Le cancer du pancréas (PC) reste une tumeur maligne hautement mortelle. Aux États-Unis, le taux de survie à 5 ans au moment du diagnostic est de 10 % , puisque près de 80 à 85 % des patients souffrent d’une maladie non résécable ou métastatique.
Même pour le petit sous-groupe de patients atteints de PC résécable, le pronostic reste sombre, puisque seulement 20 % survivent 5 ans après la chirurgie.
Les progrès réalisés au cours de la dernière décennie en matière de diagnostic, de prise en charge périopératoire, de techniques de radiothérapie et de thérapies systémiques pour les maladies avancées ont gagné en importance, mais avec un impact modeste sur les résultats pour les patients.
Les auteurs affirment que « de nouvelles stratégies de dépistage pour les patients à haut risque sont désespérément nécessaires pour détecter les tumeurs pancréatiques à un stade précoce et avoir ainsi un impact cliniquement significatif.
| Épidémiologie et facteurs de risque |
Selon l’ American Cancer Society , le PC est le troisième en termes de prévalence, derrière les cancers du poumon et colorectal. Il s’agit de la septième cause de décès par cancer chez les deux sexes dans le monde. En Europe, le CaP devrait bientôt dépasser le cancer du sein en tant que troisième cause de décès par cancer. Certaines variables, telles que la race, l’état civil et le niveau d’assurance, affectent les résultats chez les patients diagnostiqués avec une PC.
Les facteurs de risque modifiables associés à l’AP comprennent l’obésité, le diabète de type 2 et le tabagisme.
Une étude de cohorte des National Institutes of Health a montré que les patients en surpoids ou obèses étaient plus susceptibles de développer une CP que les patients ayant un indice de masse corporelle normal. L’infiltration graisseuse du pancréas a été corrélée au développement de néoplasies intraépithéliales pancréatiques (NIEP), précurseurs de l’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDA).
La CP a également été liée à des facteurs génétiques . Les mutations BRCA2 constituent le facteur de risque héréditaire le plus courant de CP, avec un risque relatif de 3,5 de développer la maladie. Des mutations germinales dans CDKN2A (mélanome familial atypique à plusieurs taupes) ont également été associées à un risque accru de PCa de 17 %.
Les mutations germinales dans les gènes importants pour la réponse aux dommages de l’ADN (par exemple, ATM) et la réparation de l’ADN (par exemple, MLH1, H2, MSH6, comme on le voit dans le syndrome de Lynch, PALB2) sont également associées à un risque plus élevé de développer une CP. Les patients atteints du syndrome de Lynch ont un risque de PC presque 8,6 fois plus élevé à 70 ans que la population générale, les tumeurs présentant une instabilité microsatellitaire, les sensibilisant particulièrement au traitement par inhibiteur de point de contrôle.
La pancréatite chronique est un facteur de risque bien connu de CP. Les patients atteints de pancréatite héréditaire ont un risque de CP à vie de 40 %. Il existe d’autres altérations génétiques héréditaires bien connues de la CP. Ainsi, d’importantes entités scientifiques américaines recommandent le test de la lignée germinale pour tous les patients diagnostiqués avec CP.
| Caractéristiques histologiques et moléculaires |
La majorité des PC sont des adénocarcinomes canalaires et représentent donc une malignité du pancréas exocrine, tandis qu’une minorité sont des tumeurs neuroendocrines.
La plupart des ADP proviennent de lésions précurseurs , appelées NIEP, qui progressent par étapes, via l’acquisition d’altérations génétiques, et aboutissent au développement d’ADP manifestes.
Une minorité de ces adénocarcinomes proviennent de néoplasmes kystiques, tels que les néoplasmes mucineux papillaires intracanalaires. Cependant, ces néoplasmes sont souvent localisés sous forme d’ADP et pourraient avoir une signature génétique différente, suggérant un développement divergent.
La caractérisation moléculaire de la progression des grades 1 et 2 du NIEP à l’ADP a été bien décrite dans la littérature ; Ils sont caractérisés par des mutations ponctuelles de l’oncogène KRAS (trouvé dans près de 90 % des ADP). Le NIEP de grade 1 présente la caractéristique d’un raccourcissement des télomères, peut-être avec des cellules qui prédisposent au développement de mutations, par instabilité chromosomique.
Les NIEP précoces, en particulier les lésions de grade 2, sont associées à l’inactivation de 2 inhibiteurs spécifiques chromosomiquement dépendants des kinases cyclines-dépendantes. Les stades ultérieurs de la carcinogenèse, qui représentent les grades 3 et 4 du NIEP, présentent des marques d’identification génétique caractéristiques, tout comme 70 % des ADP.
Les progrès de la génomique ont facilité les tentatives visant à promouvoir la sous-classification des PC selon différentes signatures moléculaires. Des travaux antérieurs utilisant le profilage de l’expression génique d’échantillons primaires d’ADP, ainsi que de lignées cellulaires murines, ont identifié 3 sous-types moléculaires de maladie, chacun avec des résultats cliniques différents : classique, quasi-mésenchymateux et de type exocrine.
Un autre aspect de la recherche a identifié 2 sous-types moléculaires : classique et un sous-ensemble basal. Cette dernière présente des caractéristiques cliniques et moléculaires similaires aux sous-ensembles basaux trouvés dans d’autres tumeurs solides, telles que le cancer du sein et le cancer de la vessie. Un autre système de catégorisation basé sur une analyse génomique de 456 échantillons d’ADP a classé les tumeurs en 4 sous-types distincts : squameux, progéniteurs pancréatiques, immunogènes et exocrine-endocriniens différenciés aberrants.
Il a été prouvé que l’apparence moléculaire des cancers épidermoïdes, basaux et quasi-mésenchymateux était similaire, il est donc probable qu’ils représentent le même sous-groupe d’ADP. Ces tumeurs étaient également similaires dans leurs résultats cliniques, laissant présager un mauvais pronostic et une pire réponse à la chimiothérapie, par rapport au progéniteur pancréatique ou aux sous-groupes classiques. Enfin, une analyse moléculaire de 309 ADP réséqués a confirmé la présence des sous-groupes pancréatiques et basaux progéniteurs, squameux et quasi-mésenchymateux.
Une étude plus approfondie a caractérisé le microenvironnement tumoral et identifié 3 sous-groupes supplémentaires : desmoplasiques, immunitaires classiques et activés par le stroma. Les implications cliniques de ces travaux en sont encore à leurs débuts et ces données moléculaires ne peuvent pas encore être traduites de manière à permettre la prise de prédictions et de décisions thérapeutiques.
| Présentation clinique et évaluation diagnostique |
> Présentation et symptômes
Conformément au fait que seule une minorité de patients diagnostiqués avec une PC ont une maladie résécable chirurgicalement, celle-ci est souvent asymptomatique ou les symptômes sont peu nombreux jusqu’à un stade avancé.
Malheureusement, disent les auteurs, les patients symptomatiques présentent souvent des symptômes non spécifiques : douleurs épigastriques ou dorsales, nausées, ballonnements, sensation de plénitude abdominale ou modifications de la consistance des selles : les symptômes sont souvent attribués à d’autres causes bénignes, ce qui peut retarder le diagnostic.
Les caractéristiques cliniques les plus courantes au moment du diagnostic sont : des douleurs abdominales (40 à 60 %), des tests de la fonction hépatique anormaux (~ 50 %), une jaunisse (~ 30 %), un diabète d’apparition récente (13 à 20 %), une dyspepsie. (~20 %), des nausées ou vomissements (~16 %), des maux de dos (~12 %) et une perte de poids (~10 %). La présentation dépend également de la localisation de la tumeur dans le pancréas. Près de 60 à 70 % des tumeurs pancréatiques se situent dans la tête ou le cou du pancréas et sont plus susceptibles de provoquer une obstruction biliaire et, par conséquent, un ictère indolore. La valeur prédictive positive de l’ictère pour diagnostiquer la PC varie entre 4 et 13 %. Les tumeurs du corps pancréatique ont tendance à envahir les structures vasculaires locales, notamment les vaisseaux coeliaques, hépatiques et mésentériques supérieurs, ainsi que la veine porte ; moins probable, cela peut se manifester par des maux de dos. Les tumeurs de la queue du pancréas peuvent souvent se développer sans entrave car elles touchent moins de structures anatomiques ; Ils ont tendance à être à un stade avancé au moment du diagnostic. Les autres symptômes présentés sont une obstruction du canal gastrique ou intestinal, une perte de poids, une anorexie, une dépression, un diabète d’apparition récente ou une thrombose veineuse. L’obstruction maligne du canal pancréatique peut provoquer des symptômes d’insuffisance enzymatique pancréatique (douleurs abdominales postprandiale, flatulences, selles molles et, dans les cas graves, stéatorrhée) ; malabsorption des graisses (et des vitamines liposolubles, avec carence associée, par exemple en vitamine D) et, occasionnellement, pancréatite. |
> Imagerie diagnostique
La technique d’imagerie initiale recommandée pour un diagnostic précis et rapide de la PC est l’angiographie par tomodensitométrie (TDM) multi-effectrice, utilisant un protocole pancréatique, qui a une sensibilité d’au moins 90 %.
En général, les tumeurs pancréatiques sont hypodenses par rapport au parenchyme pancréatique, tandis que la double phase du protocole permet la visualisation des vaisseaux régionaux, pour évaluer le stade et la résécabilité.
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est une modalité alternative qui peut fournir une évaluation détaillée des voies biliaires (par exemple, cholangiopancréatographie IRM) et a une plus grande sensibilité pour la détection des lésions hépatiques.
L’échographie endoscopique a fréquemment été utilisée comme outil complémentaire pour identifier les ganglions lymphatiques régionaux et évaluer la relation entre les tumeurs et les structures vasculaires voisines. Pour les patients présentant une maladie potentiellement résécable, l’échographie endoscopique avec aspiration à l’aiguille fine est une méthode sûre et à haut débit pour la confirmation des tissus.
Si la malignité ne peut être confirmée après plusieurs biopsies, le traitement systémique initial ou la résection ne doit pas être retardé. Dans les situations où l’infiltration tumorale provoque une obstruction biliaire, un stent biliaire peut être placé par cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique.
En revanche, cette méthode présente une sensibilité et une spécificité pour le diagnostic de PC >90%. La décompression biliaire de routine n’est pas recommandée chez les patients subissant une résection chirurgicale en raison de complications accrues.
La TEP-CT (CT par émission de positons) n’est pas indiquée pour l’évaluation diagnostique du CaP, mais doit être envisagée chez les patients présentant un risque élevé de maladie métastatique occulte, tels que ceux présentant des concentrations d’antigène glucidique (CA)19-9 proportionnelles à la valeur suspectée. stade tumoral.
> Biomarqueurs sériques
CA19-9 est un biomarqueur sérique bien documenté et validé associé au PC. Il a une sensibilité de 79 à 81 % et une spécificité de 82 à 90 % pour le diagnostic de la maladie chez les patients symptomatiques.
L’antigène carcinoembryonnaire ( CEA) et le CA125 sont des marqueurs non spécifiques qui peuvent être élevés chez les patients atteints de PC. La mesure en série du CA19-9 est utile pour surveiller la réponse à un traitement systémique, dans un contexte néoadjuvant ou métastatique, et constitue souvent un reflet précoce de la réponse à l’imagerie.
Un CA19-9 préopératoire élevé peut également aider à identifier les patients qui sont moins susceptibles d’atteindre un niveau R0 avec la chirurgie (résection de marge microscopiquement négative) et, après résection, peut prédire la survie à long terme. Les concentrations de CA-19 pourraient avoir une valeur pronostique chez les patients présentant un PC inopérable. Il est important de noter que le CA19-9 peut être élevé chez les patients présentant une obstruction biliaire, soulignant les limites de ce contexte.
> Dépistage
Actuellement, il n’existe aucune recommandation pour le dépistage de la PC chez les adultes asymptomatiques, principalement en raison de la faible incidence dans une population non sélectionnée.
Cependant, le dépistage est bénéfique chez les personnes asymptomatiques à haut risque, par échographie endoscopique, IRM ou tomodensitométrie. Une étude comparative a montré que l’échographie et l’IRM étaient plus sensibles que la tomodensitométrie pour la détection des anomalies.
En 2011, l’ International Cancer of the Pancreas Screening Consortium a recommandé que les individus à haut risque (par exemple, porteurs de mutations germinales ou ayant des antécédents familiaux positifs, ou les deux) soient dépistés par échographie endoscopique ou IRM, ou les deux. . Cependant, l’âge pour commencer le dépistage et les intervalles de suivi optimaux n’ont pas été établis.
> Mise en scène
Les patients atteints de PC peuvent être classés selon la 8e édition de l’ American Joint Committee Cancer Staging Manual e. Cependant, la plupart des médecins utilisent le système de stadification à 4 niveaux , basé sur la résécabilité de la tumeur : résécable, limite résécable, localement avancée et métastatique.
En 2017, l’Association internationale de pancréatologie a publié une classification modifiée qui élargit la définition anatomique de la résécabilité limite, en prenant en compte le risque biologique et celui du patient.
Bien qu’une évaluation laparoscopique de routine des patients présentant des tumeurs résécables pour exclure les métastases occultes ne soit pas recommandée, elle peut être réalisée si le patient présente un risque élevé, déterminé par des résultats radiographiques équivoques ou un CA19-9 élevé. La décision concernant la prise en charge optimale des patients présentant une maladie localisée doit être prise par une équipe multidisciplinaire de cliniciens expérimentés.
| Traitement |
> Résécable et limite résécable
Malgré des taux de survie à 5 ans de 10 à 25 % pour les patients pouvant bénéficier d’une résection chirurgicale, la chirurgie reste le seul traitement ayant un potentiel curatif.
Une équipe multidisciplinaire doit déterminer le statut de résécabilité. Les tumeurs de la tête du pancréas sont généralement réséquées par pancréaticoduodénectomie, qui comprend la résection de la tête du pancréas, du duodénum et du jéjunum proximal, du canal biliaire et de la vésicule biliaire, ainsi que d’un segment de l’estomac.
Les techniques laparoscopiques et assistées par robot sont comparables, en termes de sécurité, à la chirurgie ouverte traditionnelle.
Une étude de la Mayo Clinic a révélé que la pancréaticoduodénectomie laparoscopique était associée à moins de pertes de sang, à une durée d’hospitalisation plus courte et à une meilleure survie sans maladie par rapport à la chirurgie ouverte. D’un autre côté, il est prouvé que les établissements ayant un volume élevé de pancréaticoduodénectomies (au moins 30/an) affichent une mortalité postopératoire plus faible.
Les tumeurs situées dans le corps ou la queue du pancréas peuvent être traitées par une pancréatectomie distale, souvent associée à une splénectomie. Des résections vasculaires au moment de la résection tumorale sont fréquemment réalisées pour obtenir des marges chirurgicales négatives. Contrairement à la résection veineuse, la résection artérielle pourrait être associée à une plus grande morbidité postopératoire et ne devrait être envisagée que dans les centres chirurgicaux à volume élevé.
Le rôle de la thérapie systémique chez les patients présentant une résécabilité et une résécabilité limite a été le plus étudié au stade postopératoire. Une étude européenne (ESPAC) a établi qu’une chimiothérapie adjuvante, à base de fluorouracile et d’acide folinique (leucovorine), entraînait une amélioration modérée de la survie globale, par rapport à l’absence de chimiothérapie postopératoire.
Après que l’essai ESPAC-3 ait confirmé l’efficacité de la gemcitabine adjuvante, l’étude ESPAC-4 portant sur des patients randomisés pour recevoir de la gemcitabine avec ou sans capécitabine, une fluoropyrimidine orale, a montré une augmentation médiane de la survie globale de 25,5 mois à 28 mois.
En 2018, l’essai PRODIGE-24 a été publié, comparant 6 mois de traitement adjuvant avec du fluorouracile modifié plus de la leucovorine, de l’oxaliplatine et de l’irinotécan (mFOLFIRINOX) à la gemcitabine en monothérapie.
La thérapie combinée a augmenté la survie sans maladie de 12,8 à 21,6 mois et la survie globale médiane de 35 à 54,4 mois. Sur la base de ces données, 6 mois de traitement adjuvant par FOLFIRINOX sont recommandés pour les patients pouvant présenter un bon indice de performance après résection de l’ADP, à n’importe quel stade.
En 2019, l’étude APACT a conclu que 6 mois d’adjuvant gemcitabine plus paclitaxel lié à l’albumine nanoparticulaire (nab-paclitaxel) n’amélioraient pas la survie sans maladie par rapport à la gemcitabine seule.
La gemcitabine avec ou sans capécitabine reste une option thérapeutique pour les patients présentant des contre-indications à mFOLFIRINOX ou pour ceux dont l’état de performance est sous-optimal. Il a été prouvé que les patients qui avaient commencé un traitement adjuvant entre 28 et 59 jours après la résection chirurgicale avaient une meilleure survie que ceux qui avaient commencé avant 28 ou après 59 jours.
Malgré peu de preuves de haut niveau pour étayer son utilisation, de nombreux centres chirurgicaux à haut volume utilisent un traitement néoadjuvant chez les patients atteints de tumeurs résécables et limite résécables.
Les cibles du traitement systémique préopératoire incluent les patients exclus en raison d’une maladie à évolution rapide qui ne bénéficieraient probablement pas d’une intervention chirurgicale majeure, augmentant ainsi les chances de réaliser une résection R0.
Une revue rétrospective des patients subissant une résection a révélé que ceux traités par un traitement néoadjuvant amélioraient la survie globale par rapport à ceux ayant reçu un traitement adjuvant. En 2020, l’étude de phase 3 PREOPANC-185 a été annoncée, dans laquelle la chimioradiothérapie néoadjuvante par gemcitabine a été comparée à la chirurgie immédiate, chez des patients atteints d’ADP résécable et limite résécable.
Bien qu’il n’y ait pas de différence statistiquement significative en termes de survie, la chimioradiothérapie néoadjuvante était associée à un taux plus élevé de résection R0 et à une survie prolongée sans maladie. Dans une analyse de sous-groupe, les patients atteints de PC résécable avaient une meilleure survie globale avec un traitement néoadjuvant. Des études comparatives du traitement néoadjuvant avec résection chirurgicale initiale suivie d’un traitement adjuvant sont actuellement en cours.
> Maladie localement avancée
Au moins un tiers des patients atteints de PC présentent une maladie localement avancée, généralement due à une atteinte vasculaire étendue qui exclut une résection chirurgicale.
Le traitement de ce groupe de patients implique principalement une chimiothérapie, un traitement systémique approuvé dans le contexte métastatique, avec de la gemcitabine plus du nab-paclitaxel ou du FOLFIRINOX. Bien qu’une petite minorité de ces patients répondent parfaitement à la chimiothérapie et puissent être éligibles à une résection chirurgicale, dans la grande majorité des cas, la maladie est incurable.
L’étude multicentrique de phase 2 LAPACT a évalué l’induction par gemcitabine plus nab-paclitaxel chez des patients atteints d’une maladie localement avancée, suivie d’une chimiothérapie, d’une chimioradiothérapie ou d’une intervention chirurgicale continue au choix de l’investigateur, pour les patients sans progression de la maladie. Le délai médian jusqu’à l’échec thérapeutique était de 9 mois, avec une survie globale médiane de 18,8 mois. Notamment, sur 17 patients subissant une résection, 7 ont obtenu une résection R0.
Le rôle de la chimioradiothérapie chez les patients atteints d’une maladie localement avancée est quelque peu controversé, car les études ont donné des résultats mitigés. En 2020, l’étude LAP07 a conclu que la chimioradiothérapie ne prolongeait pas la survie des patients atteints de PC localement avancée après un traitement par chimiothérapie systémique (gemcitabine avec ou sans erlotinib), bien que les patients traités par chimioradiation aient connu de meilleurs taux de contrôle local et une durée plus longue sans traitement.
Il n’est pas encore clair si ces conclusions peuvent être appliquées dans le contexte de nouveaux schémas thérapeutiques de chimiothérapie combinée et de techniques de radiothérapie améliorées, telles que la radiothérapie stéréotaxique corporelle et la protonthérapie.
> Maladie métastatique
Près de 50 % des patients présentent des métastases au moment du diagnostic. La chimiothérapie systémique reste la principale modalité thérapeutique, visant à soulager les symptômes liés au cancer et à prolonger la vie. Chez les patients non traités présentant des métastases, l’association FOLFIRINOX a été plus performante que la gemcitabine seule, avec une amélioration de la survie globale médiane de 6,8 à 11,1 mois.
Bien que la gemcitabine et le nab-paclitaxel n’aient jamais été comparés dans le cadre d’un essai clinique, dans le monde réel, des analyses rétrospectives indiquent que les patients plus jeunes et en meilleure forme physique sont plus susceptibles de recevoir FOLFIRINOX, avec une plus grande tendance à améliorer la survie globale par rapport à la gemcitabine et au nab-paclitaxel. paclitaxel. La gemcitabine en monothérapie reste une option pour les patients dont l’état de performance ou les comorbidités excluent une chimiothérapie combinée.
5 à 9 % des patients atteints de CP présentent des mutations somatiques ou germinales dans les gènes BRCA1 et BRCA2. Les données sur le PC et le cancer de l’ovaire indiquent qu’une réponse se produit à l’inhibition de la PARP.
Les données sur le bénéfice de l’inhibition de la PARP en tant que traitement d’entretien chez les patients présentant des mutations somatiques ou germinales de BRCA1 ou BRACA2 pourraient étayer une thérapie ciblée. Ces résultats ont conduit à l’étude de phase 3 POLO, qui a évalué le rôle comme traitement d’entretien de l’olaparib, un inhibiteur de la PARP, chez les patients présentant des mutations germinales BRCA1 ou BRCA2 qui n’ont pas progressé après au moins 16 semaines de traitement par le platine de première intention. basée sur la chimiothérapie.
Par rapport au placebo, l’olaparib a amélioré la survie médiane sans progression de 3,8 à 7,4 mois. Aucune différence de survie globale n’a été constatée entre les groupes, bien que les données de survie n’aient pas atteint leur maturité au moment de la publication. En décembre 2019, l’olaparib a été approuvé aux États-Unis pour être utilisé comme médicament ciblé de première intention contre le CaP.
Le seul traitement de deuxième intention pour la PC métastatique qui a montré un avantage en termes de survie est l’association de fluorouracile et de leucovorine, avec de l’irinotécan nanoliposomal.
Dans l’essai NAPOLI-1, chez les patients atteints d’une maladie métastatique ayant progressé sous traitement à base de gemcitabine, il y a eu une augmentation de la survie globale médiane avec le fluorouracile plus leucovorine avec l’irinotécan nanoliposomal, par rapport au fluorouracile plus leucovorine. Pour les patients ayant progressé au cours de la chimiothérapie de première intention par FOLFIRINOX, la gemcitabine est une option de deuxième intention appropriée pour les patients présentant un bon fonctionnement.
> Soins de support
Les soins de soutien sont un élément crucial de la prise en charge des patients atteints de PC avancée. La douleur est un symptôme presque universel, même aux premiers stades de la maladie. Les options de prise en charge comprennent les opioïdes et des interventions telles que la neurolyse du plexus coeliaque.
Soulager l’obstruction biliaire grâce à la pose d’un stent peut réduire le risque de cholangite et garantir la sécurité de la chimiothérapie, en utilisant de préférence des stents métalliques, en raison de leur meilleure perméabilité et de leur risque potentiel d’infection plus faible. Les patients atteints de cholangite présentent généralement une affection aiguë, qui peut être confondue avec la progression d’une PC avancée et doit être traitée en raison de son infection potentiellement réversible.
La thromboembolie veineuse est une source potentielle de morbidité et de mortalité chez les patients atteints d’ADP, et bien que les preuves soutiennent la prophylaxie par le rivaroxaban, la décision doit être prise sur une base individuelle, après avoir pesé le bénéfice potentiel par rapport aux risques de complications hémorragiques. La dépression, l’anxiété, l’anorexie et la perte de poids sont également des symptômes courants qui doivent être traités par les médecins traitants, y compris par l’utilisation de médicaments.
L’obstruction du canal pancréatique principal peut entraîner une insuffisance pancréatique exocrine, se manifestant par des douleurs abdominales, des ballonnements et une stéatorrhée. La supplémentation en enzymes pancréatiques peut améliorer l’absorption des graisses et ces symptômes. Lors du diagnostic d’une maladie métastatique, l’American Society of Oncology recommande des objectifs de soins et une discussion sur la prise en charge, après une évaluation complète des symptômes, de l’état psychologique et du soutien social, et généralement de la nécessité d’une consultation en soins palliatifs.
Il a été constaté que la participation à cette spécialité est associée à une réduction des admissions aux unités de soins intensifs, de la chimiothérapie imminente, des visites multiples aux urgences et des hospitalisations.
| Directions futures |
Le PC reste l’une des tumeurs les plus mortelles, responsable d’une morbidité et d’une mortalité importantes dans le monde. La triste réalité, disent les auteurs, est que la plupart des patients ont une maladie avancée ou métastatique au moment du diagnostic et, par conséquent, il existe un grand intérêt à améliorer la détection précoce.
Les lignes directrices actuelles recommandent le dépistage uniquement chez les patients à haut risque de PC (définis comme ayant 2 ou plusieurs parents au premier degré atteints de ce cancer ou étant porteurs d’une variante génétique germinale connue associée à un risque accru de PC, ou les deux). facteurs).
Plusieurs groupes déterminent la validité des biopsies liquides en tant que modalité moins invasive de détection précoce, mais l’ADN tumoral circulant n’est détectable que chez environ 50 % des patients présentant une maladie localisée. Par conséquent, jusqu’à présent, les tentatives d’utilisation de l’ADN tumoral circulant ont été limitées par une faible sensibilité et spécificité.
Les progrès de la technique chirurgicale offrent la possibilité d’améliorer les résultats pour les patients atteints d’une maladie localement avancée. L’avènement de la chimiothérapie néoadjuvante et les améliorations de la reconstruction artérielle et veineuse ont fait de certaines tumeurs auparavant désignées comme inopérables des candidats à l’opération.
De même, la radiothérapie moderne préopératoire (par exemple, radiothérapie corporelle stéréotaxique) et la radiothérapie ablative peuvent également jouer un rôle dans l’amélioration des résultats chez les patients atteints d’une maladie localement avancée.
Enfin, les auteurs affirment que des thérapies systémiques plus efficaces sont fortement nécessaires pour les patients atteints d’une maladie métastatique. À cette fin, les patients présentant un indice de performance adéquat doivent être considérés comme candidats aux essais cliniques.
Actuellement, des travaux actifs sont menés pour mettre en pratique les développements dans la caractérisation moléculaire des PC et des thérapies ciblées. Les recherches visant à identifier les interférences entre les cellules tumorales et le microenvironnement tumoral restent prometteuses.
Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ont démontré un bénéfice clinique durable. dans un large éventail de tumeurs malignes, mais ce bénéfice n’a pas été obtenu dans l’ADP en raison, en partie, de l’effet complexe et hautement immunosuppresseur du microenvironnement PC, qui contient un grand nombre de suppresseurs dérivés des cellules myéloïdes, des cellules T régulatrices et des macrophages. des fibroblastes alternativement activés (macrophages M2) et associés au cancer, qui fonctionnent tous pour amortir efficacement les réponses immunitaires antitumorales, favorisant la prolifération tumorale et l’invasion cellulaire.
Le suppresseur de compartiment myéloïde utilisant un agoniste d’anticorps CD40, qui sert à activer et polariser les macrophages vers un phénotype M1 (anti-tumoral) et loin d’un phénotype M2 (pro-tumoral), a démontré un bénéfice préclinique. Le microenvironnement tumoral ADP est également caractérisé par un manque de cellules T effectrices infiltrantes de qualité. Plusieurs vaccins sont étudiés pour induire l’infiltration de lymphocytes T effecteurs.
L’une de ces approches utilise des cellules tumorales pancréatiques allogéniques, sécrétrices du facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages, pour induire une action des lymphocytes T contre un large répertoire d’antigènes PCa, mais des améliorations n’ont pas encore été obtenues en termes de résultats cliniques.
Des stratégies immunothérapeutiques efficaces peuvent nécessiter une approche multidimensionnelle intégrant des stratégies visant à induire une infiltration de lymphocytes T (par exemple, des vaccins), combinées à des immunostimulants (par exemple, des inhibiteurs de points de contrôle), ainsi que des stratégies visant à cibler le microenvironnement immunosuppresseur (par exemple, des agonistes des anticorps CD40).
Les auteurs soulignent les résultats décevants de plusieurs essais cliniques récents impliquant l’ajout de nouveaux traitements à la chimiothérapie. Ces agents comprenaient le PEGPH20, une enzyme ciblant l’acide hyaluronique stromal, la pégilodécakine, une IL-10 pégylée, l’ibrutinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton, et la napabucasine, un inhibiteur de STAT3, visant à cibler les cellules souches cancéreuses appelées.
Plusieurs autres nouvelles cibles thérapeutiques sont à l’étude. L’une de ces molécules, appelée CPI-613 (dévimistat), est un inhibiteur de 2 enzymes clés du cycle de l’acide tricarboxylique, la pyruvate déshydrogénase et l’α-cétoglutarate.
Cette approche exploite la dépendance relative des cellules CP vis-à-vis du métabolisme mitochondrial. L’essai AVENGER 500 en cours évalue l’efficacité de FOLFIRINOX avec ou sans CPI-613 et une autre nouvelle approche cible un stroma pancréatique hétérogène et dense, entraînant une diminution de la perfusion vasculaire et de la libération du médicament.
Il a été démontré que le losartan , un bloqueur des récepteurs de l’angiotensine, diminue la production de collagène et d’hyaluronane dans le stroma du PC, ce qui entraîne ensuite une diminution du stress de clivage en améliorant leur libération. Il est actuellement évalué dans le cadre d’essais cliniques associés à la chimiothérapie, à l’immunothérapie et à la radiothérapie chez des patients atteints de PC.
