti temporanei che durano per almeno due intervalli di somministrazione del farmaco, dopo i quali è necessario ripetere la desensibilizzazione.
La penicillina benzatina a lunga durata d’azione è associata a un profilo di eventi avversi accettabile da 1 a 3 settimane dopo la desensibilizzazione alla penicillina.73 La desensibilizzazione empirica in assenza di test cutanei positivi non risponde alla domanda se un paziente sia veramente allergico. alla penicillina e si raccomanda un test formale di allergia alla penicillina dopo aver completato il ciclo di trattamento con penicillina.
| Conclusioni |
L’incidenza delle reazioni IgE-mediate e non IgE-mediate non è aumentata in tutto il mondo negli ultimi 50 anni e un’etichetta di allergia alla penicillina ha gravi conseguenze per la salute individuale e pubblica.
Sebbene un gran numero di pazienti siano etichettati come allergici alla penicillina, oltre il 95% di loro può tranquillamente ricevere la penicillina se adeguatamente valutato.
L’allergia alla penicillina si perde nel tempo e l’uso di strumenti sensibili e specifici per identificare i pazienti con reazioni reali dovrebbe essere una priorità sanitaria implementata attraverso algoritmi e programmi di etichettatura.
Nel corso del tempo, ci si aspetterebbe che la deetichettatura dei pazienti che non hanno più allergia alla penicillina possa controllare l’uso di antibiotici alternativi e più costosi e ridurre la morbilità e la mortalità associate e l’aumento di organismi resistenti alla penicillina e ai beta-lattamici.
Proteggere i pazienti che sono veramente allergici alla penicillina attraverso una diagnosi accurata, un’etichettatura adeguata e, se necessario, la desensibilizzazione dovrebbe essere il passo successivo per migliorare la sicurezza e la qualità delle cure nella medicina personalizzata.
Gli allergologi dovrebbero svolgere un ruolo centrale nel facilitare programmi di test ambulatoriali e ospedalieri volti a identificare correttamente i pazienti con allergia alla penicillina. Prendendo l’anamnesi appropriata e la stratificazione del rischio per identificare i pazienti senza allergia IgE-mediata così come i pazienti a basso rischio, tutti gli operatori sanitari possono svolgere un ruolo centrale nell’alleviare l’enorme fardello della salute pubblica e individuale correlato all’etichetta di allergia alla penicillina.
