L’hypertension pulmonaire est un syndrome caractérisé par un remodelage marqué du système vasculaire pulmonaire et une augmentation progressive de la charge vasculaire pulmonaire, conduisant à une hypertrophie et un remodelage du ventricule droit. La mort survient par insuffisance ventriculaire droite si l’hypertension pulmonaire n’est pas traitée.
Actuellement, l’hypertension pulmonaire est définie hémodynamiquement par une pression artérielle pulmonaire moyenne supérieure à 20 mm Hg au repos, mesurée par cathétérisme cardiaque droit.1
L’hypertension pulmonaire précapillaire due à une maladie vasculaire pulmonaire est en outre définie par une élévation de la résistance vasculaire pulmonaire d’au moins 3 unités de Wood (WU), contrairement à l’ hypertension pulmonaire post-capillaire isolée , dans laquelle la résistance vasculaire pulmonaire est inférieure à 3 WU et une élévation de la moyenne. la pression artérielle pulmonaire est due à une élévation des pressions de remplissage du côté gauche du cœur.
Les différentes formes d’hypertension pulmonaire sont classées en cinq groupes. Cette revue se concentre sur la forme relativement rare d’hypertension artérielle pulmonaire ( groupe 1 ).
D’énormes progrès ont été réalisés dans la compréhension des mécanismes, de l’histoire naturelle et des caractéristiques génétiques de l’hypertension artérielle pulmonaire et dans l’établissement d’une thérapie ciblée. Une appréciation complète de la physiopathologie du syndrome est importante, car le diagnostic nécessite une investigation clinique approfondie pour exclure d’autres formes plus courantes d’hypertension pulmonaire, pour lesquelles le traitement de la maladie sous-jacente devrait être l’objectif principal.
La première description anatomique de l’hypertension pulmonaire est attribuée à von Romberg.2 Cependant, c’est l’avènement du cathétérisme cardiaque droit chez l’homme, réalisé pour la première fois par Forssmann sur lui-même en 19293, qui a conduit à une vague d’observations physiologiques sur le cœur. et la circulation pulmonaire par Cournand et Richards dans les années 1940. Les trois chercheurs reçurent le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1956 pour leurs travaux. Dans sa brillante conférence Nobel, Richards a noté que, grâce à son travail collectif, « de nombreuses formes et degrés d’échec ont été définis et leurs réponses au traitement mesurées. »4
En 1951, Dresdale, disciple de Cournand et Richards, et ses collègues présentent la première série de cas de patients souffrant d’hypertension pulmonaire d’origine inconnue, définie comme « hypertension pulmonaire primitive ».5 Une prise de conscience accrue de la maladie s’est développée dans les années 1950. 1960, après une épidémie d’hypertension pulmonaire primitive associée à l’utilisation du coupe-faim aminorex.6 Cela a conduit l’Organisation mondiale de la santé à convoquer une première réunion d’experts sur l’hypertension en 1973, pour normaliser la nomenclature clinique et pathologique de l’hypertension pulmonaire primitive. , première tentative de classement organisé.7
Les première et deuxième réunions sur l’hypertension pulmonaire ont été espacées de 25 ans, mais par la suite, le Symposium mondial sur l’hypertension pulmonaire (WSPH) a été convoqué tous les 5 ans. Les réunions ont affiné davantage la classification de l’hypertension pulmonaire, avec cinq groupes distincts basés sur des résultats cliniques et pathologiques similaires et des réponses au traitement. L’hypertension artérielle pulmonaire idiopathique a remplacé le terme d’hypertension pulmonaire primaire, en reconnaissance des similitudes hémodynamiques et cliniques avec d’autres affections qui affectent directement le système vasculaire artériel pulmonaire et pour lesquelles un traitement est disponible.
La reconnaissance du fait que certaines personnes ont une prédisposition génétique à cette maladie (hypertension artérielle pulmonaire familiale) a conduit à la découverte de mutations dans le gène codant pour le récepteur de la protéine morphogénétique osseuse (BMP) de type 2 (BMPR2).8,9 Depuis que 80 % des Les cas d’hypertension artérielle pulmonaire et jusqu’à 20 % des cas sporadiques présentent des mutations germinales de BMPR2, et comme des mutations supplémentaires ont été identifiées dans plusieurs gènes, le terme d’hypertension artérielle pulmonaire familiale a ensuite été remplacé par hypertension artérielle pulmonaire héréditaire.
Au cours des deux premières décennies de ce siècle, une multitude de nouveaux médicaments oraux, injectables et inhalés sont apparus, motivés par un intérêt croissant et une compréhension croissante de l’hypertension artérielle pulmonaire. Le développement de ces médicaments s’est poursuivi et s’est appuyé sur plusieurs études bien menées et contrôlées par placebo.
| Un problème de santé mondial |
La prévalence de l’hypertension pulmonaire varie selon la classification des groupes WSPH. L’hypertension artérielle pulmonaire (groupe 1) touche 25 personnes (principalement des femmes) pour 1 million d’habitants par an dans les pays occidentaux, avec une incidence annuelle de 2 à 5 cas par million.10
La maladie est plus grave chez les hommes âgés11, bien qu’elle soit moins fréquente dans cette population, qui est plus susceptible de souffrir d’une maladie du groupe 2. Pour les autres groupes de la classification de l’hypertension pulmonaire, la prévalence varie en fonction de la cause et de l’état de la maladie, mais elle est probablement largement sous-estimée à l’échelle mondiale.12
De nombreuses maladies répandues du système cardio-pulmonaire sont compliquées par l’hypertension pulmonaire, qui augmente considérablement la morbidité et la mortalité. En raison de la forte prévalence des cardiopathies congénitales dans le monde, en particulier dans les pays en développement13, on estime qu’il existe 25 cas d’hypertension artérielle pulmonaire associés à une cardiopathie congénitale pour 1 million d’habitants dans le monde.14
Les valvulopathies et les cardiopathies gauches sont beaucoup plus fréquentes15,16 et plus de 100 millions de personnes pourraient souffrir d’hypertension pulmonaire due à une cardiopathie gauche (groupe 2) dans le monde.
De même, l’hypertension pulmonaire complique les maladies pulmonaires chroniques, telles que les maladies pulmonaires obstructives (fardeau mondial, > 500 millions de cas) et les maladies pulmonaires interstitielles (incidence estimée, 10 à 70 %) ; la prévalence augmente chez les patients atteints d’une maladie avancée.14 En outre, plus de 140 millions de personnes vivent à haute altitude (au-dessus de 2 500 m),17 mais la prévalence de l’hypertension pulmonaire due à l’hypoxie chronique chez les personnes vivant dans des zones de haute altitude ou chez les personnes s’y installant n’est pas clair.
De plus, l’hypertension pulmonaire complique les infections virales très répandues (par exemple, l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine [VIH]) et les maladies parasitaires (par exemple, la schistosomiase), ainsi que les hémoglobinopathies telles que la drépanocytose et la thalassémie ; Par conséquent, un grand nombre de patients sont touchés dans les zones à revenu faible ou intermédiaire d’Afrique, d’Asie et d’Amérique du Sud et centrale.18,19
Ainsi, on estime que 1 % de la population mondiale et jusqu’à 10 % des personnes de plus de 65 ans souffrent d’hypertension pulmonaire.14 De plus, 80 % de ces personnes vivent dans des pays en développement et, en raison du coût prohibitif, En raison du manque de médicaments approuvés ou d’un accès limité au soutien médical et chirurgical nécessaire (par exemple, pour le traitement de l’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique [groupe 4]), il est peu probable qu’ils reçoivent un traitement.12,14
| Caractéristiques pathologiques |
Les caractéristiques histologiques de l’hypertension artérielle pulmonaire sont complexes et variables en raison de la multiplicité des maladies sous-jacentes.
Cependant, il existe des caractéristiques pathologiques communes à la maladie, telles que le remodelage des trois couches du système vasculaire pulmonaire distal, qui implique une croissance incontrôlée des cellules endothéliales et musculaires lisses et des fibroblastes,22 et l’infiltration de cellules inflammatoires,23 qui affecte principalement le vaisseaux précapillaires d’un calibre de 50 à 500 μm. Il existe également une extension de la couche de cellules musculaires lisses jusqu’aux capillaires distaux généralement non musclés.
Les vaisseaux post-capillaires présentant un remodelage veineux similaire peuvent être impliqués dans des syndromes spécifiques, tels que les maladies veino-occlusives pulmonaires et l’hémangiomatose capillaire pulmonaire, l’hypertension artérielle pulmonaire associée à la sclérodermie24, l’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique25 et les cardiopathies du groupe 2 dans lesquelles un remodelage vasculaire peut commencer. . dans le compartiment post-capillaire.26 Il est depuis longtemps reconnu que la thrombose in situ affectant les petites artères musculaires22 est due à l’activation plaquettaire et à la perte de l’intégrité endothéliale.27
Ces changements entraînent un rétrécissement de la lumière ou une oblitération complète des petits vaisseaux. Les lésions plexiformes, qui peuvent résulter d’anastomoses impliquant des artères bronchiques ou des vasa vasorum qui pénètrent dans la structure de la paroi des vaisseaux pulmonaires,28 sont des caractéristiques courantes de l’hypertension artérielle pulmonaire.
Les événements qui conduisent à un remodelage sévère n’ont pas été clairement identifiés, bien que le dysfonctionnement endothélial induit par le stress, l’hypoxie, les phénomènes auto-immuns, les infections virales, les médicaments et les toxines, ou les altérations génétiques puissent initier le processus de vasoconstriction excessive, d’inflammation et de croissance cellulaire incontrôlée. .27
Les découvertes de follicules lymphoïdes hautement organisés juxtaposés à des lésions d’hypertension artérielle pulmonaire, à une infiltration de lymphocytes T et B29 et à des marqueurs inflammatoires circulants en corrélation avec la gravité de la maladie30, combinées au fait que l’hypertension artérielle pulmonaire complique souvent les maladies auto-immunes ou inflammatoires, ont prêté une crédibilité substantielle au rôle de l’inflammation dans la pathogenèse de l’hypertension artérielle pulmonaire.23,31
| Ventricule droit |
La fonction ventriculaire droite est le principal déterminant des résultats cliniques et de la survie chez les patients souffrant d’hypertension pulmonaire.32 En réponse à une augmentation de la résistance du système vasculaire pulmonaire d’un facteur de 5 à 10, le ventricule droit subit une hypertrophie, une dilatation de la chambre. , les dépôts de graisse, la fibrose et les changements métaboliques à mesure que l’hypertension pulmonaire progresse.32
Le remodelage ventriculaire droit peut être adaptatif, avec une hypertrophie concentrique, une préservation de la microcirculation myocardique et une fibrose minime, ou il peut être inadapté, avec une hypertrophie excentrique, une raréfaction microvasculaire conduisant à un déséquilibre entre la demande en oxygène et la fibrose myocardique.32 Les mécanismes qui conduisent à un tel remodelage Les changements, ou la transition entre ces deux états, restent mal compris mais peuvent impliquer une altération de l’angiogenèse, un passage de l’oxydation du glucose à la glycolyse et à l’oxydation des acides gras, ainsi qu’une altération de la bioénergétique mitochondriale.33
La technologie de boucle pression-volume avec un cathéter de conductance haute fidélité, la norme pour l’évaluation de la fonction myocardique ventriculaire droite intrinsèque et du couplage vasculaire ventriculaire droit-pulmonaire, est invasive et nécessite une expertise particulière.32 Les techniques de substitution non invasives (échocardiographie ou magnétisme cardiaque) résonance [IRM])34-36 restent à valider par rapport à cette norme, bien qu’ils prédisent les résultats.34,37 Les mécanismes de dysfonctionnement ventriculaire droit, le manque de traitements ciblant le ventricule droit et les lacunes restantes en matière de progrès ont récemment été soulignés. .32,38
De meilleures fractions d’éjection ventriculaire droite chez les femmes que chez les hommes indemnes de maladies cardiovasculaires39 ont été attribuées à des différences dans les hormones sexuelles40 et à des réponses liées au sexe à certains médicaments (par exemple, les inhibiteurs de la phosphodiestérase et les antagonistes des récepteurs de l’endothéline). 41 Toutefois, une enquête plus approfondie est justifiée.
L’étude in vitro des cardiomyocytes a fourni un aperçu approfondi de la contractilité intrinsèque du myocarde, révélant un phénotype hypercontractile chez les patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie idiopathique ou congénitale42, en contraste marqué avec un phénotype hypocontractile chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire associée. à la sclérodermie.43 Ces résultats, en corrélation avec les mesures in vivo de la contractilité ventriculaire droite, peuvent expliquer les pires résultats cliniques et la survie plus courte dans ce dernier groupe. Les fondements moléculaires de ces phénotypes restent peu étudiés.
| Caractéristiques génétiques |
Une avancée importante a eu lieu en 2000, lorsque deux groupes indépendants8,9 ont décrit des mutations hétérozygotes dans BMPR2, un membre de la superfamille du facteur de croissance transformant β (TGF-β). Cette avancée, combinée aux progrès de la technologie génétique, comme le séquençage du génome entier et de l’exome entier, a considérablement fait progresser la compréhension du rôle que jouent certains gènes dans la pathogenèse de l’hypertension artérielle pulmonaire.
Des mutations de BMPR2 sont identifiées chez environ 80 % des patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire familiale, avec une pénétrance variable entre les porteurs masculins et féminins, et chez jusqu’à 20 % des patients atteints d’une maladie sporadique. Cela a été rapidement suivi par l’identification de mutations dans ACVRL1 (activine A codant pour le récepteur de type II comme 1 [également connu sous le nom de récepteur kinase 1 de type activine]) et ENG (codant pour l’endogline)44,45 dans des familles atteintes de télangiectasie hémorragique héréditaire, un syndrome que Parfois, cela se complique d’une hypertension artérielle pulmonaire. ACVRL1 et l’endogline participent à la signalisation BMPR-II par dimérisation.
Des analyses supplémentaires de grandes cohortes de patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire ont identifié des mutations supplémentaires21 dans les gènes codant pour les facteurs de transcription SMAD1, SMAD4 et SMAD946, qui font partie du complexe de signalisation en aval BMPR-II et d’autres gènes de familles qui sont négatifs pour les mutations BMPR247. y compris le gène codant pour la cavéoline-1 (CAV1)48 (qui sert à colocaliser avec les récepteurs BMP) et le gène codant pour la sous-famille K des canaux potassiques, membre 3 (KCNK3),49 qui est impliqué dans le maintien du potentiel membranaire et du tonus vasculaire pulmonaire .
Des mutations de TBX4 (T-box codant pour le facteur de transcription 4), un gène associé au syndrome de la petite rotule50, ont été détectées chez un certain nombre d’enfants présentant une déficience intellectuelle et des caractéristiques dystrophiques, chez certains de leurs parents et dans une petite cohorte d’adultes atteints de hypertension artérielle pulmonaire.50 Les mutations de BMPR2 prédominent dans les grandes cohortes.
D’autres nouvelles mutations impliquent ATP13A3 (codant pour l’ATPase 13A3) ; SOX17, qui code pour la case SRY 17 et constitue un facteur de risque important d’hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale)51 ; AQP1 (codant pour l’aquaporine 1); et GDF2 (codant pour le facteur de différenciation de croissance 2, également connu sous le nom de BMP9).47
Des mutations bialléliques de EIF2AK4, qui code pour le facteur d’initiation de la traduction eucaryote 2 alpha kinase 4, ont été rapportées dans l’hémangiomatose capillaire pulmonaire héréditaire 52 et la maladie veino-occlusive pulmonaire 53 et dans jusqu’à 25 % des cas sporadiques de ces maladies. Plus récemment, des mutations germinales de TET2, codant pour la translocation dix-onze (tet) de la méthylcytosine dioxygénase 2, une enzyme clé dans la déméthylation de l’ADN, ont été rapportées dans une large cohorte de patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire.54
Le rôle de la signalisation altérée du BMPR-II dans la pathogenèse de l’hypertension artérielle pulmonaire ne peut être surestimé. La plupart des mutations découvertes impliquent BMPR2 ou des gènes codant pour des protéines qui se complexifient ou interagissent avec la signalisation BMP ou BMPR-II. La perte fonctionnelle de BMPR-II entraîne un dysfonctionnement endothélial et une altération de l’équilibre entre prolifération et apoptose caractéristique de l’hypertension artérielle pulmonaire, expliquant l’intérêt croissant pour une thérapie visant à augmenter l’expression de BMPR-II55 ou les niveaux de ligand, comme tenté dans les modèles précliniques de BMP9. livraison.56
Les médecins ont l’obligation éthique d’informer les patients et leurs familles de toute maladie génétique, notamment en cas d’hypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou héréditaire, de maladie veino-occlusive pulmonaire ou d’hémangiomatose capillaire pulmonaire et d’hypertension artérielle pulmonaire congénitale associée à une maladie cardiaque.
Les implications pour les membres de la famille et leur progéniture qui pourraient être porteurs de la mutation doivent être prises en compte, ainsi que le dépistage, les conseils génétiques et psychologiques dispensés par une équipe multidisciplinaire d’experts et l’éducation des patients.57 Diverses technologies et plates-formes abordables pour sonder plusieurs gènes simultanément.
Les tests génétiques, qui promettent d’approfondir notre compréhension de la maladie et d’améliorer le traitement grâce à un ciblage ciblé, font l’objet de plusieurs collaborations nationales et études internationales58 ainsi que de l’initiative Pulmonary Vascular Disease Phenomics (PVDOMICS) parrainée par les National Institutes of Health. ).59
| Diagnostic |
> Antécédents et examen physique
Les symptômes de l’hypertension artérielle pulmonaire sont aspécifiques (dyspnée d’effort, fatigue, douleurs thoraciques et rétention d’eau, ainsi que syncope dans les cas avancés), ce qui explique dans de nombreux cas un diagnostic très tardif. La présence d’une maladie sous-jacente, telle qu’une infection par le VIH ou une maladie du foie ou du tissu conjonctif, ou des antécédents d’exposition à des médicaments ou à des toxines doivent faire suspecter une hypertension artérielle pulmonaire.
Un défi diagnostique majeur consiste à exclure d’autres formes d’hypertension pulmonaire pour lesquelles la prise en charge doit se concentrer principalement sur la maladie sous-jacente. Il est donc important de prendre en compte les facteurs de risque ou les symptômes d’une cardiopathie gauche ou d’une maladie pulmonaire chronique.
Les signes physiques évocateurs d’une hypertension pulmonaire comprennent une augmentation du bruit du deuxième poumon, un souffle de régurgitation tricuspide et des signes de surcharge ventriculaire droite (par exemple, augmentation de la pression veineuse jugulaire et œdème du pied). D’autres résultats pourraient suggérer une cause sous-jacente de l’hypertension pulmonaire, notamment des séquelles d’une maladie hépatique chronique ou de troubles rhumatologiques.
> Tests diagnostiques
L’échocardiographie transthoracique (ETT), le test de dépistage le plus important, fournit un ensemble de mesures permettant de mesurer la prévalence, la cause et la gravité de la maladie. Ces mesures comprennent la dilatation des chambres du côté droit ; présence et gravité d’une régurgitation tricuspide, qui permet d’estimer la pression systolique ventriculaire droite ; la présence d’un épanchement péricardique; et déviation septale anormale due au volume et à la pression du ventricule droit. L’ÉTT peut également identifier un dysfonctionnement systolique ou diastolique du ventricule gauche et des anomalies valvulaires, des résultats qui mettent l’accent sur l’hypertension pulmonaire du groupe 2.
En plus d’une formule sanguine complète et d’un panel métabolique, la mesure des titres d’anticorps antinucléaires et les tests sérologiques du VIH peuvent aider à découvrir un trouble sous-jacent spécifique, tel qu’une maladie du tissu conjonctif ou une maladie du VIH, respectivement. Le taux sérique de peptide natriurétique N-terminal, mesuré comme biomarqueur non spécifique du cœur, peut être intégré à la stratification du risque (voir la discussion ci-dessous), car cette valeur suit la gravité de l’hypertension artérielle pulmonaire et peut être utilisée pour prédire la survie.61
Une radiographie pulmonaire peut suggérer une hypertrophie cardiaque et des artères pulmonaires dilatées, ainsi que des anomalies du parenchyme pulmonaire ou de la paroi thoracique. Une tomodensitométrie thoracique (TDM) est régulièrement réalisée pour exclure une maladie parenchymateuse. Un examen de ventilation-perfusion reste essentiel dans l’algorithme clinique, car une perfusion normale rend l’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HPTEC) un diagnostic improbable.
L’angiographie thoracique, bien que considérée comme moins sensible qu’une analyse de ventilation-perfusion, peut révéler des signes de maladie thromboembolique chronique tels que des défauts de remplissage ou des opacités irrégulières linéaires ou en forme de coin de thrombus antérieurs. Il permet également de déterminer l’accessibilité chirurgicale des lésions et peut exclure d’autres diagnostics (par exemple, sténose de l’artère pulmonaire ou tumeur et médiastinite fibrosante).
Les tests de la fonction pulmonaire peuvent suggérer une maladie pulmonaire obstructive ou restrictive. La capacité de diffusion du monoxyde de carbone des poumons en une seule respiration, qui est normalement diminuée dans l’hypertension artérielle pulmonaire, peut être intégrée avec d’autres résultats cliniques et résultats d’ETT (hypertrophie de l’oreillette droite et vitesse de régurgitation tricuspide), dans un algorithme fondé sur des preuves pour détecter l’hypertension chez les patients asymptomatiques atteints de maladies du spectre sclérodermique.62 Un électrocardiogramme est important pour rechercher des signes d’hypertrophie auriculaire ou ventriculaire, des signes de cardiopathie ischémique ou des arythmies.
L’IRM cardiaque est la norme pour l’évaluation du ventricule droit car elle fournit des mesures précises de l’anatomie et du volume de la chambre cardiaque, de la masse, de la fonction et du débit, ainsi que de la perfusion myocardique. 38 Peu disponible, il est de plus en plus utilisé dans les centres expérimentés dans le diagnostic et la prise en charge de l’hypertension pulmonaire. D’autres techniques d’imagerie avancées qui restent dans le domaine de la recherche comprennent l’échocardiographie tridimensionnelle, l’imagerie par résonance magnétique en flux quadridimensionnel et la tomographie par émission de positons, qui peuvent fournir des informations uniques sur l’activité métabolique du ventricule droit.63
> Hémodynamique
Un cathétérisme cardiaque droit est nécessaire pour le diagnostic de l’hypertension artérielle pulmonaire afin d’évaluer directement l’hémodynamique pulmonaire et le débit cardiaque et d’estimer la résistance vasculaire pulmonaire. Il s’agit d’une étape nécessaire dans l’algorithme de diagnostic avant le traitement.
Il est essentiel pour confirmer la présence et le type d’hypertension pulmonaire (précapillaire, post-capillaire ou combinée) et fournit des mesures essentielles pour la stratification du risque. Une évaluation clinique structurée permet d’attribuer un patient à un groupe spécifique d’hypertension pulmonaire, ce qui est essentiel pour déterminer le traitement approprié, même s’il est de plus en plus clair que tout patient peut appartenir à plus d’un groupe.
> Stratification des risques
L’importance de l’évaluation des risques a été reconnue dès le début de l’étude sur l’hypertension artérielle pulmonaire idiopathique, époque à laquelle l’accent était essentiellement basé sur l’hémodynamique de base.64 Les lignes directrices de 2015 de la Société européenne de cardiologie et de la Société européenne de respiration (ESC) -ERS) pour l’hypertension pulmonaire65 a souligné comme une priorité croissante la stratification des patients, au départ et au suivi, en groupes à risque faible, intermédiaire et élevé sur la base d’une combinaison de mesures cliniques, fonctionnelles et hémodynamiques, comme outil de choix thérapeutique.
Le « tableau de risque » ESC-ERS et d’autres scores de risque (par exemple, le calculateur de score de risque REVEAL66 [Registry for Early Évaluation and Disease Management of Long-Term PAH]) ont été utilisés avec succès pour évaluer la survie dans des analyses rétrospectives de données provenant des voies artérielles pulmonaires. registres de l’hypertension 67-69 et une analyse post hoc des données d’un vaste essai clinique prospectif.70
La capacité prédictive des méthodes de stratification est améliorée par les algorithmes d’apprentissage automatique, qui révèlent une influence dynamique et interdépendante de multiples facteurs de risque, évitant ainsi l’hypothèse selon laquelle des mesures cliniques limitées ont des relations indépendantes avec un résultat spécifique.71
| Thérapie |
Les mesures de soutien de base, une composante constante du traitement bien avant la disponibilité d’un traitement ciblé, comprennent des diurétiques pour obtenir une euvolémie et un supplément d’oxygène en cas de besoin au repos, pendant le sommeil ou pendant l’exercice pour maintenir une saturation adéquate en oxygène. en hémoglobine. Les troubles respiratoires pendant le sommeil, qui peuvent compliquer toute forme de trouble cardio-pulmonaire, sont fréquents chez les patients souffrant d’hypertension pulmonaire précapillaire72 et doivent être diagnostiqués et traités le cas échéant.
Le traitement anticoagulant , autrefois recommandé sur la base d’analyses rétrospectives montrant un bénéfice en termes de survie73,74, n’est désormais recommandé que pour l’hypertension artérielle pulmonaire idiopathique (et non pour les autres formes d’hypertension artérielle pulmonaire, selon les données d’un registre européen)75, en analysant sur un cas au cas par cas et sur une base risque-bénéfice et pour l’hypertension pulmonaire du groupe 4 (HPTEC), dans laquelle l’augmentation de la coagulation constitue un problème majeur.
Un programme d’exercices cardiopulmonaires est recommandé sur la base d’une méta-analyse d’essais contrôlés76, en fonction de la tolérance du patient. Les vaccins doivent être tenus à jour.
Même si quatre décennies ont séparé la description clinique initiale de l’hypertension pulmonaire et l’approbation du premier traitement efficace contre l’hypertension artérielle pulmonaire, basé sur un essai randomisé non contrôlé par placebo portant sur la prostacycline chez des patients souffrant d’« hypertension pulmonaire primaire »,77 les 20 dernières années ont vu une série d’essais cliniques visant essentiellement trois voies de signalisation identifiées dans l’hypertension artérielle pulmonaire78. Ces essais ont établi le traitement ciblé actuel pour l’hypertension artérielle pulmonaire (groupe 1) et l’HPTEC (groupe 4).
Les résultats ne s’appliquent pas aux autres groupes de la classification WSPH, à l’exception du tréprostinil inhalé, qui est désormais approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) pour l’hypertension pulmonaire associée à une maladie pulmonaire interstitielle (groupe 3) sur la base d’une phase récente. 3 essais cliniques randomisés.79 Il est préférable d’effectuer une évaluation de l’HPTEC dans des centres spécialisés, où un traitement définitif par endartériectomie pulmonaire doit être envisagé en premier. Un traitement médical, une angioplastie pulmonaire par ballonnet ou les deux sont envisagés pour les patients présentant une maladie inopérable ou une hypertension pulmonaire résiduelle après une endartériectomie.
Des changements importants ont été apportés à la conception des essais contrôlés randomisés (ECR) au cours de la dernière décennie environ. La distance de marche de 6 minutes était le critère d’évaluation principal dans la plupart des premiers ECR, généralement avec une période d’étude de 12 semaines. Cependant, en réponse à plusieurs appels visant à établir des critères d’évaluation plus pertinents, 80 ECR sont passés à des critères d’évaluation composites, comprenant une combinaison d’hospitalisation, d’aggravation de l’hypertension artérielle pulmonaire, de mortalité et d’escalade du traitement.
Un autre changement important dans la conception des ECR a été l’évaluation d’un nouveau traitement ajouté au traitement de fond de l’hypertension artérielle pulmonaire ou à un traitement initial combiné au lieu d’une monothérapie. Ces changements ont nécessité le recrutement de beaucoup plus de patients et plus de temps pour atteindre les principaux résultats. Un exemple est SERAFÍN (Étude avec un antagoniste des récepteurs de l’endothéline dans l’hypertension artérielle pulmonaire pour améliorer les résultats cliniques), qui a révélé l’efficacité du macitentan, un antagoniste double des récepteurs de l’endothéline, pour réduire la première apparition d’une tache. critère d’évaluation principal composite dans une population d’étude de plus de 700 patients présentant des symptômes d’hypertension artérielle pulmonaire et recevant un placebo ou un traitement de fond (médicaments inhalés ou oraux, à l’exclusion des autres antagonistes des récepteurs de l’endothéline).81
Un ECR ultérieur, l’essai AMBITION (Ambrisentan and Tadalafil in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension), a comparé une thérapie combinée initiale avec deux médicaments approuvés par la FDA (ambrisentan et tadalafil) avec chaque médicament seul chez des patients naïfs de traitement pour l’hypertension artérielle pulmonaire.82 le risque du critère d’évaluation principal (le premier événement d’échec clinique dans une analyse du délai d’apparition de l’événement) a été réduit avec la thérapie combinée par rapport à la monothérapie avec l’un ou l’autre médicament.
Cependant, dans ces deux grands essais, le critère d’évaluation principal était principalement motivé par une diminution des taux d’hospitalisation (essentiellement due à une aggravation de l’hypertension artérielle pulmonaire), un résultat cliniquement pertinent, puisque l’admission pour insuffisance ventriculaire droite, principale cause d’hospitalisation chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire. l’hypertension, laisse présager un très mauvais pronostic.83
Malgré l’absence d’effet du traitement combiné oral sur la survie dans la plupart des grands ECR les plus récents81,82,84, une vaste méta-analyse d’ECR évaluant le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, d’une durée moyenne de 12 à 16 semaines, ont montré une réduction significative de la mortalité avec le traitement par rapport au placebo85, ce qui concorde avec les données obtenues à partir de grands registres.86,87
Des algorithmes de traitement conçus pour guider le traitement, avec des recommandations de classe et de niveau de preuve pour divers traitements approuvés pour l’hypertension artérielle pulmonaire, sont disponibles dans des lignes directrices complètes.65 Les patients qui présentent une vasoréactivité pulmonaire (généralement à l’oxyde nitrique inhalé lors du cathétérisme initial du cœur droit), sur la base de des critères stricts (une réduction de la pression artérielle pulmonaire moyenne ≥ 10 mm Hg, jusqu’à une valeur absolue ≤ 40 mm Hg, accompagnée d’une augmentation ou d’une absence de modification du débit cardiaque), peuvent être traités seuls par des inhibiteurs calciques à haute dose, à condition que ce traitement aboutisse à une classe fonctionnelle I ou II de la New York Heart Association (NYHA) avec une amélioration hémodynamique soutenue lors de tests répétés après au moins 1 an de traitement1 (obtenue chez moins de 10 % des patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire idiopathique88).
En cas de détérioration clinique ou de perte de vasoréactivité, un traitement spécifique de l’hypertension artérielle pulmonaire doit être ajouté selon les algorithmes reconnus.
La monothérapie peut être utilisée chez les patients ayant une réponse positive à la vasoréactivité aiguë et ceux ayant une bonne réponse historique (classe fonctionnelle I ou II de la NYHA avec amélioration hémodynamique soutenue), les patients âgés (> 75 ans) présentant des facteurs de risque significatifs de maladie cardiaque gauche. (par exemple, hypertension systémique, maladie coronarienne ou fibrillation auriculaire), les personnes suspectées d’avoir une maladie veino-occlusive pulmonaire ou une hémangiomatose capillaire pulmonaire, les patients présentant une maladie très légère (classe fonctionnelle I de la NYHA et résistance vasculaire pulmonaire de 3 à 4 WU , avec une fonction ventriculaire droite normale à l’échocardiographie) et les patients chez qui la thérapie combinée est associée à un profil d’effets secondaires inacceptables.60
Par ailleurs, la plupart des patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire sont actuellement traités avec une thérapie combinée initiale composée de deux agents oraux, avec une augmentation de dose au sein d’une classe de médicaments lorsque cela est approprié, ou avec une thérapie combinée séquentielle. L’orientation vers une évaluation en vue d’une transplantation pulmonaire est recommandée lorsque le traitement médical ne parvient pas à réduire le risque à un niveau faible ou intermédiaire. Le rôle de la trithérapie initiale chez les patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire reste incertain.
La septostomie auriculaire est parfois envisagée chez les patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire terminale ou chez ceux en attente d’une transplantation pulmonaire. La septostomie auriculaire a l’avantage de décharger l’oreillette droite et le ventricule droit et retarde l’insuffisance ventriculaire droite tout en améliorant la précharge ventriculaire gauche et le débit cardiaque au prix d’une oxygénation réduite de droite à gauche.
| Directions futures |
Une puissance de calcul de plus en plus sophistiquée, combinée à des plateformes protéomiques avancées89 ou à l’imagerie90, a conduit à des techniques d’apprentissage automatique qui peuvent être utilisées pour développer des outils de diagnostic prometteurs et puissants pour l’hypertension artérielle pulmonaire.
La tendance actuelle à la recherche à grande échelle sur les biomarqueurs et diverses autres « -omiques » (protéomique et génomique) devraient faciliter la caractérisation des voies mécanistiques (communes ou distinctes) entre les groupes d’hypertension pulmonaire) de manière complètement agnostique ; Cette tendance devrait également conduire à une médecine de précision prenant en compte les facteurs génétiques, environnementaux et liés au mode de vie, un processus similaire à celui qui a conduit au traitement actuel du cancer.
Cependant, pour réussir, cela nécessitera de solides efforts de collaboration entre les centres, aux niveaux national et international, pour créer de grands registres (pour le phénotypage clinique et par imagerie) et des biobanques de tissus, de biomarqueurs, de génétique et de protéomique. Ceci est particulièrement important dans le cas d’un syndrome rare tel que l’hypertension artérielle pulmonaire. Un objectif réaliste actuel est d’intégrer une classification moléculaire dans la classification actuelle, comme l’indiquent les études protéomiques91 et génomiques.59
Conformément à l’idée selon laquelle une immunité dérégulée peut déclencher ou contribuer à la pathogenèse de l’hypertension pulmonaire, des essais cliniques ciblant des voies immunitaires spécifiques ont récemment été lancés. Le ciblage des cellules B dans l’hypertension artérielle pulmonaire associée à la sclérodermie semble bénéficier à un sous-ensemble de patients identifiés par l’analyse par apprentissage automatique des biomarqueurs, suggérant un rôle potentiel en tant qu’immunothérapie adjuvante pour cette maladie. 92
De même, le ciblage de la signalisation altérée des facteurs de croissance continue de susciter de l’intérêt, malgré l’avertissement concernant l’inhibiteur de la tyrosine kinase, l’imatinib, qui a montré des résultats encourageants dans un essai de phase 2 mais des effets secondaires graves (c’est-à-dire une hémorragie sous-durale) dans un essai de phase 3, empêchant l’approbation de la FDA. de l’imatinib pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire.93
Enfin, un essai sur l’inhibiteur de la calcineurine FK506,94, qui s’est avéré réguler positivement l’expression de BMPRII55, est remarquable, compte tenu de l’importance de sauver la signalisation BMPR-II pour contrecarrer les voies prolifératives et proinflammatoires du TGF. -β.
De même, un récent essai clinique de phase 2 a montré que le sotatercept (une protéine de fusion de première classe conçue pour se lier à l’activine du ligand TGF-β) réduisait la résistance vasculaire pulmonaire et les taux sériques de peptide natriurétique de type B N-terminal. et une capacité fonctionnelle améliorée chez les patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire qui recevaient un traitement de fond.95 Ce nouveau traitement très prometteur est actuellement testé dans le cadre d’essais cliniques de phase 3.
| Commentaire |
La présente revue souligne l’importance d’envisager l’hypertension artérielle pulmonaire chez les patients présentant des symptômes non spécifiques tels que dyspnée, fatigue, douleurs thoraciques et rétention d’eau, sans autre cause associée.
À son tour, il est nécessaire de diagnostiquer les maladies pouvant provoquer secondairement une hypertension pulmonaire, telles que les infections et les maladies rhumatologiques, ce qui conduit à d’autres approches diagnostiques et thérapeutiques.
Une suspicion précoce permet de réaliser des tests de diagnostic initiaux tels qu’une échocardiographie transthoracique et d’affecter le patient à un groupe d’hypertension pulmonaire, ce qui permettra de commencer le traitement avant l’apparition d’une détérioration fonctionnelle, améliorant ainsi la qualité de vie. En revanche, il est indispensable de réaliser un conseil génétique pour la patiente et son environnement familial.
