| Einführung |
Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) sowie psychiatrische Störungen und Krankheiten sind Berichten der Weltgesundheitsorganisation (WHO) zufolge eine der Hauptursachen für Behinderungen weltweit.
Die Autoren dieses Artikels überprüften verschiedene Metaanalysen, die zeigten, dass Patienten mit psychischen Erkrankungen wie bipolarer Störung (BD) oder Schizophrenie (ZZ) ein erhöhtes Risiko haben, an Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu erkranken und ein höheres Risiko daran zu sterben als die Allgemeinbevölkerung , auch unter Berücksichtigung von Faktoren wie Alter, Fettleibigkeit und Rauchen.
Der Einsatz einer Polypharmakotherapie – definiert als die gleichzeitige Einnahme mehrerer Arzneimittel – erhöht das Risiko möglicher unerwünschter Arzneimittelwechselwirkungen pharmakokinetischer oder pharmakodynamischer Natur.
Ziel dieser Studie war es, das Auftreten unerwünschter Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Antipsychotika (zur Behandlung von EZ und Tuberkulose) und Medikamenten zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu bewerten. Die Autoren weisen darauf hin, dass es bei allen untersuchten Patienten zu Nebenwirkungen kam, die auf die Kombination dieser Medikamente zurückzuführen waren.
| Methoden |
Daten zu arzneimittelbedingten Komplikationen stammen aus dem Material des Universitätszentrums zur Überwachung und Untersuchung klinischer Nebenwirkungen von Arzneimitteln an der Pharmakologischen Klinik der Medizinischen Fakultät der Jagiellonen-Universität in Krakau.
Es wurden Daten aus dem Zeitraum vom 1. Januar 2017 bis 30. März 2018 analysiert. Um den Zusammenhang zwischen der eingesetzten pharmakologischen Behandlung und den beobachteten Nebenwirkungen zu ermitteln, wurde eine pharmakoepidemiologische Analyse durchgeführt und der Ursache-Wirkungs-Zusammenhang zwischen der Behandlung und dem klinischen Bild von Komplikationen ermittelt.
52 Fälle von Nebenwirkungen wurden analysiert. Die durchschnittliche Anzahl der vom Patienten eingenommenen Medikamente betrug 6 (min.: 4, max.: 9). In allen Fällen bestand ein wahrscheinlicher (n = 41) oder sicherer (n = 11) Kausal-Wirkungs-Zusammenhang zwischen der Einbeziehung von Herzmedikamenten in die antipsychotische pharmakologische Behandlung und dem Auftreten von Komplikationen. Das Durchschnittsalter in der gesamten Patientengruppe betrug 63,13 Jahre (SD = 7,07).
| Resultate und Diskussion |
Die meisten Wechselwirkungen zwischen Herzmedikamenten und Antipsychotika in der analysierten Gruppe wurden zwischen Betablockern beobachtet: Atenolol, Nebivolol, Metoprolol und Sotalol (n = 13, 25 % der Fälle). Die häufigste Nebenwirkung in dieser Untergruppe waren Herzrhythmusstörungen (n = 6, etwa 11,5 % der Fälle): Vorhofflimmern (n = 1, Risperidon mit Atenolol), Bradykardie (n = 1, Perphenazin mit Metoprolol) oder ventrikuläre Arrhythmien (n =1, Sertindol mit Metoprolol und (n=3), Ziprasidon mit Sotalol.
Bei dieser letzten Kombination kam es in einem Fall zum Tod. Die zweite beobachtete Nebenwirkung zwischen Antipsychotika und Betablockern war Hypotonie (n=2, Chlorprothixen mit Nebivolol oder Metoprolol). Bei einem Patienten, der Aripiprazol und Metoprolol einnahm, kam es zu einem Anfall. Das Durchschnittsalter in der Untergruppe der Patienten, die Betablocker einnahmen, betrug 63,62 Jahre (SD = 5,87).
Unerwünschte Wirkungen waren auf pharmakokinetische, pharmakodynamische Nebenwirkungen oder additive Wirkungen zurückzuführen. Metoprolol hemmte in Kombination mit Aripiprazol, Clozapin, Perphenazin oder Sertindol den Metabolismus von Antipsychotika am Cytochrom-P450-Isoenzym CYP2D6 signifikant. Der Effekt war ein Anstieg der Konzentration des Antipsychotikums im Blut, gefolgt von einem Anstieg des Risikos von Nebenwirkungen und Toxizität.
Auf diese Weise führte es bei gleichzeitiger Anwendung mit Perphenazin zu Bradykardie, bei Kombination mit Sertindol zu ventrikulären Arrhythmien, bei Aripiprazol zu einem Anstieg des Speichelflusses und einer Senkung der Anfallsschwelle und bei Clozapin zu Myoklonus und Urinretention.
Patienten, die Chlorprothixen gleichzeitig mit Metoprolol oder Nebivolol einnahmen, zeigten Hypotonie/Hypotonie. Der Mechanismus dieser Wechselwirkungen bestand wahrscheinlich in der Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von Betablockern durch Chlorprothixen, einem Antipsychotikum mit α-blockierender Wirkung.
Die Kombination eines anderen Betablockers, Atenolol, und Risperidon führte bei einem Patienten zu Vorhofflimmern. Als möglicher Mechanismus wurde die Verschlechterung der Nebenwirkungen beider Medikamente identifiziert, ebenso wie die ventrikulären Arrhythmien, die bei drei Patienten beobachtet wurden, die Ziprasidon und Sotalol einnahmen.
Eine weitere große Gruppe von Wechselwirkungen bestand zwischen Antipsychotika und Statinen (n = 12, etwa 23 % der Fälle). In 11 Fällen handelte es sich bei den Interaktionseffekten um Muskelerkrankungen, also Myalgie, Myopathie oder erhöhte Kreatinkinase. Es wurde die Wechselwirkung von Atorvastatin mit Haloperidol (n = 1), Quetiapin (n = 3) und Risperidon (n = 1) sowie von Simvastatin mit Quetiapin (n = 5) und Risperidon (n = 2) beobachtet. Das Durchschnittsalter in dieser Gruppe betrug 58,92 Jahre (SD = 8,41).
Der mögliche Mechanismus der Wechselwirkung könnte in der Konkurrenz beider Arzneimittel um das aktive Zentrum des CYP3A4-Isoenzyms und in der Folge in einem Anstieg des Serumstatinspiegels und unerwünschten Wirkungen auf das Muskelsystem liegen.
Die Autoren betonen, dass ein Fall einer Wechselwirkung zwischen Atorvastatin und Quetiapin ein Ödem der unteren Extremitäten verursachte. Ein anderer Fall, in dem Simvastatin zusätzlich zur Risperidon-Therapie verabreicht wurde, führte zu einem erhöhten Serumstatinspiegel, gefolgt von Rhabdomyolyse und einem Kompartmentsyndrom in der unteren Extremität.
Bei Patienten, die Antipsychotika und Antiarrhythmika wie Amiodaron (Williams-Antiarrhythmikum der Klasse III), Flecainid oder Propafenon (Klasse Ic) einnahmen, wurden insgesamt 11 Wechselwirkungen (n = 11, etwa 21 %) beobachtet . Es gab sechs Fälle von Wechselwirkungen mit Amiodaron.
Im Falle einer Arzneimittelwechselwirkung mit Aripiprazol oder Clozapin hemmte Amiodaron die CYP 2D6-Aktivität und folglich wurde der antipsychotische Metabolismus gehemmt, was zu extrapyramidalen Symptomen, Akathisie und Tremor (bei Aripiprazol) und Sialorrhoe, Akathisie, Tremor, Hyperthermie (bei Clozapin) führte.
Zwei weitere Wechselwirkungen von Amiodaron mit Ziprasidon oder Asenapin, deren Mechanismus wahrscheinlich die Summe der Nebenwirkungen der Medikamente war, führten zum Auftreten ventrikulärer Arrhythmien.
Die beobachteten Propafenon- Wechselwirkungen resultierten wahrscheinlich aus der Hemmung der Cytochrom-P450-Isoenzyme durch dieses Antiarrhythmikum. Die Kombination mit Clozapin führte bei einem Patienten zu einer Hemmung des Metabolismus dieses Arzneimittels auf der Ebene von CYP1A2 und zum Auftreten von starkem Speichelfluss. Es wurden drei Wechselwirkungen von Propafenon mit Olanzapin beschrieben, die offenbar durch die Hemmung der Isoenzyme CYP1A2 und CYP2D6 durch Propafenon unterstützt werden und zu Gynäkomastie, Galaktorrhoe, Akathisie und Priapismus führen.
Ein anderes Antiarrhythmikum, Flecainid in Kombination mit Olanzapin, verursachte bei einem Patienten eine Pankreatitis. Auch hier ist die Hemmung des CYP2D6-Isoenzyms durch Flecainid ein wahrscheinlicher Mechanismus.
Sechs Fälle standen im Zusammenhang mit Kombinationen von Arzneimitteln aus der Gruppe der Kalziumkanalblocker (CBB) mit Antipsychotika (n = 6, ca. 11,5 % der Fälle): zwei Wechselwirkungen mit Verapamil, zwei mit Diltiazem und eine mit Amlodipin und Lercanidipin.
Es gab zwei Fälle von Haloperidol-Wechselwirkungen bei Personen, die Amlodipin oder Lercanidipin einnahmen . Die Ursache dieser Wechselwirkungen war wahrscheinlich die Hemmung des BCC-Metabolismus durch Haloperidol, das die Aktivität des CYP3A4-Isoenzyms hemmt. Daher bestand der Interaktionseffekt in der Schwere der BCC-Aktivität und dem Auftreten von Hypotonie.
Es gab zwei Fälle von Wechselwirkungen mit Diltiazem . Bei der Kombination dieses Medikaments mit Quetiapin kam es bei dem Patienten zu verschwommenem Sehen und einem Kollaps mit anschließender Fraktur des Oberschenkelhalses. Bei einem anderen Patienten war vermutlich die Wechselwirkung zwischen Diltiazem und Sertindol für die Entstehung ventrikulärer Arrhythmien verantwortlich.
Für beide Wechselwirkungen wird als Mechanismus die hemmende Wirkung von Diltiazem auf CYP3A4 und folglich die Verringerung des Metabolismus von Quetiapin und Sertindol vorgeschlagen. Der analoge Mechanismus liegt wahrscheinlich auch anderen beschriebenen Wechselwirkungen zugrunde: Verapamil mit Quetiapin.
Mit hoher Wahrscheinlichkeit führte die Hemmung des Quetiapinstoffwechsels durch Verapamil zum Restless-Legs-Syndrom des Patienten. Andererseits könnte die Wechselwirkung von Verapamil mit Risperidon auf die Kombination beider Arzneimittel und die Anhäufung von Nebenwirkungen zurückzuführen sein, was zu Bradykardie führt.
Die verbleibenden zehn Fälle von Wechselwirkungen stehen im Zusammenhang mit anderen Herzmedikamenten als Betablockern, Statinen, Antiarrhythmika und Kalziumkanalblockern.
Bei fünf Patienten kam es zu einer Wechselwirkung zwischen Doxazosin und Antipsychotika; Die Zugabe der Alpha-blockierenden Wirkung von Doxazosin mit Pernazin, Promazin oder Risperidon war mit dem Auftreten von Hypotonie verbunden, manchmal zusätzlich mit Schwindel und Stürzen.
Es wurde über einen Fall einer Wechselwirkung zwischen Haloperidol und dem oralen Antikoagulans Dabigatran berichtet, die zu einer Abnahme der Wirksamkeit von Dabigatran und dem Auftreten peripherer Thrombosen führte.
Zwei Wechselwirkungen standen im Zusammenhang mit der Verwendung von Ivabradin – einem multifunktionalen Medikament mit selektiver Blockade des Sinus-Vestibular-Kanals, das zur Behandlung ischämischer Herzkrankheiten eingesetzt wird – wo, höchstwahrscheinlich aufgrund der Konkurrenz um dasselbe Isoenzym (CYP3A4), der Metabolismus der Antipsychotika . Dies war mit der Entwicklung von Fieber bei einem Patienten, der Clozapin einnahm, und verschwommenem Sehen, Kollaps und anschließendem Bruch des Schenkelhalses bei einer Person, die Quetiapin einnahm, verbunden.
Im Fall der Kombination von Risperidon mit Clozapin löste eine Verschlimmerung der Nebenwirkungen bei einem Patienten eine Hypotonie aus. Ein analoger Mechanismus war wahrscheinlich für die Entwicklung von Vorhofflimmern bei einem mit Risperidon und Losartan behandelten Patienten verantwortlich.
Die Autoren erwähnen, dass bisher keine der oben genannten Wechselwirkungen zwischen Herzmedikamenten und Antipsychotika in der Literatur beschrieben wurde.
| Abschluss |
- Aufgrund der Koexistenz psychischer Erkrankungen wie bipolarer Störung und Schizophrenie mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist der Einsatz von Antipsychotika zusammen mit Herzmedikamenten ein häufiges Phänomen.
- Klinischen Entscheidungen sollte eine detaillierte Analyse des Risiko-Nutzen-Verhältnisses vorausgehen, um möglichst sichere Arzneimittelkombinationen zu finden.
