Analisi secondaria di uno studio clinico randomizzato
L’aspirina è un agente antipiastrinico utilizzato a basse dosi (75-100 mg/die) per la prevenzione di eventi cardiovascolari . Nonostante alcuni recenti risultati sfavorevoli, continua ad essere ampiamente utilizzato per la prevenzione primaria e secondaria dell’ictus . Il suo principale effetto negativo è una maggiore tendenza al sanguinamento.
Le informazioni sull’efficacia dell’aspirina a basso dosaggio nella prevenzione primaria dell’ictus derivano da meta-analisi e dai risultati di recenti studi di grandi dimensioni, la maggior parte dei quali sono stati condotti in popolazioni con età media inferiore a 70 anni. Nonostante alcune incoerenze, questi rapporti suggeriscono una tendenza verso una riduzione dell’ictus ischemico compensato da un aumento dell’emorragia intracerebrale e di altre emorragie intracraniche, con un impatto complessivo minimo sull’incidenza complessiva dell’ictus.
Le caratteristiche cliniche degli anziani comprendono un’intrinseca maggiore suscettibilità al sanguinamento, che può essere associata ad una maggiore fragilità dei piccoli vasi sanguigni. Inoltre, le persone anziane sperimentano una maggiore suscettibilità a traumi maggiori e minori a seguito di cadute e altri incidenti. Insieme, questi risultati possono alterare l’equilibrio tra rischi e benefici di un farmaco antipiastrinico, soprattutto se somministrato a soggetti a basso rischio in un contesto di prevenzione primaria . Questa preoccupazione è rilevante dato l’alto rischio di ictus nelle persone anziane, l’aumento globale della popolazione anziana e l’importanza di valutare strategie preventive in questa fascia di età.
Lo studio Aspirin in Reducing Events in the Elderly (ASPREE) è il più grande studio randomizzato e controllato sull’aspirina a basso dosaggio, focalizzato sullo studio del rapporto rischi e benefici di questa terapia in una fascia di età più avanzata. Oltre alle sue grandi dimensioni, il disegno dello studio ASPREE prevedeva una valutazione indipendente degli eventi di ictus ed emorragia da parte di gruppi di esperti indipendenti. Pertanto, eravamo nella posizione ideale per valutare l’equilibrio tra rischi e benefici dell’aspirina a basso dosaggio in un contesto di prevenzione primaria . In questo studio, forniamo un rapporto completo sull’incidenza del primo ictus e degli eventi emorragici che si sono verificati durante la mediana di 4,7 anni di follow-up dello studio.
Importanza
L’aspirina a basso dosaggio è stata ampiamente utilizzata per la prevenzione primaria e secondaria dell’ictus. Negli anziani non è stato stabilito l’equilibrio tra la potenziale riduzione degli eventi di ictus ischemico e l’aumento del sanguinamento intracranico.
Scopo
È stato stabilito il rischio di ictus ischemico ed emorragia intracranica tra i pazienti anziani sani che ricevono aspirina a basse dosi giornaliere.
Design, ambiente e partecipanti
Questa analisi secondaria dello studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo Aspirin in Reducing Events in the Elderly (ASPREE) sull’aspirina giornaliera a basso dosaggio è stata condotta tra persone residenti in comunità in Australia o negli Stati Uniti. I partecipanti erano anziani esenti da malattie cardiovascolari sintomatiche. Il reclutamento è avvenuto tra il 2010 e il 2014 e i partecipanti sono stati seguiti per una mediana (IQR) di 4,7 (3,6-5,7) anni. Questa analisi è stata completata da agosto 2021 a marzo 2023.
Interventi
100 mg al giorno di aspirina con rivestimento enterico o placebo equivalente.
Principali risultati e misure
L’ ictus e la sua eziologia erano esiti secondari predeterminati e vengono presentati con un focus sulla prevenzione dell’ictus iniziale o dell’evento di emorragia intracranica . I risultati sono stati valutati esaminando le cartelle cliniche.
Risultati
Tra 19.114 adulti più anziani (10.782 donne [56,4%]; età mediana [IQR], 74 [71,6-77,7] anni), 9.525 persone hanno ricevuto aspirina e 9.589 persone hanno ricevuto placebo.
L’aspirina non ha prodotto una riduzione statisticamente significativa dell’incidenza di ictus ischemico (hazard ratio [HR], 0,89; IC al 95%, 0,71-1,11).
Tuttavia, è stato osservato un aumento statisticamente significativo del sanguinamento intracranico tra i soggetti assegnati all’aspirina (108 individui [1,1%]) rispetto a quelli trattati con placebo (79 individui [0,8%]; HR, 1,38; IC al 95%, 1,03-1,84 ).
Ciò si è verificato a causa di un aumento dei casi di emorragia subdurale, extradurale e subaracnoidea combinati con aspirina rispetto al placebo (59 persone [0,6%] contro 41 persone [0,4%]; HR, 1,45; IC al 95%, 0,98-2,16 ). L’ictus emorragico si è verificato in 49 individui (0,5%) assegnati all’aspirina rispetto a 37 individui (0,4%) nel gruppo placebo (HR, 1,33; IC al 95%, 0,87 -2,04).
Conclusioni e rilevanza
Questo studio ha riscontrato un aumento significativo del sanguinamento intracranico con l’aspirina giornaliera a basso dosaggio, ma nessuna riduzione significativa dell’ictus ischemico. Questi risultati potrebbero avere particolare rilevanza per le persone anziane inclini a sviluppare emorragia intracranica dopo un trauma cranico.
Discussione
A nostra conoscenza, lo studio clinico randomizzato ASPREE è il primo studio su larga scala a studiare i rischi e i benefici dell’aspirina in una popolazione di prevenzione primaria esclusivamente più anziana , in cui un’aumentata tendenza al sanguinamento può alterare l’equilibrio tra rischi e benefici. dell’aspirina. Ciò è particolarmente rilevante per gli eventi intracerebrali poiché l’emorragia intracranica è generalmente meno curabile degli eventi ischemici e più spesso fatale o invalidante . Con precedenti studi sull’aspirina condotti principalmente su partecipanti più giovani, è stato spesso notato un eccesso di eventi emorragici intracerebrali tra gli individui che ricevevano un trattamento attivo, sebbene i numeri fossero piccoli e nella maggior parte dei casi non si avvicinassero alla significatività statistica. .
Il risultato principale di questa analisi secondaria di uno studio clinico randomizzato è stato un aumento degli eventi emorragici intracerebrali, che in termini assoluti superavano una riduzione minore e non significativa degli ictus ischemici. Nonostante l’età più avanzata della coorte, l’incidenza di entrambi i tipi di eventi è stata bassa, con un tasso complessivo di 5,8 per 1.000 anni-persona di follow-up. L’incidenza dell’ictus ischemico è stata inferiore di 0,5 incidenti per 1.000 anni-persona di follow-up, il che non era statisticamente significativo, mentre quella dell’emorragia intracranica era di 0,7 incidenti più alta, il che era statisticamente significativo.
Questi dati ampliano i risultati precedentemente riportati sugli esiti dell’ictus nello studio ASPREE concentrandosi sul primo ictus e sugli eventi emorragici e confrontando direttamente il potenziale beneficio dell’aspirina nella prevenzione dell’ictus ischemico con i rischi di emorragia intracranica. I risultati si riferiscono a una popolazione anziana relativamente sana con ampi livelli di pressione sanguigna e controllo dei lipidi e nessuna malattia cardiovascolare o cerebrovascolare preesistente. Non sono stati identificati sottogruppi in cui l’effetto dell’aspirina fosse sostanzialmente diverso dalla media.
La mancanza di effetto dell’aspirina nel ridurre l’ictus ischemico è stata notevole dato l’aumento del rischio correlato all’età in questa popolazione e l’efficacia riportata dell’aspirina nella prevenzione dell’ictus secondario. Degli ictus verificatisi nello studio, il 78,4% è stato giudicato di origine ischemica e, tra i sottotipi eziologici, le differenze maggiori tra gli individui assegnati all’aspirina o al placebo sono stati gli ictus causati dall’occlusione di piccoli vasi (11 casi in meno) e quelli di sospetta origine cardioembolica (9 casi in meno). Tuttavia, c’era poca differenza negli ictus ischemici di origine vascolare grande in cui si poteva prevedere che un antiaggregante piastrinico come l’aspirina fosse più efficace. La mancanza di benefici in questo sottogruppo potrebbe essere dovuta al caso con numeri piccoli. Tuttavia, il risultato è coerente con i risultati di uno studio randomizzato, controllato con placebo sull’aspirina (325 mg/die) in 372 persone con stenosi asintomatica dell’arteria carotide interna del 50% o più, che non ha mostrato evidenza di beneficio per 2 anni. di seguito.
Tra gli individui randomizzati all’aspirina, si sono verificati ulteriori casi di emorragia intracerebrale, subdurale ed extradurale , alcuni avvenuti dopo un trauma e altri avvenuti spontaneamente. Non è stato identificato alcun sottogruppo in cui il rischio di sanguinamento fosse sostanzialmente diverso dalla media. Il trauma cranico, solitamente conseguente a cadute, è comune nelle persone anziane e ulteriori casi di sanguinamento dopo tali eventi rappresentano una componente importante dell’equazione rischio-beneficio di qualsiasi agente antipiastrinico negli anziani. La maggior parte dei casi aggiuntivi di emorragia intracerebrale (8/12 eventi) si è verificata nei gangli della base, dove l’arteriopatia ipertensiva è considerata la patologia dominante. Sorprendentemente, si sono verificati meno casi aggiuntivi nelle regioni lobari, dove si ritiene che l’angiopatia amiloide cerebrale sia la patologia di base predominante ed è comune in questa fascia di età.
Gli scarsi risultati clinici dopo eventi emorragici intracranici si sono riflessi in tassi di mortalità più elevati . Sebbene l’emorragia intracerebrale rappresentasse il 21,6% degli ictus, un terzo di questi (29/86 ictus) è stato fatale rispetto al 7,7% degli ictus ischemici (24/312 ictus). Il tasso di mortalità dopo emorragia subaracnoidea ed ematomi subdurali era simile tra i soggetti randomizzati al trattamento con aspirina o placebo.
La mancanza di benefici e i potenziali rischi dell’aspirina nella prevenzione primaria dell’ictus forniscono ulteriori prove a sostegno della bozza di raccomandazione recentemente pubblicata dall’USPSTF contro la prescrizione di routine di aspirina a basse dosi come misura di prevenzione primaria , soprattutto nei soggetti di maggiore età. I medici dovrebbero essere consapevoli che, tra gli anziani soggetti a cadute, i rischi di emorragia intracerebrale con l’aspirina possono essere più elevati di quanto appare in questo studio. I nostri risultati sono cauti anche per quanto riguarda l’inclusione dell’aspirina in una polipillola per prevenire le malattie cardiovascolari negli anziani sani. Le terapie antipiastriniche più recenti, come clopidogrel, ticagrelor o prasugrel, non sono state studiate in un contesto di prevenzione primaria e non dovrebbero ancora essere considerate alternative all’aspirina per questa indicazione.
Identificativo registrazione test ISRCTN.org: ISRCTN83772183
