Sekundäranalyse einer randomisierten klinischen Studie
Einführung
Aspirin ist ein Thrombozytenaggregationshemmer, der in niedrigen Dosen (75–100 mg/Tag) zur Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse eingesetzt wird . Trotz einiger neuerer ungünstiger Ergebnisse wird es weiterhin häufig zur primären und sekundären Schlaganfallprävention eingesetzt . Die Hauptnachwirkung ist eine erhöhte Blutungsneigung.
Informationen zur Wirksamkeit von niedrig dosiertem Aspirin in der Primärprävention von Schlaganfällen stammen aus Metaanalysen und Ergebnissen kürzlich durchgeführter großer Studien, von denen die meisten an Populationen mit einem Durchschnittsalter von weniger als 70 Jahren durchgeführt wurden. Trotz einiger Inkonsistenzen deuten diese Berichte auf einen Trend hin zu einer Verringerung ischämischer Schlaganfälle hin, der durch eine Zunahme intrazerebraler und anderer intrakranieller Blutungen ausgeglichen wird, wobei die Gesamtauswirkungen auf die Gesamtinzidenz von Schlaganfällen gering sind.
Zu den klinischen Merkmalen älterer Menschen gehört eine inhärente erhöhte Blutungsanfälligkeit, die mit einer erhöhten Brüchigkeit kleiner Blutgefäße einhergehen kann. Darüber hinaus sind ältere Menschen aufgrund von Stürzen und anderen Unfällen anfälliger für schwere und kleinere Traumata. Zusammengenommen können diese Ergebnisse das Gleichgewicht zwischen Risiken und Nutzen eines Thrombozytenaggregationshemmers verändern, insbesondere wenn er Personen mit geringem Risiko im Rahmen der Primärprävention verabreicht wird . Diese Sorge ist angesichts des hohen Schlaganfallrisikos bei älteren Menschen, der weltweiten Zunahme älterer Bevölkerungsgruppen und der Bedeutung der Bewertung von Präventionsstrategien in dieser Altersgruppe relevant.
Die ASPREE-Studie ( Aspirin in Reducing Events in the Elderly ) ist die größte randomisierte kontrollierte Studie zu niedrig dosiertem Aspirin, die sich auf die Untersuchung des Risiko-Nutzen- Verhältnisses dieser Therapie bei einer älteren Altersgruppe konzentriert. Zusätzlich zum großen Umfang umfasste das Design der ASPREE-Studie eine unabhängige Beurteilung von Schlaganfall- und Blutungsereignissen durch unabhängige Expertengremien. Daher waren wir ideal positioniert, um das Gleichgewicht zwischen Risiken und Nutzen von niedrig dosiertem Aspirin in einer primären Präventionsumgebung zu bewerten . In dieser Studie liefern wir einen umfassenden Bericht über die Häufigkeit erster Schlaganfall- und Blutungsereignisse, die während der durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 4,7 Jahren auftraten.
Bedeutung
Niedrig dosiertes Aspirin wird häufig zur Primär- und Sekundärprävention von Schlaganfällen eingesetzt. Das Gleichgewicht zwischen einer potenziellen Verringerung ischämischer Schlaganfallereignisse und einer erhöhten intrakraniellen Blutung bei älteren Menschen konnte nicht nachgewiesen werden.
Ziel
Ermittlung des Risikos eines ischämischen Schlaganfalls und einer intrakraniellen Blutung bei gesunden älteren Patienten, die täglich niedrig dosiertes Aspirin erhalten.
Design, Umgebung und Teilnehmer
Diese Sekundäranalyse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie „Aspirin in Reducing Events in the Elderly“ (ASPREE) mit täglich niedrig dosiertem Aspirin wurde unter in Wohngemeinschaften lebenden Menschen in Australien oder den USA durchgeführt. Bei den Teilnehmern handelte es sich um ältere Erwachsene ohne symptomatische Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die Rekrutierung erfolgte zwischen 2010 und 2014 und die Teilnehmer wurden für einen mittleren (IQR) von 4,7 (3,6–5,7) Jahren beobachtet. Diese Analyse wurde von August 2021 bis März 2023 durchgeführt.
Interventionen
100 mg magensaftresistentes Aspirin oder gleichwertiges Placebo täglich.
Wichtigste Ergebnisse und Maßnahmen
Schlaganfall und Schlaganfallätiologie waren vorgegebene sekundäre Ergebnisse und werden mit dem Schwerpunkt auf der Prävention des anfänglichen Schlaganfalls oder intrakraniellen Blutungsereignisses vorgestellt . Die Ergebnisse wurden durch Durchsicht der Krankenakten ausgewertet.
Ergebnisse
Von 19.114 älteren Erwachsenen (10.782 Frauen [56,4 %]; mittleres [IQR]-Alter 74 [71,6–77,7] Jahre) erhielten 9.525 Personen Aspirin und 9.589 Personen ein Placebo.
Aspirin führte zu keiner statistisch signifikanten Verringerung der Inzidenz ischämischer Schlaganfälle (Hazard Ratio [HR] 0,89; 95 %-KI 0,71–1,11).
Allerdings wurde ein statistisch signifikanter Anstieg intrakranieller Blutungen bei Personen beobachtet, die Aspirin erhielten (108 Personen [1,1 %]) im Vergleich zu denen, die Placebo erhielten (79 Personen [0,8 %]; HR: 1,38; 95 %-KI: 1,03–1,84). ).
Dies geschah aufgrund einer Zunahme einer Kombination von subduralen, extraduralen und subarachnoidalen Blutungen unter Aspirin im Vergleich zu Placebo (59 Personen [0,6 %] vs. 41 Personen [0,4 %]; HR: 1,45; 95 %-KI %, 0,98–2,16). ). Ein hämorrhagischer Schlaganfall trat bei 49 Personen (0,5 %) auf, die Aspirin erhielten, verglichen mit 37 Personen (0,4 %) in der Placebogruppe (HR: 1,33; 95 %-KI: 0,87–2,04).
Schlussfolgerungen und Relevanz
Diese Studie ergab einen signifikanten Anstieg intrakranieller Blutungen bei täglicher niedrig dosierter Aspiringabe, jedoch keine signifikante Verringerung ischämischer Schlaganfälle. Diese Ergebnisse könnten für ältere Menschen von besonderer Bedeutung sein, die nach einem Kopftrauma anfällig für die Entwicklung einer intrakraniellen Blutung sind.
Diskussion
Nach unserem Kenntnisstand ist die randomisierte klinische ASPREE-Studie die erste groß angelegte Studie, die die Risiken und Vorteile von Aspirin in einer ausschließlich älteren Primärpräventionspopulation untersucht , in der eine erhöhte Blutungsneigung das Gleichgewicht von Risiken und Nutzen verändern kann. von Aspirin. Dies ist besonders relevant für intrazerebrale Ereignisse, da intrakranielle Blutungen in der Regel weniger behandelbar sind als ischämische Ereignisse und häufiger tödlich sind oder zu Behinderungen führen . Bei früheren Versuchen mit Aspirin bei meist jüngeren Teilnehmern wurde häufig ein Übermaß an intrazerebralen hämorrhagischen Ereignissen bei Personen unter aktiver Behandlung festgestellt, obwohl die Zahlen gering waren und in den meisten Fällen keine statistische Signifikanz erreichten. .
Das primäre Ergebnis dieser Sekundäranalyse einer randomisierten klinischen Studie war ein Anstieg intrazerebraler hämorrhagischer Ereignisse, der in absoluten Zahlen einen geringfügigen, nicht signifikanten Rückgang ischämischer Schlaganfälle überwog. Trotz des höheren Alters der Kohorte war die Inzidenz beider Arten von Ereignissen gering, mit einer Gesamtrate von 5,8 pro 1000 Personenjahre Nachbeobachtung. Die Inzidenz ischämischer Schlaganfälle war um 0,5 Vorfälle pro 1000 Personenjahre der Nachbeobachtungszeit niedriger, was statistisch nicht signifikant war, während die Inzidenz intrakranieller Blutungen um 0,7 Vorfälle höher war, was statistisch signifikant war.
Diese Daten erweitern zuvor veröffentlichte Ergebnisse zu Schlaganfallergebnissen bei ASPREE, indem sie sich auf erste Schlaganfall- und Blutungsereignisse konzentrieren und den potenziellen Nutzen von Aspirin bei der Prävention eines ischämischen Schlaganfalls direkt mit den Risiken einer intrakraniellen Blutung vergleichen. Die Ergebnisse beziehen sich auf eine relativ gesunde ältere Bevölkerung mit ausgeprägtem Blutdruck und Lipidkontrolle und ohne vorbestehende Herz-Kreislauf- oder zerebrovaskuläre Erkrankungen. Es wurden keine Untergruppen identifiziert, in denen sich die Wirkung von Aspirin wesentlich vom Mittelwert unterschied.
Das Fehlen einer Wirkung von Aspirin bei der Reduzierung ischämischer Schlaganfälle war angesichts des erhöhten altersbedingten Risikos in dieser Population und der berichteten Wirksamkeit von Aspirin bei der Sekundärprävention von Schlaganfällen bemerkenswert. Von den Schlaganfällen, die in der Studie auftraten, wurden 78,4 % als ischämischen Ursprungs eingestuft, und unter den ätiologischen Subtypen waren die größten Unterschiede zwischen Personen, denen Aspirin oder Placebo verabreicht wurde, Schlaganfälle, die durch den Verschluss kleiner Gefäße verursacht wurden (11 Fälle weniger) und solche mit Verdacht auf Schlaganfälle kardioembolischen Ursprungs (9 Fälle weniger). Es gab jedoch kaum Unterschiede bei ischämischen Schlaganfällen mit Ursprung in großen Gefäßen, bei denen ein Thrombozytenaggregationshemmer wie Aspirin als wirksamer angesehen werden könnte. Der fehlende Nutzen in dieser Untergruppe könnte auf Zufall bei geringen Zahlen zurückzuführen sein. Der Befund stimmt jedoch mit den Ergebnissen einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit Aspirin (325 mg/Tag) bei 372 Personen mit einer asymptomatischen Stenose der inneren Halsschlagader von 50 % oder mehr überein, die zwei Jahre lang keine Hinweise auf einen Nutzen zeigte. der Nachverfolgung.
Unter den Personen, die randomisiert Aspirin erhielten, gab es zusätzliche Fälle von intrazerebralen, subduralen und extraduralen Blutungen , von denen einige nach einem Trauma auftraten und andere spontan auftraten. Es wurde keine Untergruppe identifiziert, in der das Blutungsrisiko wesentlich vom Mittelwert abwich. Kopftrauma, meist als Folge von Stürzen, kommt bei älteren Menschen häufig vor, und zusätzliche Fälle von Blutungen nach solchen Ereignissen sind ein wichtiger Bestandteil der Risiko-Nutzen-Rechnung eines jeden Thrombozytenaggregationshemmers bei älteren Erwachsenen. Die meisten zusätzlichen Fälle intrazerebraler Blutungen (8/12 Ereignisse) traten in den Basalganglien auf, wo die hypertensive Arteriopathie als dominierende Pathologie gilt. Überraschenderweise traten weniger zusätzliche Fälle in den Lappenregionen auf, wo vermutlich die zerebrale Amyloidangiopathie die vorherrschende zugrunde liegende Pathologie ist und in dieser Altersgruppe häufig vorkommt.
Schlechte klinische Ergebnisse nach intrakraniellen hämorrhagischen Ereignissen spiegelten sich in höheren Sterblichkeitsraten wider . Obwohl intrazerebrale Blutungen 21,6 % der Schlaganfälle ausmachten, verlief ein Drittel davon (29/86 Schlaganfälle) tödlich, verglichen mit 7,7 % der ischämischen Schlaganfälle (24/312 Schlaganfälle). Die Sterblichkeitsrate nach Subarachnoidalblutung und Subduralhämatomen war bei Personen, die randomisiert einer Behandlung mit Aspirin oder Placebo zugeteilt wurden, ähnlich.
Der mangelnde Nutzen und die potenziellen Risiken von Aspirin in der primären Schlaganfallprävention liefern zusätzliche Belege für den kürzlich veröffentlichten Empfehlungsentwurf der USPSTF gegen die routinemäßige Verschreibung von niedrig dosiertem Aspirin als primäre Präventionsmaßnahme , insbesondere bei Menschen mit größerer Schlaganfallerkrankung. Ärzte sollten sich darüber im Klaren sein, dass bei sturzgefährdeten älteren Menschen das Risiko einer intrazerebralen Blutung unter Aspirin höher sein kann als in dieser Studie dargestellt. Unsere Ergebnisse sind auch hinsichtlich der Einbeziehung von Aspirin in eine Polypille zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei gesunden älteren Erwachsenen vorsichtig. Neuere Thrombozytenaggregationshemmer wie Clopidogrel, Ticagrelor oder Prasugrel wurden nicht im Rahmen der Primärprävention untersucht und sollten bei dieser Indikation noch nicht als Alternative zu Aspirin in Betracht gezogen werden.
ISRCTN.org-Testregistrierungskennung: ISRCTN83772183
