L’ipertensione polmonare è una sindrome caratterizzata da un marcato rimodellamento del sistema vascolare polmonare e da un progressivo aumento del carico vascolare polmonare, che porta all’ipertrofia e al rimodellamento del ventricolo destro. La morte si verifica per insufficienza ventricolare destra se l’ipertensione polmonare non viene trattata.
Attualmente, l’ipertensione polmonare è definita emodinamicamente da una pressione arteriosa polmonare media superiore a 20 mm Hg a riposo, misurata mediante cateterismo del cuore destro.1
L’ipertensione polmonare precapillare dovuta a malattia vascolare polmonare è ulteriormente definita da un aumento della resistenza vascolare polmonare di almeno 3 unità Wood (WU), in contrasto con l’ipertensione polmonare postcapillare isolata , in cui la resistenza vascolare polmonare è inferiore a 3 WU e un aumento della media la pressione arteriosa polmonare è dovuta all’aumento della pressione di riempimento sul lato sinistro del cuore.
Le varie forme di ipertensione polmonare sono classificate in cinque gruppi. Questa revisione si concentra sulla forma relativamente rara di ipertensione arteriosa polmonare ( gruppo 1 ).
Sono stati compiuti enormi progressi nella comprensione dei meccanismi, della storia naturale e delle caratteristiche genetiche dell’ipertensione arteriosa polmonare e nella definizione di una terapia mirata. È importante valutare appieno la fisiopatologia della sindrome, poiché la diagnosi richiede un’indagine clinica approfondita per escludere altre forme più comuni di ipertensione polmonare, per le quali il trattamento della malattia di base dovrebbe essere l’obiettivo primario.
La prima descrizione anatomica dell’ipertensione polmonare è attribuita a von Romberg.2 Tuttavia, fu l’avvento del cateterismo del cuore destro umano, eseguito per la prima volta da Forssmann su se stesso nel 1929,3 che portò a una raffica di osservazioni fisiologiche sul cuore. e circolazione polmonare da Cournand e Richards negli anni ’40. I tre ricercatori ricevettero il Premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina nel 1956 per il loro lavoro. Nella sua illuminante conferenza per il Nobel, Richards ha osservato che, come risultato del suo lavoro collettivo, “sono state definite molte forme e gradi di fallimento e sono state misurate le loro risposte al trattamento”.
Nel 1951, Dresdale, discepolo di Cournand e Richards, e i suoi colleghi presentarono la prima serie di casi di pazienti con ipertensione polmonare di origine sconosciuta, definita “ipertensione polmonare primaria”.5 Negli anni ’50 si sviluppò una maggiore consapevolezza della malattia. 1960, dopo un’epidemia di ipertensione polmonare primaria associata all’uso del soppressore dell’appetito aminorex.6 Ciò ha portato l’Organizzazione Mondiale della Sanità a convocare un primo incontro di esperti sull’ipertensione nel 1973, per standardizzare la nomenclatura clinica e patologica dell’ipertensione polmonare primaria , il primo tentativo di classificazione organizzata.7
Il primo e il secondo incontro sull’ipertensione polmonare furono separati da 25 anni, ma da allora in poi il Simposio mondiale sull’ipertensione polmonare (WSPH) fu convocato ogni 5 anni. Gli incontri hanno ulteriormente perfezionato la classificazione dell’ipertensione polmonare, con cinque gruppi distinti basati su risultati clinici e patologici simili e risposte al trattamento. L’ipertensione arteriosa polmonare idiopatica ha sostituito il termine ipertensione polmonare primaria, in riconoscimento delle somiglianze emodinamiche e cliniche con altre condizioni che influenzano direttamente il sistema vascolare arterioso polmonare e per le quali è disponibile una terapia.
Il riconoscimento che alcune persone hanno una predisposizione genetica alla malattia (ipertensione arteriosa polmonare familiare) ha portato alla scoperta di mutazioni nel gene che codifica per il recettore di tipo 2 della proteina morfogenetica ossea (BMP) (BMPR2).8,9 Poiché l’80% delle persone I casi di ipertensione arteriosa polmonare e fino al 20% dei casi sporadici presentano mutazioni germinali di BMPR2 e, poiché sono state identificate ulteriori mutazioni in diversi geni, il termine ipertensione arteriosa polmonare familiare è stato successivamente modificato in ipertensione arteriosa polmonare ereditaria.
Nei primi due decenni di questo secolo è emersa una raffica di nuovi farmaci orali, iniettabili e inalatori, spinti dal crescente interesse e dalla comprensione dell’ipertensione arteriosa polmonare. Lo sviluppo di questi farmaci è continuato e si è basato su numerosi studi ben condotti e controllati con placebo.
| Un problema sanitario globale |
La prevalenza dell’ipertensione polmonare varia a seconda della classificazione del gruppo WSPH. L’ipertensione arteriosa polmonare (gruppo 1) colpisce ogni anno 25 persone (soprattutto donne) ogni milione di abitanti nei paesi occidentali, con un’incidenza annuale compresa tra 2 e 5 casi per milione.10
La malattia è più grave negli uomini anziani,11 sebbene sia meno comune in questa popolazione, che ha maggiori probabilità di avere la malattia del gruppo 2. Per altri gruppi nella classificazione dell’ipertensione polmonare, la prevalenza varia a seconda della causa e dello stato della malattia, ma è probabile che sia ampiamente sottostimata a livello mondiale.12
Molte malattie diffuse del sistema cardiopolmonare sono complicate dall’ipertensione polmonare, che aumenta significativamente la morbilità e la mortalità. A causa dell’elevata prevalenza di cardiopatie congenite in tutto il mondo, in particolare nei paesi in via di sviluppo,13 si stima che vi siano 25 casi di ipertensione arteriosa polmonare associata a cardiopatie congenite ogni milione di abitanti in tutto il mondo.14
Le malattie valvolari e del cuore sinistro sono molto più comuni,15,16 e più di 100 milioni di persone possono avere ipertensione polmonare dovuta a una malattia del cuore sinistro (gruppo 2) in tutto il mondo.
Allo stesso modo, l’ipertensione polmonare complica le malattie polmonari croniche, come la malattia polmonare ostruttiva (carico globale, > 500 milioni di casi) e la malattia polmonare interstiziale (incidenza stimata dal 10 al 70%); la prevalenza aumenta tra i pazienti con malattia avanzata.14 Inoltre, più di 140 milioni di persone vivono ad alta quota (oltre i 2500 m),17 ma la prevalenza dell’ipertensione polmonare dovuta all’ipossia cronica tra le persone che vivono ad alta quota o tra le persone che si spostano in tali aree non è chiaro.
Inoltre, l’ipertensione polmonare complica infezioni virali ad alta prevalenza (p. es., infezione da virus dell’immunodeficienza umana [HIV]) e malattie parassitarie (p. es., schistosomiasi), nonché emoglobinopatie come l’anemia falciforme e la talassemia; Pertanto, un gran numero di pazienti sono colpiti nelle aree a basso e medio reddito di Africa, Asia e America meridionale e centrale.18,19
Pertanto, si stima che l’1% della popolazione mondiale e fino al 10% delle persone di età superiore ai 65 anni soffrano di ipertensione polmonare.14 Inoltre, l’80% di queste persone vive in paesi in via di sviluppo e, a causa dei costi proibitivi, 20 Per la mancanza di farmaci approvati o per l’accesso limitato al supporto medico e chirurgico necessario (ad esempio, per il trattamento dell’ipertensione polmonare tromboembolica cronica [gruppo 4]), è improbabile che ricevano un trattamento.12,14
| Caratteristiche patologiche |
Le caratteristiche istologiche dell’ipertensione arteriosa polmonare sono complesse e variabili a causa della molteplicità delle patologie sottostanti.
Tuttavia, ci sono caratteristiche patologiche comuni al disturbo, come il rimodellamento dei tre strati del sistema vascolare polmonare distale, che comporta una crescita incontrollata di cellule endoteliali e muscolari lisce e di fibroblasti,22 e l’infiltrazione di cellule infiammatorie,23 che colpisce principalmente il vasi precapillari di calibro compreso tra 50 e 500 μm. C’è anche un’estensione dello strato di cellule muscolari lisce ai capillari distali tipicamente non muscolosizzati.
I vasi post-capillari con rimodellamento venoso simile possono essere coinvolti in sindromi specifiche, come le malattie veno-occlusive polmonari e l’emangiomatosi capillare polmonare, l’ipertensione arteriosa polmonare associata alla sclerodermia,24 l’ipertensione polmonare tromboembolica cronica25 e le malattie cardiache del gruppo 2 in cui può iniziare il rimodellamento vascolare . nel compartimento postcapillare.26 È stato da tempo riconosciuto22 che la trombosi in situ che colpisce le piccole arterie muscolari è dovuta all’attivazione piastrinica e alla perdita di integrità endoteliale.27
Questi cambiamenti provocano il restringimento del lume o la completa obliterazione dei piccoli vasi. Lesioni plessiformi, che possono derivare da anastomosi che coinvolgono le arterie bronchiali o i vasa vasorum che penetrano nella struttura della parete dei vasi polmonari,28 sono caratteristiche comuni dell’ipertensione arteriosa polmonare.
Gli eventi che portano a un grave rimodellamento non sono stati chiaramente identificati, sebbene la disfunzione endoteliale indotta dallo stress, l’ipossia, i fenomeni autoimmuni, le infezioni virali, i farmaci e le tossine o le alterazioni genetiche possano avviare il processo di eccessiva vasocostrizione, infiammazione e crescita cellulare incontrollata. .27
I risultati di follicoli linfoidi altamente organizzati giustapposti a lesioni da ipertensione arteriosa polmonare, infiltrazione di linfociti T e B,29 e marcatori infiammatori circolanti correlati alla gravità della malattia,30 combinati con il fatto che l’ipertensione arteriosa polmonare spesso complica malattie autoimmuni o infiammatorie, hanno prestato sostanziale credito al ruolo dell’infiammazione nella patogenesi dell’ipertensione arteriosa polmonare.23,31
| Ventricolo destro |
La funzione ventricolare destra è il principale determinante degli esiti clinici e della sopravvivenza tra i pazienti con ipertensione polmonare.32 In risposta ad un aumento della resistenza del sistema vascolare polmonare di un fattore da 5 a 10, il ventricolo destro va incontro a ipertrofia, dilatazione, della camera , deposizione di grasso, fibrosi e cambiamenti metabolici man mano che l’ipertensione polmonare progredisce.32
Il rimodellamento del ventricolo destro può essere adattivo, con ipertrofia concentrica, conservazione della microcircolazione miocardica e fibrosi minima, oppure può essere disadattivo, con ipertrofia eccentrica, rarefazione microvascolare che porta a uno squilibrio tra domanda di ossigeno e fibrosi miocardica.32 I meccanismi che portano a tale i cambiamenti, o la transizione tra questi due stati, rimangono poco compresi ma possono comportare un’alterata angiogenesi, uno spostamento dall’ossidazione del glucosio alla glicolisi e all’ossidazione degli acidi grassi e un’alterata bioenergetica mitocondriale.33
La tecnologia ad anello pressione-volume con un catetere di conduttanza ad alta fedeltà, lo standard per la valutazione della funzione miocardica intrinseca del ventricolo destro e dell’accoppiamento vascolare ventricolo-polmonare destro, è invasiva e richiede competenze speciali.32 Le tecniche surrogate non invasive (ecocardiografia o magnetoterapia cardiaca) risonanza magnetica [MRI])34-36 devono ancora essere convalidati rispetto a questo standard, sebbene siano predittivi dei risultati.34,37 I meccanismi della disfunzione ventricolare destra, la mancanza di trattamenti mirati al ventricolo destro e le restanti lacune in corso sono state recentemente sottolineate .32,38
Frazioni di eiezione del ventricolo destro migliori nelle donne rispetto agli uomini liberi da malattie cardiovascolari39 sono state attribuite a differenze negli ormoni sessuali40 e alle risposte correlate al sesso a determinati farmaci (ad esempio, inibitori della fosfodiesterasi e antagonisti dei recettori dell’endotelina). 41 Tuttavia, sono necessarie ulteriori indagini.
Lo studio in vitro dei cardiomiociti ha fornito importanti informazioni sulla contrattilità miocardica intrinseca, rivelando un fenotipo ipercontrattile in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare associata a cardiopatia idiopatica o congenita, 42 in netto contrasto con un fenotipo ipocontrattile in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare associata. alla sclerodermia.43 Questi risultati, in correlazione con le misurazioni in vivo della contrattilità ventricolare destra, possono spiegare gli esiti clinici peggiori e la sopravvivenza più breve in quest’ultimo gruppo. Le basi molecolari di questi fenotipi rimangono poco studiate.
| Caratteristiche genetiche |
Un importante progresso si è verificato nel 2000, quando due gruppi indipendenti8,9 hanno descritto mutazioni eterozigoti in BMPR2, un membro della superfamiglia del fattore di crescita trasformante β (TGF-β). Questo progresso, combinato con i progressi della tecnologia genetica, come il sequenziamento dell’intero genoma e dell’intero esoma, ha sostanzialmente fatto avanzare la comprensione del ruolo che alcuni geni svolgono nella patogenesi dell’ipertensione arteriosa polmonare.
Le mutazioni di BMPR2 sono identificate in circa l’80% dei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare familiare, con penetranza variabile tra portatori maschi e femmine, e fino al 20% dei pazienti con malattia sporadica. Ciò è stato rapidamente seguito dall’identificazione di mutazioni in ACVRL1 (recettore che codifica l’attivina A di tipo II come 1 [noto anche come recettore attivina-simile chinasi 1]) e ENG (codifica dell’endoglina)44,45 in famiglie con teleangectasia emorragica ereditaria, una sindrome che qualche volta è complicato da ipertensione arteriosa polmonare. Sia ACVRL1 che endoglin partecipano alla segnalazione BMPR-II attraverso la dimerizzazione.
Ulteriori analisi su ampie coorti di pazienti con ipertensione arteriosa polmonare hanno identificato ulteriori mutazioni21 nei geni che codificano per i fattori di trascrizione SMAD1, SMAD4 e SMAD9,46 parte del complesso di segnalazione a valle BMPR-II e altri geni in famiglie che sono negative per le mutazioni di BMPR2,47 compreso il gene che codifica per la caveolina-1 (CAV1)48 (che serve a colocalizzare con i recettori BMP) e il gene che codifica per la sottofamiglia K dei canali del potassio, membro 3 (KCNK3),49 che è coinvolto nel mantenimento del potenziale di membrana e del tono vascolare polmonare .
Mutazioni in TBX4 (fattore di trascrizione che codifica la casella T 4), un gene associato alla sindrome della piccola rotula,50 sono state rilevate in un numero di bambini con disabilità intellettiva e caratteristiche distrofiche, in alcuni dei loro genitori e in una piccola coorte di adulti con ipertensione arteriosa polmonare.50 Le mutazioni BMPR2 predominano in ampie coorti.
Altre nuove mutazioni coinvolgono ATP13A3 (che codifica per ATPasi 13A3); SOX17, che codifica SRY-box 17 ed è un importante fattore di rischio per l’ipertensione arteriosa polmonare associata a cardiopatia congenita)51; AQP1 (codifica acquaporina 1); e GDF2 (che codifica per il fattore di differenziazione della crescita 2, noto anche come BMP9).47
Mutazioni bialleliche in EIF2AK4, che codifica per il fattore 2 alfa chinasi 4 di inizio della traduzione eucariotica, sono state riportate nell’emangiomatosi capillare polmonare ereditaria 52 e nella malattia veno-occlusiva polmonare 53 e fino al 25% dei casi sporadici di queste malattie. Più recentemente, mutazioni germinali di TET2, che codificano per la traslocazione dieci-undici (tet) della metilcitosina diossigenasi 2, un enzima chiave nella demetilazione del DNA, sono state segnalate in un’ampia coorte di pazienti con ipertensione arteriosa polmonare.54
Il ruolo dell’alterata segnalazione BMPR-II nella patogenesi dell’ipertensione arteriosa polmonare non può essere sopravvalutato. La maggior parte delle mutazioni scoperte coinvolgono BMPR2 o geni che codificano per proteine che complessano o interagiscono con la segnalazione BMP o BMPR-II. La perdita funzionale di BMPR-II porta alla disfunzione endoteliale e all’alterato equilibrio tra proliferazione e apoptosi che è caratteristico dell’ipertensione arteriosa polmonare, spiegando il crescente interesse per la terapia mirata ad aumentare l’espressione di BMPR-II55 o i livelli di ligando, come tentato nei modelli preclinici di BMP9 consegna.56
I medici hanno l’obbligo etico di informare i pazienti e le loro famiglie su qualsiasi condizione genetica, in particolare in caso di ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o ereditaria, malattia veno-occlusiva polmonare o emangiomatosi capillare polmonare e ipertensione arteriosa polmonare congenita associata a malattie cardiache.
È necessario considerare le implicazioni per i membri della famiglia e la loro prole che potrebbero essere portatori della mutazione, insieme allo screening, alla consulenza genetica e psicologica da parte di un team multidisciplinare di esperti e all’educazione del paziente.57 Varie tecnologie e piattaforme convenienti per sondare più geni contemporaneamente.
I test genetici, che promettono di approfondire la nostra comprensione della malattia e di migliorare la terapia attraverso target mirati, sono al centro di numerose collaborazioni nazionali e studi internazionali58 e dell’iniziativa PVDOMICS (Pulmonary Vascular Disease Phenomics) sponsorizzata dal National Institutes of Health. ).59
| Diagnosi |
> Anamnesi ed esame obiettivo
I sintomi dell’ipertensione arteriosa polmonare non sono specifici (dispnea da sforzo, affaticamento, dolore toracico e ritenzione di liquidi, nonché sincope nei casi avanzati), il che spiega in molti casi una diagnosi sostanzialmente ritardata. La presenza di una malattia di base, come l’infezione da HIV o una malattia del fegato o del tessuto connettivo, o una storia di esposizione a farmaci o tossine dovrebbero far sorgere il sospetto di ipertensione arteriosa polmonare.
Una delle principali sfide diagnostiche è quella di escludere altre forme di ipertensione polmonare per le quali la gestione dovrebbe concentrarsi principalmente sulla malattia di base, quindi è importante considerare i fattori di rischio o i sintomi della malattia del cuore sinistro o della malattia polmonare cronica.
I reperti obiettivi suggestivi di ipertensione polmonare comprendono un aumento del secondo suono polmonare, un soffio di rigurgito tricuspidale e segni di sovraccarico ventricolare destro (p. es., aumento della pressione venosa giugulare ed edema del piede). Altri risultati potrebbero suggerire una causa sottostante dell’ipertensione polmonare, comprese le sequele di malattie epatiche croniche o disturbi reumatologici.
> Test diagnostici
L’ecocardiografia transtoracica (TTE), il test di screening più importante, fornisce una serie di misurazioni per misurare la prevalenza, la causa e la gravità della malattia. Queste misure includono la dilatazione delle camere del lato destro; presenza e gravità del rigurgito tricuspide, che consente di stimare la pressione sistolica del ventricolo destro; la presenza di versamento pericardico; e deviazione anomala del setto dovuta al volume e alla pressione del ventricolo destro. La TTE può anche identificare la disfunzione sistolica o diastolica del ventricolo sinistro e le anomalie valvolari, risultati che spostano l’attenzione verso l’ipertensione polmonare di gruppo 2.
Oltre all’emocromo completo e al pannello metabolico, la misurazione dei titoli anticorpali antinucleari e i test sierologici per l’HIV possono aiutare a scoprire uno specifico disturbo sottostante, come rispettivamente la malattia del tessuto connettivo o la malattia da HIV. Il livello sierico del peptide natriuretico N-terminale, misurato come biomarcatore non specifico del cuore, può essere incorporato nella stratificazione del rischio (vedere discussione di seguito), poiché il valore tiene traccia della gravità dell’ipertensione arteriosa polmonare e può essere utilizzato per prevedere la sopravvivenza.61
Una radiografia del torace può suggerire un ingrossamento cardiaco e la dilatazione delle arterie polmonari, nonché anomalie del parenchima polmonare o della parete toracica. La tomografia computerizzata (TC) del torace viene eseguita di routine per escludere una malattia parenchimale. Una scansione ventilazione-perfusione rimane essenziale nell’algoritmo clinico, poiché la normale perfusione rende la diagnosi di ipertensione polmonare tromboembolica cronica (CTEPH) improbabile.
L’angio-TC del torace, sebbene considerata meno sensibile di una scansione ventilazione-perfusione, può rivelare segni di malattia tromboembolica cronica come difetti di riempimento o opacità lineari o cuneiformi irregolari di trombi precedenti. Aiuta anche a determinare l’accessibilità chirurgica delle lesioni e può escludere altre diagnosi (p. es., stenosi dell’arteria polmonare o tumore e mediastinite fibrosante).
I test di funzionalità polmonare possono suggerire una malattia polmonare ostruttiva o restrittiva. La capacità di diffusione del monossido di carbonio dei polmoni in un singolo respiro, che normalmente è ridotta nell’ipertensione arteriosa polmonare, può essere incorporata insieme ad altri risultati clinici e ai risultati TTE (allargamento atriale destro e velocità di rigurgito tricuspide), in un algoritmo basato sull’evidenza per rilevare l’ipertensione in pazienti asintomatici con malattie dello spettro sclerodermico.62 Un elettrocardiogramma è importante per cercare prove di ipertrofia atriale o ventricolare, segni di cardiopatia ischemica o aritmie.
La RM cardiaca è lo standard per la valutazione del ventricolo destro perché fornisce misurazioni accurate dell’anatomia e del volume della camera cardiaca, della massa, della funzione e del flusso, nonché della perfusione miocardica. 38 Non ampiamente disponibile, è sempre più utilizzato in centri con esperienza nella diagnosi e nella gestione dell’ipertensione polmonare. Altre tecniche di imaging avanzate che rimangono nel campo della ricerca includono l’ecocardiografia tridimensionale, la risonanza magnetica a flusso quadridimensionale e la tomografia a emissione di positroni, che possono fornire informazioni uniche sull’attività metabolica del ventricolo destro.63
> Emodinamica
Il cateterismo del cuore destro è necessario per la diagnosi di ipertensione arteriosa polmonare per valutare direttamente l’emodinamica polmonare e la gittata cardiaca e stimare la resistenza vascolare polmonare. Questo è un passaggio necessario nell’algoritmo diagnostico prima del trattamento.
È essenziale per confermare la presenza e il tipo di ipertensione polmonare (precapillare, postcapillare o combinata) e fornisce misure essenziali per la stratificazione del rischio. Una valutazione clinica strutturata aiuta ad assegnare un paziente a uno specifico gruppo di ipertensione polmonare, il che è essenziale per determinare la terapia appropriata, sebbene sia sempre più chiaro che ogni paziente può appartenere a più di un gruppo.
> Stratificazione del rischio
L’importanza della valutazione del rischio è stata riconosciuta fin dalle prime fasi dello studio sull’ipertensione arteriosa polmonare idiopatica, in quel momento l’attenzione era essenzialmente basata sull’emodinamica di base.64 Le linee guida ERS) della Società Europea di Cardiologia-European Respiratory Society (ESC) del 2015 per l’ipertensione polmonare65 ha evidenziato come una priorità crescente la stratificazione dei pazienti, al basale e al follow-up, in gruppi a basso, intermedio e alto rischio sulla base di una combinazione di misure cliniche, funzionali ed emodinamiche, come strumento per la scelta della terapia.
La “tabella dei rischi” ESC-ERS e altri punteggi di rischio (ad esempio, il calcolatore del punteggio di rischio REVEAL66 [Registry for Early Evaluation and Disease Management of Long-Term PAH]) sono stati utilizzati con successo per valutare la sopravvivenza in analisi retrospettive dei dati provenienti da esami arteriosi polmonari. registri dell’ipertensione 67-69 e un’analisi post hoc dei dati di un ampio studio clinico prospettico.70
La capacità predittiva dei metodi di stratificazione è migliorata dagli algoritmi di apprendimento automatico, che rivelano un’influenza dinamica e interdipendente di molteplici fattori di rischio, evitando così il presupposto che misure cliniche limitate abbiano relazioni indipendenti con un risultato specifico.71
| Terapia |
Le misure di supporto di base, una componente costante del trattamento molto prima della disponibilità della terapia mirata, comprendono i diuretici per raggiungere l’euvolemia e l’ossigeno supplementare quando necessario a riposo, durante il sonno o durante l’esercizio per mantenere un’adeguata saturazione di ossigeno. nell’emoglobina. I disturbi respiratori durante il sonno, che possono complicare qualsiasi forma di disturbo cardiopolmonare, sono comuni tra i pazienti con ipertensione polmonare precapillare72 e devono essere diagnosticati e trattati quando appropriato.
La terapia anticoagulante , un tempo consigliata sulla base di analisi retrospettive che mostravano un beneficio in termini di sopravvivenza,73,74 è oggi consigliata solo per l’ipertensione arteriosa polmonare idiopatica (non per altre forme di ipertensione arteriosa polmonare, secondo i dati di un registro europeo),75 analizzando un caso caso per caso e rapporto rischio-beneficio e per l’ipertensione polmonare di gruppo 4 (CTEPH), in cui l’aumento della coagulazione è un problema importante.
Un programma di esercizi cardiopolmonari è raccomandato sulla base di una meta-analisi di studi controllati,76 a seconda della tolleranza del paziente. I vaccini devono essere aggiornati.
Sebbene quattro decenni abbiano separato la descrizione clinica iniziale dell’ipertensione polmonare e l’approvazione della prima terapia efficace per l’ipertensione arteriosa polmonare, sulla base di uno studio randomizzato e non controllato con placebo sulla prostaciclina in pazienti con “ipertensione polmonare primaria”,77 sono trascorsi 20 anni hanno visto una serie di studi clinici mirati essenzialmente a tre vie di segnalazione identificate nell’ipertensione arteriosa polmonare78. Questi studi hanno stabilito l’attuale terapia mirata per l’ipertensione arteriosa polmonare (gruppo 1) e la CTEPH (gruppo 4).
I risultati non si applicano ad altri gruppi nella classificazione WSPH, ad eccezione del treprostinil per via inalatoria, che è ora approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per l’ipertensione polmonare associata a malattia polmonare interstiziale (gruppo 3) sulla base di una recente fase 3 studio clinico randomizzato.79 Una valutazione per CTEPH è meglio eseguita in centri specializzati, dove dovrebbe essere presa in considerazione prima la terapia definitiva con endoarterectomia polmonare. La terapia medica, l’angioplastica polmonare con palloncino o entrambe sono prese in considerazione per i pazienti con malattia non operabile o ipertensione polmonare residua dopo endoarterectomia.
Ci sono stati importanti cambiamenti nel disegno degli studi randomizzati e controllati (RCT) approssimativamente nell’ultimo decennio. La distanza percorsa in 6 minuti era l’endpoint primario nella maggior parte dei primi studi randomizzati, solitamente con un periodo di studio di 12 settimane. Tuttavia, in risposta a diverse richieste di stabilire endpoint più rilevanti, 80 RCT sono passati a endpoint compositi, inclusa una combinazione di ospedalizzazione, peggioramento dell’ipertensione arteriosa polmonare, mortalità e incremento della terapia.
Un altro cambiamento importante nel disegno degli RCT è stata la valutazione di una nuova terapia aggiunta al trattamento di base per l’ipertensione arteriosa polmonare o al trattamento combinato iniziale invece della monoterapia. Questi cambiamenti hanno richiesto l’arruolamento di molti più pazienti e più tempo per raggiungere i risultati primari. Un esempio è SERAFÍN (Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary Arterial Hypertension to Improve Clinical Outcome), che ha rivelato l’efficacia del macitentan, un duplice antagonista del recettore dell’endotelina, nel ridurre la comparsa delle macchie. endpoint primario composito in una popolazione di studio di oltre 700 pazienti con sintomi di ipertensione arteriosa polmonare che ricevevano placebo o terapia di base (farmaci per via inalatoria o orale, esclusi altri antagonisti dei recettori dell’endotelina).81
Un successivo studio randomizzato, lo studio AMBITION (Ambrisentan and Tadalafil in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension), ha confrontato la terapia di combinazione iniziale con due farmaci approvati dalla FDA (ambrisentan e tadalafil) con ciascun farmaco da solo in pazienti naïve al trattamento per l’ipertensione arteriosa polmonare.82 il rischio dell’endpoint primario (il primo evento di fallimento clinico in un’analisi time-to-event) era ridotto con la terapia di combinazione rispetto alla monoterapia con entrambi i farmaci.
In questi due ampi studi, tuttavia, l’endpoint primario era determinato principalmente dalla diminuzione dei tassi di ospedalizzazione (dovuta essenzialmente al peggioramento dell’ipertensione arteriosa polmonare), un risultato clinicamente rilevante, dal momento che il ricovero per insufficienza ventricolare destra, principale causa di ospedalizzazione tra i pazienti con malattia arteriosa polmonare ipertensione, fa presagire una prognosi molto sfavorevole.83
Nonostante l’assenza di effetti della terapia di combinazione orale sulla sopravvivenza nella maggior parte dei più recenti ampi RCT,81,82,84 un’ampia meta-analisi di RCT che valutavano la terapia per l’ipertensione arteriosa polmonare, con una durata media di 12-16 settimane, hanno mostrato una riduzione significativa della mortalità con la terapia rispetto al placebo,85 il che è coerente con i dati ottenuti da ampi registri.86,87
Gli algoritmi terapeutici progettati per guidare la terapia, con raccomandazioni su classe e livello di evidenza per varie terapie approvate per l’ipertensione arteriosa polmonare, sono disponibili in linee guida complete.65 Pazienti che presentano vasoreattività polmonare (tipicamente all’ossido nitrico inalato durante il cateterismo iniziale del cuore destro), sulla base di criteri rigorosi (una riduzione della pressione arteriosa polmonare media di ≥ 10 mm Hg, fino a un valore assoluto di ≤ 40 mm Hg, accompagnato da un aumento o nessuna variazione della gittata cardiaca), possono essere trattati con i soli bloccanti dei canali del calcio ad alte dosi, a condizione che questa terapia risulti nella classe funzionale I o II della New York Heart Association (NYHA) con un miglioramento emodinamico sostenuto alla ripetizione dei test dopo almeno 1 anno di terapia1 (raggiunto in meno del 10% dei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica88).
In caso di peggioramento clinico o perdita di vasoreattività, deve essere aggiunta una terapia specifica per l’ipertensione arteriosa polmonare secondo algoritmi accettati.
La monoterapia può essere utilizzata per i pazienti con una risposta positiva alla vasoreattività acuta e quelli con una buona risposta storica (classe funzionale NYHA I o II con miglioramento emodinamico sostenuto), pazienti anziani (>75 anni di età) con fattori di rischio significativi per la malattia del cuore sinistro (ad es., ipertensione sistemica, malattia coronarica o fibrillazione atriale), pazienti con sospetta malattia veno-occlusiva polmonare o emangiomatosi capillare polmonare, pazienti con malattia molto lieve (classe funzionale I della NYHA e resistenza vascolare polmonare da 3 a 4 WU , con funzione ventricolare destra normale all’ecocardiografia) e pazienti in cui la terapia di combinazione è associata a un profilo di effetti collaterali inaccettabile.60
Altrimenti, la maggior parte dei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare sono attualmente trattati con una terapia di combinazione iniziale composta da due agenti orali, con aumento della dose all’interno di una classe di farmaci quando appropriato, o con una terapia di combinazione sequenziale. Si raccomanda l’invio per la valutazione del trapianto polmonare quando la terapia medica non riesce a ridurre il rischio a un livello basso o intermedio. Il ruolo della tripla terapia di combinazione iniziale nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare rimane poco chiaro.
La settostomia atriale è occasionalmente presa in considerazione nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare allo stadio terminale o in quelli in attesa di un trapianto di polmone. La settostomia atriale ha il vantaggio di scaricare l’atrio destro e il ventricolo destro e ritarda l’insufficienza ventricolare destra migliorando al tempo stesso il precarico ventricolare sinistro e la gittata cardiaca al costo di una ridotta ossigenazione da destra a sinistra.
| Direzioni future |
Una potenza computazionale sempre più sofisticata, combinata con piattaforme proteomiche avanzate89 o imaging,90 ha portato a tecniche di apprendimento automatico che possono essere utilizzate per sviluppare strumenti diagnostici promettenti e potenti per l’ipertensione arteriosa polmonare.
L’attuale tendenza della ricerca su larga scala sui biomarcatori e varie altre “-omiche” (proteomica e genomica) dovrebbero facilitare la caratterizzazione dei percorsi meccanicistici (comuni o distinti) tra gruppi di ipertensione polmonare) in modo completamente agnostico; Questa tendenza dovrebbe portare anche a una medicina di precisione che tenga conto dei fattori genetici, ambientali e dello stile di vita, un processo simile a quello che ha portato all’attuale terapia contro il cancro.
Tuttavia, per avere successo, ciò richiederà forti sforzi di collaborazione tra centri, a livello nazionale e internazionale, per creare ampi registri (per la fenotipizzazione clinica e di imaging) e biobanche di tessuti, biomarcatori, genetica e proteomica. Ciò è particolarmente importante nel caso di una sindrome rara come l’ipertensione arteriosa polmonare. Un obiettivo attualmente realistico è quello di integrare una classificazione molecolare nella classificazione attuale, come indicato dalla proteomica91 e dagli studi genomici.59
Coerentemente con l’idea che un’immunità disregolata può innescare o contribuire alla patogenesi dell’ipertensione polmonare, recentemente sono stati avviati studi clinici mirati a specifici percorsi immunitari. Il targeting delle cellule B nell’ipertensione arteriosa polmonare associata alla sclerodermia sembra portare benefici a un sottogruppo di pazienti identificati dall’analisi di apprendimento automatico dei biomarcatori, suggerendo un potenziale ruolo come immunoterapia adiuvante per questa malattia. 92
Allo stesso modo, il targeting della segnalazione alterata del fattore di crescita continua a generare interesse, nonostante l’avvertimento relativo all’inibitore della tirosina chinasi imatinib, che ha mostrato risultati incoraggianti in uno studio di fase 2 ma gravi effetti collaterali (ad esempio, emorragia subdurale) in uno studio di fase 3, impedendo l’approvazione della FDA. di imatinib per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare.93
Infine, è degno di nota uno studio sull’inibitore della calcineurina FK506,94 che ha dimostrato di sovraregolare l’espressione di BMPRII,55, considerando l’importanza di salvare la segnalazione di BMPR-II per contrastare le vie proliferative e proinfiammatorie del TGF. -β.
Allo stesso modo, un recente studio clinico di fase 2 ha dimostrato che sotatercept (una proteina di fusione di prima classe progettata per legare l’attivina del ligando TGF-β) ha ridotto la resistenza vascolare polmonare e i livelli sierici del peptide natriuretico di tipo B N-terminale. e miglioramento della capacità funzionale nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare che stavano ricevendo una terapia di base.95 Questo nuovo trattamento molto promettente è ora in fase di sperimentazione in studi clinici di fase 3.
| Commento |
La presente revisione evidenzia l’importanza di considerare l’ipertensione arteriosa polmonare nei pazienti con sintomi non specifici come dispnea, affaticamento, dolore toracico e ritenzione di liquidi, senza un’altra causa associata.
A sua volta, è necessario diagnosticare malattie che possono causare secondariamente l’ipertensione polmonare, come infezioni e malattie reumatologiche, il che porta ad altri approcci diagnostici e terapeutici.
Il sospetto precoce consente di eseguire test diagnostici iniziali come l’ecocardiografia transtoracica e di assegnare il paziente a un gruppo di ipertensione polmonare, che consentirà di iniziare il trattamento prima che si verifichi il deterioramento funzionale, migliorando così la qualità della vita. D’altra parte, è essenziale effettuare una consulenza genetica per la paziente e il suo ambiente familiare.
