| Einführung |
Pulmonale Hypertonie ist ein Syndrom, das durch einen deutlichen Umbau des Lungengefäßsystems und einen fortschreitenden Anstieg der pulmonalen Gefäßbelastung gekennzeichnet ist, was zu Hypertrophie und Umbau des rechten Ventrikels führt. Der Tod tritt durch Rechtsherzversagen ein, wenn die pulmonale Hypertonie nicht behandelt wird.
Derzeit wird pulmonale Hypertonie hämodynamisch durch einen mittleren pulmonalen arteriellen Druck von mehr als 20 mm Hg in Ruhe definiert, gemessen durch Rechtsherzkatheterisierung.1
Präkapilläre pulmonale Hypertonie aufgrund einer pulmonalen Gefäßerkrankung wird weiter definiert durch eine Erhöhung des pulmonalen Gefäßwiderstands um mindestens 3 Wood-Einheiten (WU), im Gegensatz zur isolierten postkapillären pulmonalen Hypertonie, bei der der pulmonale Gefäßwiderstand weniger als 3 WU und eine Erhöhung des Mittelwerts beträgt Der pulmonale arterielle Druck ist auf die Erhöhung des Füllungsdrucks auf der linken Seite des Herzens zurückzuführen.
Die verschiedenen Formen der pulmonalen Hypertonie werden in fünf Gruppen eingeteilt. Diese Übersicht konzentriert sich auf die relativ seltene Form der pulmonalen arteriellen Hypertonie ( Gruppe 1 ).
Es wurden enorme Fortschritte beim Verständnis der Mechanismen, des natürlichen Verlaufs und der genetischen Merkmale der pulmonalen arteriellen Hypertonie sowie bei der Etablierung einer gezielten Therapie erzielt. Ein umfassendes Verständnis der Pathophysiologie des Syndroms ist wichtig, da die Diagnose eine gründliche klinische Untersuchung erfordert, um andere, häufigere Formen der pulmonalen Hypertonie auszuschließen, bei denen die Behandlung der Grunderkrankung das vorrangige Ziel sein sollte.
Die erste anatomische Beschreibung der pulmonalen Hypertonie wird von Romberg zugeschrieben.2 Doch erst das Aufkommen der Katheterisierung des menschlichen rechten Herzens, die Forssmann 1929 erstmals an sich selbst durchführte,3 führte zu einer Flut physiologischer Beobachtungen am Herzen. und Lungenkreislauf von Cournand und Richards in den 1940er Jahren. Für ihre Arbeit erhielten die drei Forscher 1956 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin. In seiner aufschlussreichen Nobelvorlesung stellte Richards fest, dass als Ergebnis seiner gemeinsamen Arbeit „viele Formen und Grade des Scheiterns definiert und ihre Reaktionen auf die Behandlung gemessen wurden.“4
Im Jahr 1951 stellten Dresdale, ein Schüler von Cournand und Richards, und seine Kollegen die erste Fallserie von Patienten mit pulmonaler Hypertonie unbekannter Ursache vor, die als „primäre pulmonale Hypertonie“ definiert wurde.5 In den 1950er Jahren entwickelte sich ein zunehmendes Bewusstsein für die Krankheit. 1960, nach einer Epidemie der primären pulmonalen Hypertonie, die mit der Verwendung des Appetitzüglers Aminorex in Verbindung gebracht wurde.6 Dies veranlasste die Weltgesundheitsorganisation, 1973 ein erstes Expertentreffen zum Thema Bluthochdruck einzuberufen, um die klinische Nomenklatur und Pathologie der primären pulmonalen Hypertonie zu standardisieren , der erste Versuch einer organisierten Klassifizierung.7
Zwischen der ersten und zweiten Tagung zum Thema pulmonale Hypertonie lagen 25 Jahre, danach wurde alle 5 Jahre das Weltsymposium zur pulmonalen Hypertonie (WSPH) einberufen. Bei den Treffen wurde die Klassifizierung der pulmonalen Hypertonie weiter verfeinert, wobei fünf verschiedene Gruppen auf der Grundlage ähnlicher klinischer und pathologischer Befunde und Reaktionen auf die Behandlung gebildet wurden. Die idiopathische pulmonale arterielle Hypertonie hat den Begriff „primäre pulmonale Hypertonie“ ersetzt, in Anerkennung der hämodynamischen und klinischen Ähnlichkeiten mit anderen Erkrankungen, die sich direkt auf das pulmonale arterielle Gefäßsystem auswirken und für die eine Therapie verfügbar ist.
Die Erkenntnis, dass manche Menschen eine genetische Veranlagung für die Erkrankung haben (familiäre pulmonale arterielle Hypertonie), führte zur Entdeckung von Mutationen im Gen, das für den Bone Morphogenetic Protein (BMP)-Rezeptor Typ 2 (BMPR2) kodiert.8,9 Da 80 % der Fälle von pulmonaler arterieller Hypertonie und bis zu 20 % der sporadischen Fälle weisen Keimbahn-BMPR2-Mutationen auf. Da in mehreren Genen zusätzliche Mutationen identifiziert wurden, wurde der Begriff „familiäre pulmonale arterielle Hypertonie“ später in „erbliche pulmonale arterielle Hypertonie“ geändert.
In den ersten zwei Jahrzehnten dieses Jahrhunderts kam eine Flut neuer oraler, injizierbarer und inhalierter Medikamente auf den Markt, angetrieben durch das wachsende Interesse und Verständnis der pulmonalen arteriellen Hypertonie. Die Entwicklung dieser Medikamente wurde fortgesetzt und basierte auf mehreren gut durchgeführten, placebokontrollierten Studien.
| Ein globales Gesundheitsproblem |
Die Prävalenz der pulmonalen Hypertonie variiert je nach WSPH-Gruppenklassifizierung. Von pulmonaler arterieller Hypertonie (Gruppe 1) sind in westlichen Ländern 25 Menschen (hauptsächlich Frauen) pro 1 Million Einwohner pro Jahr betroffen, mit einer jährlichen Inzidenz von 2 bis 5 Fällen pro Million.10
Bei älteren Männern verläuft die Erkrankung schwerwiegender,11 obwohl sie in dieser Bevölkerungsgruppe, bei der die Wahrscheinlichkeit einer Erkrankung der Gruppe 2 höher ist, weniger häufig vorkommt. Für andere Gruppen in der Klassifikation der pulmonalen Hypertonie variiert die Prävalenz je nach Ursache und Status der Erkrankung, dürfte aber weltweit stark unterschätzt werden.12
Viele weit verbreitete Erkrankungen des Herz-Lungen-Systems werden durch pulmonale Hypertonie kompliziert, was Morbidität und Mortalität deutlich erhöht. Aufgrund der hohen Prävalenz angeborener Herzfehler weltweit, insbesondere in Entwicklungsländern13, gibt es schätzungsweise 25 Fälle von pulmonaler arterieller Hypertonie im Zusammenhang mit angeborenen Herzfehlern pro 1 Million Einwohner weltweit.14
Herzklappen- und linksseitige Herzerkrankungen kommen weitaus häufiger vor15,16 und mehr als 100 Millionen Menschen weltweit leiden möglicherweise an pulmonaler Hypertonie aufgrund einer linksseitigen Herzerkrankung (Gruppe 2).
In ähnlicher Weise verkompliziert pulmonale Hypertonie chronische Lungenerkrankungen wie obstruktive Lungenerkrankungen (globale Belastung, >500 Millionen Fälle) und interstitielle Lungenerkrankungen (geschätzte Inzidenz: 10 bis 70 %); Die Prävalenz steigt bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung.14 Darüber hinaus leben mehr als 140 Millionen Menschen in großen Höhen (über 2500 m),17 aber die Prävalenz von pulmonaler Hypertonie aufgrund chronischer Hypoxie ist bei Menschen, die in hochgelegenen Gebieten leben oder in solche Gebiete ziehen, gestiegen ist unklar.
Darüber hinaus erschwert die pulmonale Hypertonie weit verbreitete Virusinfektionen (z. B. Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus [HIV]) und parasitäre Erkrankungen (z. B. Schistosomiasis) sowie Hämoglobinopathien wie Sichelzellenanämie und Thalassämie; Daher ist eine große Anzahl von Patienten in Gebieten mit niedrigem und mittlerem Einkommen in Afrika, Asien sowie Süd- und Mittelamerika betroffen.18,19
So wird geschätzt, dass 1 % der Weltbevölkerung und bis zu 10 % der Menschen über 65 Jahre an pulmonaler Hypertonie leiden.14 Darüber hinaus leben 80 % dieser Menschen in Entwicklungsländern und aufgrund der unerschwinglichen Kosten sind 20 Mangel an zugelassenen Medikamenten oder eingeschränkter Zugang zu notwendiger medizinischer und chirurgischer Unterstützung (z. B. zur Behandlung von chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie [Gruppe 4]) ist es unwahrscheinlich, dass sie eine Behandlung erhalten.12,14
| Pathologische Merkmale |
Die histologischen Merkmale der pulmonalen arteriellen Hypertonie sind aufgrund der Vielzahl der Grunderkrankungen komplex und variabel.
Es gibt jedoch gemeinsame pathologische Merkmale der Erkrankung, wie z. B. eine Umgestaltung der drei Schichten des distalen Lungengefäßsystems, die ein unkontrolliertes Wachstum von Endothel- und glatten Muskelzellen und Fibroblasten22 sowie eine Infiltration von Entzündungszellen23 mit sich bringt, die sich hauptsächlich auf die Lungengefäße auswirkt Präkapillargefäße mit einem Kaliber von 50 bis 500 μm. Es gibt auch eine Ausdehnung der glatten Muskelzellschicht auf die typischerweise nicht muskularisierten distalen Kapillaren.
Postkapilläre Gefäße mit ähnlicher venöser Umgestaltung können an bestimmten Syndromen beteiligt sein, wie z. B. pulmonalen venösen Verschlusskrankheiten und pulmonaler kapillärer Hämangiomatose, Sklerodermie-assoziierter pulmonaler arterieller Hypertonie,24 chronischer thromboembolischer pulmonaler Hypertonie25 und Herzerkrankungen der Gruppe 2, bei denen eine Gefäßumgestaltung beginnen kann . im postkapillären Kompartiment.26 Es ist seit langem bekannt,22 dass eine In-situ-Thrombose, die kleine Muskelarterien betrifft, auf die Aktivierung von Blutplättchen und den Verlust der endothelialen Integrität zurückzuführen ist.27
Diese Veränderungen führen zu einer Verengung des Lumens oder zur vollständigen Verödung kleiner Gefäße. Plexiforme Läsionen, die aus Anastomosen der Bronchialarterien oder der Vasa vasorum entstehen können, die die Wandstruktur der Lungengefäße durchdringen,28 sind häufige Merkmale der pulmonalen arteriellen Hypertonie.
Die Ereignisse, die zu einem schwerwiegenden Umbau führen, sind nicht eindeutig identifiziert, obwohl stressbedingte endotheliale Dysfunktion, Hypoxie, Autoimmunphänomene, Virusinfektionen, Medikamente und Toxine oder genetische Veränderungen den Prozess übermäßiger Gefäßverengung, Entzündung und unkontrolliertem Zellwachstum auslösen können. .27
Die Ergebnisse hochorganisierter Lymphfollikel im Vergleich zu Läsionen der pulmonalen arteriellen Hypertonie, der Infiltration von T- und B-Lymphozyten29 und zirkulierenden Entzündungsmarkern, die mit der Schwere der Erkrankung korrelieren30, kombiniert mit der Tatsache, dass pulmonale arterielle Hypertonie häufig Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen kompliziert, haben geholfen erhebliche Glaubwürdigkeit einer Rolle der Entzündung bei der Pathogenese der pulmonalen arteriellen Hypertonie.23,31
| Rechter Ventrikel |
Die Funktion des rechten Ventrikels ist der wichtigste Faktor für die klinischen Ergebnisse und das Überleben von Patienten mit pulmonaler Hypertonie.32 Als Reaktion auf einen Anstieg des Widerstands des Lungengefäßsystems um den Faktor 5 bis 10 erfährt der rechte Ventrikel eine Hypertrophie, also eine Erweiterung der Kammer , Fettablagerung, Fibrose und Stoffwechselveränderungen mit fortschreitender pulmonaler Hypertonie.32
Der Umbau des rechten Ventrikels kann adaptiv sein, mit konzentrischer Hypertrophie, Erhalt der myokardialen Mikrozirkulation und minimaler Fibrose, oder er kann maladaptiv sein, mit exzentrischer Hypertrophie und mikrovaskulärer Verdünnung, was zu einem Ungleichgewicht zwischen Sauerstoffbedarf und Myokardfibrose führt.32 Die Mechanismen, die dazu führen Veränderungen oder der Übergang zwischen diesen beiden Zuständen sind nach wie vor kaum verstanden, können jedoch eine veränderte Angiogenese, eine Verschiebung von der Glukoseoxidation zur Glykolyse und Fettsäureoxidation sowie eine veränderte mitochondriale Bioenergetik beinhalten.33
Die Druck-Volumen-Loop-Technologie mit einem High-Fidelity-Leitfähigkeitskatheter, der Standard zur Beurteilung der intrinsischen rechtsventrikulären Myokardfunktion und der rechtsventrikulär-pulmonalen Gefäßkopplung, ist invasiv und erfordert besondere Fachkenntnisse.32 Die Techniken sind nicht-invasive Surrogate (Echokardiographie oder kardiale Magnetik). Resonanz [MRT])34-36 müssen noch anhand dieses Standards validiert werden, obwohl sie Ergebnisse vorhersagen.34,37 Die Mechanismen der rechtsventrikulären Dysfunktion, das Fehlen von Behandlungen, die auf den rechten Ventrikel abzielen, und die verbleibenden Lücken im Fortschritt wurden kürzlich hervorgehoben .32,38
Bessere rechtsventrikuläre Ejektionsfraktionen bei Frauen als bei Männern ohne Herz-Kreislauf-Erkrankungen39 wurden auf Unterschiede in den Sexualhormonen40 und auf geschlechtsbedingte Reaktionen auf bestimmte Medikamente (z. B. Phosphodiesterasehemmer und Endothelinrezeptorantagonisten) zurückgeführt. 41 Es sind jedoch weitere Untersuchungen erforderlich.
Die In-vitro-Untersuchung von Kardiomyozyten hat großartige Einblicke in die intrinsische Kontraktilität des Myokards geliefert und einen hyperkontraktilen Phänotyp bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie in Verbindung mit einer idiopathischen oder angeborenen Herzerkrankung aufgedeckt, 42 im deutlichen Gegensatz zu einem hypokontraktilen Phänotyp bei Patienten mit assoziierter pulmonaler arterieller Hypertonie. zu Sklerodermie.43 Diese Ergebnisse könnten in Korrelation mit In-vivo- Messungen der rechtsventrikulären Kontraktilität die schlechteren klinischen Ergebnisse und kürzeren Überlebenszeiten in der letzteren Gruppe erklären. Die molekularen Grundlagen dieser Phänotypen sind nach wie vor wenig untersucht.
| Genetische Merkmale |
Ein wichtiger Fortschritt erfolgte im Jahr 2000, als zwei unabhängige Gruppen8,9 heterozygote Mutationen in BMPR2, einem Mitglied der Superfamilie der transformierenden Wachstumsfaktoren β (TGF-β), beschrieben. Dieser Fortschritt hat in Kombination mit Fortschritten in der Gentechnologie, wie der Sequenzierung des gesamten Genoms und des gesamten Exoms, das Verständnis der Rolle, die bestimmte Gene bei der Pathogenese der pulmonalen arteriellen Hypertonie spielen, erheblich erweitert.
BMPR2-Mutationen werden bei etwa 80 % der Patienten mit familiärer pulmonaler arterieller Hypertonie mit unterschiedlicher Penetranz zwischen männlichen und weiblichen Trägern und bei bis zu 20 % der Patienten mit sporadischer Erkrankung festgestellt. Darauf folgte schnell die Identifizierung von Mutationen in ACVRL1 (Aktivin A kodierend für den Rezeptor Typ II wie 1 [auch bekannt als Aktivin-ähnliche Rezeptorkinase 1]) und ENG (Endoglin kodierend)44,45 in Familien mit hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie, einem Syndrom Dass es manchmal durch pulmonale arterielle Hypertonie kompliziert wird. Sowohl ACVRL1 als auch Endoglin sind durch Dimerisierung an der BMPR-II-Signalübertragung beteiligt.
Zusätzliche Analysen großer Kohorten von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie haben zusätzliche Mutationen21 in Genen identifiziert, die für die Transkriptionsfaktoren SMAD1, SMAD4 und SMAD9 kodieren,46 Teil des BMPR-II-Downstream-Signalkomplexes und anderen Genen in Familien, die negativ für BMPR2-Mutationen sind47 Dazu gehören das für Caveolin-1 (CAV1)48 kodierende Gen (das zur Kolokalisation mit BMP-Rezeptoren dient) und das Gen für die K-Unterfamilie der Kaliumkanäle, Mitglied 3 (KCNK3),49 das an der Aufrechterhaltung des Membranpotentials und des pulmonalen Gefäßtonus beteiligt ist .
Mutationen in TBX4 (T-Box, die den Transkriptionsfaktor 4 kodiert), einem Gen, das mit dem Small-Patella-Syndrom assoziiert ist,50 wurden bei einer Reihe von Kindern mit geistiger Behinderung und dystrophischen Merkmalen, bei einigen ihrer Eltern und in einer kleinen Kohorte von Erwachsenen mit pulmonale arterielle Hypertonie.50 BMPR2-Mutationen überwiegen in großen Kohorten.
Weitere neuartige Mutationen betreffen ATP13A3 (kodierend für ATPase 13A3); SOX17, das SRY-Box 17 kodiert und ein wichtiger Risikofaktor für pulmonale arterielle Hypertonie im Zusammenhang mit angeborenen Herzfehlern ist)51; AQP1 (kodiert für Aquaporin 1); und GDF2 (kodiert den Wachstumsdifferenzierungsfaktor 2, auch bekannt als BMP9).47
Biallelische Mutationen in EIF2AK4, das für die Alpha-Kinase 4 des eukaryotischen Translationsinitiationsfaktors 2 kodiert, wurden bei hereditärer pulmonaler kapillärer Hämangiomatose 52 und pulmonaler Venenverschlusskrankheit 53 sowie in bis zu 25 % der sporadischen Fälle dieser Erkrankungen berichtet. In jüngerer Zeit wurden bei einer großen Kohorte von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie Keimbahnmutationen von TET2 gemeldet, die für die Ten-Eleven-Translokation (tet) von Methylcytosindioxygenase 2, einem Schlüsselenzym bei der DNA-Demethylierung, kodieren.54
Die Rolle der veränderten BMPR-II-Signalübertragung bei der Pathogenese der pulmonalen arteriellen Hypertonie kann nicht hoch genug eingeschätzt werden. Die meisten der entdeckten Mutationen betreffen BMPR2 oder Gene, die Proteine kodieren, die BMP- oder BMPR-II-Signale komplexieren oder mit ihnen interagieren. Der Funktionsverlust von BMPR-II führt zu einer endothelialen Dysfunktion und dem veränderten Gleichgewicht zwischen Proliferation und Apoptose, das für pulmonale arterielle Hypertonie charakteristisch ist, was das wachsende Interesse an einer Therapie erklärt, die auf die Erhöhung der BMPR-II-Expression55 oder der Ligandenspiegel abzielt, wie sie in präklinischen Modellen von BMP9 versucht wird Lieferung.56
Ärzte haben die ethische Pflicht, Patienten und ihre Familien über alle genetischen Erkrankungen zu informieren, insbesondere im Fall von idiopathischer oder erblicher pulmonaler arterieller Hypertonie, pulmonaler venöser Verschlusskrankheit oder pulmonaler kapillärer Hämangiomatose sowie angeborener pulmonaler arterieller Hypertonie im Zusammenhang mit Herzerkrankungen.
Die Auswirkungen auf Familienmitglieder und ihre Nachkommen, die möglicherweise Träger der Mutation sind, müssen berücksichtigt werden, ebenso wie Screening, genetische und psychologische Beratung durch ein multidisziplinäres Expertenteam und Patientenaufklärung.57 Verschiedene Technologien und erschwingliche Plattformen zur gleichzeitigen Untersuchung mehrerer Gene.
Gentests, die versprechen, unser Verständnis der Krankheit zu erweitern und die Therapie durch gezieltes Targeting zu verbessern, stehen im Mittelpunkt mehrerer nationaler Kooperationen und internationaler Studien58 sowie der von den National Institutes of Health gesponserten Initiative „Pulmonary Vascular Disease Phenomics“ (PVDOMICS). ).59
| Diagnose |
> Anamnese und körperliche Untersuchung
Die Symptome der pulmonalen arteriellen Hypertonie sind unspezifisch (Belastungsdyspnoe, Müdigkeit, Brustschmerzen und Flüssigkeitsansammlung, in fortgeschrittenen Fällen auch Synkope), was in vielen Fällen eine deutlich verzögerte Diagnose erklärt. Das Vorliegen einer Grunderkrankung, beispielsweise einer HIV-Infektion oder einer Leber- oder Bindegewebserkrankung, oder eine Vorgeschichte der Exposition gegenüber Medikamenten oder Toxinen sollten den Verdacht auf eine pulmonale arterielle Hypertonie erwecken.
Eine große diagnostische Herausforderung besteht darin, andere Formen der pulmonalen Hypertonie auszuschließen, bei denen sich die Behandlung in erster Linie auf die Grunderkrankung konzentrieren sollte. Daher ist es wichtig, Risikofaktoren oder Symptome einer linksseitigen Herzerkrankung oder einer chronischen Lungenerkrankung zu berücksichtigen.
Zu den körperlichen Befunden, die auf eine pulmonale Hypertonie hinweisen, gehören ein erhöhtes zweites Lungengeräusch, ein Geräusch einer Trikuspidalinsuffizienz und Hinweise auf eine rechtsventrikuläre Überlastung (z. B. erhöhter Jugularvenendruck und Fußödem). Andere Befunde könnten auf eine zugrunde liegende Ursache der pulmonalen Hypertonie hinweisen, einschließlich der Folgen einer chronischen Lebererkrankung oder rheumatologischer Erkrankungen.
> Diagnosetests
Die transthorakale Echokardiographie (TTE), der wichtigste Screening-Test, bietet eine Reihe von Messungen zur Messung der Prävalenz, Ursache und Schwere der Erkrankung. Zu diesen Maßnahmen gehört die Erweiterung der rechten Seitenkammern; Vorhandensein und Schweregrad einer Trikuspidalinsuffizienz, was die Abschätzung des rechtsventrikulären systolischen Drucks ermöglicht; das Vorhandensein eines Perikardergusses; und abnormale Septumabweichung aufgrund des rechtsventrikulären Volumens und Drucks. TTE kann auch linksventrikuläre systolische oder diastolische Dysfunktionen und Klappenanomalien identifizieren, Befunde, die den Fokus auf pulmonale Hypertonie der Gruppe 2 verlagern.
Zusätzlich zu einem vollständigen Blutbild und einem Stoffwechseltest können die Messung antinukleärer Antikörpertiter und serologische HIV-Tests dabei helfen, eine bestimmte Grunderkrankung aufzudecken, beispielsweise eine Bindegewebserkrankung bzw. eine HIV-Erkrankung. Der N-terminale natriuretische Peptidspiegel im Serum, der als unspezifischer Biomarker des Herzens gemessen wird, kann in die Risikostratifizierung einbezogen werden (siehe Diskussion unten), da der Wert den Schweregrad der pulmonalen arteriellen Hypertonie verfolgt und zur Vorhersage des Überlebens verwendet werden kann.61
Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs kann auf eine Herzvergrößerung und erweiterte Lungenarterien sowie auf Anomalien des Lungenparenchyms oder der Brustwand hinweisen. Um eine Parenchymerkrankung auszuschließen, wird routinemäßig eine Thorax-Computertomographie (CT) durchgeführt. Ein Ventilations-Perfusions-Scan bleibt im klinischen Algorithmus unerlässlich, da eine normale Perfusion eine chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) zu einer unwahrscheinlichen Diagnose macht.
Obwohl die Thorax-CT-Angiographie als weniger empfindlich gilt als ein Ventilations-Perfusions-Scan, kann sie Anzeichen einer chronischen thromboembolischen Erkrankung wie Füllungsdefekte oder unregelmäßige lineare oder keilförmige Trübungen früherer Thromben aufdecken. Es hilft auch dabei, die chirurgische Zugänglichkeit von Läsionen zu bestimmen und kann andere Diagnosen ausschließen (z. B. Pulmonalarterienstenose oder Tumor und fibrosierende Mediastinitis).
Lungenfunktionstests können auf eine obstruktive oder restriktive Lungenerkrankung hinweisen. Die Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lunge in einem einzigen Atemzug, die normalerweise bei pulmonaler arterieller Hypertonie verringert ist, kann zusammen mit anderen klinischen Befunden und TTE-Befunden (Vergrößerung des rechten Vorhofs und Geschwindigkeit der Trikuspidalinsuffizienz) in einen evidenzbasierten Algorithmus einbezogen werden Erkennen Sie Bluthochdruck bei asymptomatischen Patienten mit Sklerodermie-Spektrum-Erkrankungen.62 Ein Elektrokardiogramm ist wichtig, um nach Anzeichen einer atrialen oder ventrikulären Hypertrophie, Anzeichen einer ischämischen Herzkrankheit oder Arrhythmien zu suchen.
Die Herz-MRT ist der Standard für die Beurteilung des rechten Ventrikels, da sie genaue Messungen der Anatomie und des Volumens der Herzkammer, der Masse, der Funktion und des Flusses sowie der Myokardperfusion liefert. 38 Da es nicht allgemein verfügbar ist, wird es zunehmend in Zentren mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von pulmonaler Hypertonie eingesetzt. Weitere fortschrittliche Bildgebungstechniken, die weiterhin im Forschungsbereich sind, umfassen die dreidimensionale Echokardiographie, die vierdimensionale Fluss-Magnetresonanztomographie und die Positronenemissionstomographie, die einzigartige Einblicke in die Stoffwechselaktivität des rechten Ventrikels liefern können.63
> Hämodynamik
Für die Diagnose einer pulmonalen arteriellen Hypertonie ist eine Rechtsherzkatheterisierung erforderlich, um die pulmonale Hämodynamik und das Herzzeitvolumen direkt zu beurteilen und den pulmonalen Gefäßwiderstand abzuschätzen. Dies ist ein notwendiger Schritt im Diagnosealgorithmus vor der Behandlung.
Es ist wichtig für die Bestätigung des Vorliegens und der Art der pulmonalen Hypertonie (präkapillär, postkapillär oder kombiniert) und liefert wesentliche Maßnahmen zur Risikostratifizierung. Eine strukturierte klinische Bewertung hilft dabei, einen Patienten einer bestimmten Gruppe pulmonaler Hypertonie zuzuordnen, was für die Festlegung einer geeigneten Therapie von entscheidender Bedeutung ist, obwohl immer klarer wird, dass jeder Patient mehr als einer Gruppe angehören kann.
> Risikostratifizierung
Die Bedeutung der Risikobewertung wurde schon früh in der Untersuchung der idiopathischen pulmonalen arteriellen Hypertonie erkannt, wobei der Schwerpunkt im Wesentlichen auf der Basishämodynamik basierte.64 Die Richtlinien der European Society of Cardiology – European Respiratory Society (ESC) (ERS) von 2015 für pulmonale Hypertonie65 Als wachsende Priorität wurde die Stratifizierung von Patienten zu Beginn und in der Nachuntersuchung in Gruppen mit geringem, mittlerem und hohem Risiko auf der Grundlage einer Kombination aus klinischen, funktionellen und hämodynamischen Maßnahmen als Instrument zur Therapieauswahl hervorgehoben.
Die „Risikotabelle“ von ESC-ERS und andere Risikobewertungen (z. B. der Risikobewertungsrechner REVEAL66 [Registry for Early Evaluation and Disease Management of Long-Term PAH]) wurden erfolgreich zur Bewertung des Überlebens in retrospektiven Analysen von Daten aus Lungenarterien eingesetzt Bluthochdruckregister 67–69 und eine Post-hoc-Analyse von Daten aus einer großen prospektiven klinischen Studie.70
Die Vorhersagefähigkeit von Stratifizierungsmethoden wird durch Algorithmen des maschinellen Lernens verbessert, die einen dynamischen und voneinander abhängigen Einfluss mehrerer Risikofaktoren aufzeigen und so die Annahme vermeiden, dass begrenzte klinische Maße unabhängige Beziehungen zu einem bestimmten Ergebnis haben.71
| Therapie |
Zu den grundlegenden unterstützenden Maßnahmen, die ein fester Bestandteil der Behandlung sind, lange bevor eine gezielte Therapie verfügbar ist, gehören Diuretika zur Erzielung einer Euvolämie und zusätzlicher Sauerstoff bei Bedarf in Ruhe, während des Schlafs oder bei körperlicher Betätigung, um eine ausreichende Sauerstoffsättigung aufrechtzuerhalten. im Hämoglobin. Atemstörungen während des Schlafs, die jede Form von Herz-Lungen-Störung komplizieren können, kommen bei Patienten mit präkapillärer pulmonaler Hypertonie häufig72 vor und sollten bei Bedarf diagnostiziert und behandelt werden.
Eine gerinnungshemmende Therapie, die einst auf der Grundlage retrospektiver Analysen empfohlen wurde, die einen Überlebensvorteil zeigten,73,74 wird jetzt nur noch für idiopathische pulmonale arterielle Hypertonie empfohlen (nicht für andere Formen der pulmonalen arteriellen Hypertonie, laut Daten aus einem europäischen Register),75 anhand einer Fallanalyse -von Fall zu Fall und auf Risiko-Nutzen-Basis sowie für pulmonale Hypertonie der Gruppe 4 (CTEPH), bei der eine erhöhte Gerinnung ein Hauptproblem darstellt.
Basierend auf einer Metaanalyse kontrollierter Studien76 wird je nach Verträglichkeit des Patienten ein kardiopulmonales Trainingsprogramm empfohlen. Die Impfungen müssen auf dem neuesten Stand gehalten werden.
Obwohl vier Jahrzehnte zwischen der ersten klinischen Beschreibung der pulmonalen Hypertonie und der Zulassung der ersten wirksamen Therapie für pulmonale arterielle Hypertonie auf der Grundlage einer randomisierten, nicht placebokontrollierten Studie mit Prostacyclin bei Patienten mit „primärer pulmonaler Hypertonie“77 lagen, sind die letzten 20 Jahre vergangen haben eine Reihe klinischer Studien gesehen, die im Wesentlichen auf drei Signalwege abzielten, die bei pulmonaler arterieller Hypertonie identifiziert wurden78. Diese Studien etablierten die aktuelle zielgerichtete Therapie für pulmonale arterielle Hypertonie (Gruppe 1) und CTEPH (Gruppe 4).
Die Ergebnisse gelten nicht für andere Gruppen in der WSPH-Klassifizierung, mit Ausnahme von inhaliertem Treprostinil, das aufgrund einer aktuellen Phase jetzt von der Food and Drug Administration (FDA) für pulmonale Hypertonie im Zusammenhang mit interstitieller Lungenerkrankung (Gruppe 3) zugelassen ist 3 randomisierte klinische Studie.79 Eine Beurteilung der CTEPH erfolgt am besten in spezialisierten Zentren, in denen zunächst eine endgültige Therapie mit pulmonaler Endarteriektomie in Betracht gezogen werden sollte. Für Patienten mit inoperabler Erkrankung oder verbleibender pulmonaler Hypertonie nach Endarteriektomie werden eine medikamentöse Therapie, eine pulmonale Ballonangioplastie oder beides in Betracht gezogen.
Im letzten Jahrzehnt gab es wichtige Änderungen im Design randomisierter kontrollierter Studien (RCTs). Die 6-Minuten-Gehstrecke war der primäre Endpunkt in den meisten frühen RCTs, in der Regel mit einem Studienzeitraum von 12 Wochen. Als Reaktion auf mehrere Aufrufe zur Festlegung relevanterer Endpunkte wechselten 80 RCTs jedoch zu zusammengesetzten Endpunkten, darunter eine Kombination aus Krankenhausaufenthalt, Verschlechterung der pulmonalen arteriellen Hypertonie, Mortalität und Eskalation der Therapie.
Eine weitere wichtige Änderung im Design der RCTs war die Bewertung neuer Therapien zusätzlich zur Hintergrundbehandlung bei pulmonaler arterieller Hypertonie oder einer kombinierten Vorabbehandlung anstelle einer Monotherapie. Diese Änderungen erforderten die Aufnahme von viel mehr Patienten und mehr Zeit, um die ersten Ergebnisse zu erzielen. Ein Beispiel ist SERAFÍN (Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary Arterial Hypertension to Improve Clinical Outcome), das die Wirksamkeit von Macitentan, einem dualen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, bei der Reduzierung des ersten Auftretens eines Pickels zeigte. zusammengesetzter primärer Endpunkt in einer Studienpopulation von mehr als 700 Patienten mit Symptomen einer pulmonalen arteriellen Hypertonie, die ein Placebo oder eine Hintergrundtherapie (inhalative oder orale Arzneimittel, ausgenommen andere Endothelin-Rezeptor-Antagonisten) erhielten.81
Eine nachfolgende RCT, die AMBITION-Studie (Ambrisentan and Tadalafil in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension), verglich die anfängliche Kombinationstherapie mit zwei von der FDA zugelassenen Medikamenten (Ambrisentan und Tadalafil) mit jedem Medikament allein bei behandlungsnaiven Patienten wegen pulmonaler arterieller Hypertonie.82 Die Das Risiko des primären Endpunkts (das erste klinische Versagensereignis in einer Time-to-Event-Analyse) wurde durch die Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie mit einem der beiden Arzneimittel verringert.
In diesen beiden großen Studien war der primäre Endpunkt jedoch vor allem auf verringerte Krankenhauseinweisungsraten (im Wesentlichen aufgrund einer Verschlechterung der pulmonalen arteriellen Hypertonie) zurückzuführen, ein klinisch relevantes Ergebnis, da die Einweisung wegen rechtsventrikulärer Insuffizienz die Hauptursache für Krankenhauseinweisungen bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie ist Bluthochdruck deutet auf eine sehr schlechte Prognose hin.83
Obwohl in den meisten der jüngsten großen RCTs kein Einfluss einer oralen Kombinationstherapie auf das Überleben festgestellt wurde, 81,82,84 eine große Metaanalyse von RCTs zur Bewertung der Therapie bei pulmonaler arterieller Hypertonie mit einer durchschnittlichen Dauer von 12 bis 16 Wochen, zeigten eine signifikante Verringerung der Mortalität unter der Therapie im Vergleich zu Placebo,85 was mit Daten aus großen Registern übereinstimmt.86,87
Behandlungsalgorithmen zur Steuerung der Therapie mit Empfehlungen zu Klasse und Evidenzniveau für verschiedene zugelassene Therapien für pulmonale arterielle Hypertonie sind in umfassenden Leitlinien verfügbar.65 Patienten mit pulmonaler Vasoreaktivität (typischerweise durch Inhalation von Stickoxid während der anfänglichen Katheterisierung des rechten Herzens), basierend auf strenge Kriterien (eine Senkung des mittleren pulmonalarteriellen Drucks um ≥ 10 mm Hg auf einen absoluten Wert von ≤ 40 mm Hg, begleitet von einem Anstieg oder keiner Veränderung des Herzzeitvolumens), können allein mit hochdosierten Kalziumkanalblockern behandelt werden, vorausgesetzt, dass diese Therapie zur Funktionsklasse I oder II der New York Heart Association (NYHA) mit einer anhaltenden hämodynamischen Verbesserung bei Wiederholungstests nach mindestens einem Jahr Therapie führt1 (bei weniger als 10 % der Patienten mit idiopathischer pulmonaler arterieller Hypertonie erreicht88).
Im Falle einer klinischen Verschlechterung oder eines Verlusts der Vasoreaktivität sollte eine spezifische Therapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie gemäß anerkannten Algorithmen hinzugefügt werden.
Die Monotherapie kann bei Patienten mit einer positiven Reaktion auf akute Vasoreaktivität und bei Patienten mit einer guten historischen Reaktion (NYHA-Funktionsklasse I oder II mit anhaltender hämodynamischer Verbesserung) sowie bei älteren Patienten (> 75 Jahre) mit erheblichen Risikofaktoren für eine Erkrankung des linken Herzens angewendet werden (z. B. systemische Hypertonie, koronare Herzkrankheit oder Vorhofflimmern), Patienten mit Verdacht auf pulmonale venöse Verschlusskrankheit oder pulmonale kapilläre Hämangiomatose, Patienten mit sehr leichter Erkrankung (Funktionsklasse I der NYHA und pulmonaler Gefäßwiderstand von 3 bis 4 WU). , mit normaler rechtsventrikulärer Funktion in der Echokardiographie) und Patienten, bei denen die Kombinationstherapie mit einem inakzeptablen Nebenwirkungsprofil verbunden ist.60
Ansonsten werden die meisten Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie derzeit zunächst mit einer Kombinationstherapie bestehend aus zwei oralen Wirkstoffen, gegebenenfalls mit einer Dosissteigerung innerhalb einer Medikamentenklasse, oder mit einer sequentiellen Kombinationstherapie behandelt. Eine Überweisung zur Beurteilung einer Lungentransplantation wird empfohlen, wenn die medizinische Therapie das Risiko nicht auf ein niedriges oder mittleres Niveau reduzieren kann. Die Rolle einer vorab erfolgenden Dreifachkombinationstherapie bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie bleibt unklar.
Gelegentlich wird eine Vorhofseptostomie bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie im Endstadium oder bei Patienten, die auf eine Lungentransplantation warten, in Betracht gezogen. Die Vorhofseptostomie hat den Vorteil, dass der rechte Vorhof und die rechte Herzkammer entlastet werden und das Rechtsherzversagen hinausgezögert wird, während gleichzeitig die linksventrikuläre Vorspannung und das Herzzeitvolumen auf Kosten einer verringerten Sauerstoffversorgung von rechts nach links verbessert werden.
| Zukünftige Richtungen |
Immer ausgefeiltere Rechenleistung in Kombination mit fortschrittlichen Proteom-Plattformen89 oder Bildgebung90 hat zu Techniken des maschinellen Lernens geführt, mit denen vielversprechende und leistungsstarke Diagnosewerkzeuge für pulmonale arterielle Hypertonie entwickelt werden können.
Der aktuelle Trend zur groß angelegten Biomarkerforschung und verschiedenen anderen „-omics“ (Proteomik und Genomik) sollte die Charakterisierung mechanistischer Signalwege (gemeinsam oder unterschiedlich) zwischen pulmonalen Hypertoniegruppen auf völlig agnostische Weise erleichtern; Der Trend dürfte auch zu einer Präzisionsmedizin führen, die genetische, umweltbedingte und Lebensstilfaktoren berücksichtigt, ein ähnlicher Prozess wie der, der zur aktuellen Krebstherapie führte.
Um jedoch erfolgreich zu sein, sind starke Kooperationsanstrengungen zwischen Zentren auf nationaler und internationaler Ebene erforderlich, um große Register (für die klinische und bildgebende Phänotypisierung) und Biobanken für Gewebe, Biomarker, Genetik und Proteomik zu erstellen. Dies ist besonders wichtig bei einem seltenen Syndrom wie der pulmonalen arteriellen Hypertonie. Ein derzeit realistisches Ziel besteht darin, eine molekulare Klassifikation in die aktuelle Klassifikation zu integrieren, wie Proteomik91 und Genomstudien zeigen.59
Im Einklang mit der Annahme, dass eine gestörte Immunität die Pathogenese der pulmonalen Hypertonie auslösen oder dazu beitragen kann, wurden kürzlich klinische Studien gestartet, die auf bestimmte Immunpfade abzielen. Die gezielte Behandlung von B-Zellen bei Sklerodermie-assoziierter pulmonaler arterieller Hypertonie schien einer Untergruppe von Patienten zu helfen, die durch maschinelle Lernanalyse von Biomarkern identifiziert wurden, was auf eine mögliche Rolle als adjuvante Immuntherapie für diese Krankheit schließen lässt. 92
In ähnlicher Weise stößt die gezielte Bekämpfung veränderter Wachstumsfaktorsignale weiterhin auf Interesse, trotz der Warnung vor dem Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib, der in einer Phase-2-Studie ermutigende Ergebnisse zeigte, in einer Phase-3-Studie jedoch schwerwiegende Nebenwirkungen (z. B. subdurale Blutung) hatte, was die FDA-Zulassung verhinderte von Imatinib zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie.93
Schließlich ist ein Versuch mit dem Calcineurin-Inhibitor FK506,94 der nachweislich die BMPRII-Expression hochreguliert,55 bemerkenswert, wenn man bedenkt, wie wichtig es ist, die BMPR-II-Signalübertragung zu retten, um proliferativen und proinflammatorischen TGF-Signalwegen entgegenzuwirken. -β.
In ähnlicher Weise zeigte eine kürzlich durchgeführte klinische Phase-2-Studie, dass Sotatercept (ein erstklassiges Fusionsprotein, das den TGF-β-Liganden Aktivin bindet) den pulmonalen Gefäßwiderstand und die Serumspiegel des N-terminalen natriuretischen B-Typ-Peptids reduziert. und verbesserte Funktionsfähigkeit bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie, die eine Hintergrundtherapie erhielten.95 Diese vielversprechende neue Behandlung wird derzeit in klinischen Phase-3-Studien getestet.
| Kommentar |
Der vorliegende Review unterstreicht, wie wichtig es ist, eine pulmonale arterielle Hypertonie bei Patienten mit unspezifischen Symptomen wie Dyspnoe, Müdigkeit, Brustschmerzen und Flüssigkeitsretention in Betracht zu ziehen, ohne dass eine andere Ursache vorliegt.
Umgekehrt ist es notwendig, Krankheiten zu diagnostizieren, die sekundär eine pulmonale Hypertonie verursachen können, wie zum Beispiel Infektionen und rheumatologische Erkrankungen, was zu anderen Diagnose- und Behandlungsansätzen führt.
Bei einem frühen Verdacht können erste diagnostische Tests wie eine transthorakale Echokardiographie durchgeführt und der Patient einer pulmonalen Hypertoniegruppe zugeordnet werden, wodurch die Behandlung beginnen kann, bevor es zu einer Funktionsverschlechterung kommt, und so die Lebensqualität verbessert wird. Andererseits ist es unerlässlich, eine genetische Beratung für die Patientin und ihr familiäres Umfeld durchzuführen.
