Le malattie cardiovascolari (CVD) e i disturbi e le malattie psichiatriche sono, secondo i rapporti dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), una delle principali cause di disabilità nel mondo.
Gli autori di questo articolo hanno esaminato diverse meta-analisi che hanno dimostrato che i pazienti con malattie mentali, come il disturbo bipolare (BD) o la schizofrenia (ZZ), avevano un rischio maggiore di soffrire di malattie cardiovascolari e un rischio più elevato di morte a causa di esse rispetto alla popolazione generale. , anche prendendo in considerazione fattori quali età, obesità e fumo.
L’utilizzo della polifarmacoterapia – definita come utilizzo di più farmaci contemporaneamente – aumenta il rischio di possibili interazioni avverse tra farmaci di natura farmacocinetica o farmacodinamica.
L’obiettivo di questo studio era di valutare l’insorgenza di interazioni farmacologiche avverse tra antipsicotici (utilizzati nel trattamento dell’EZ e della tubercolosi) e farmaci utilizzati nel trattamento delle malattie cardiovascolari. Gli autori riferiscono che in tutti i pazienti analizzati si sono verificati effetti collaterali attribuiti alla combinazione di tali farmaci.
| Metodi |
I dati sulle complicanze legate ai farmaci provengono dal materiale del Centro universitario per il monitoraggio e lo studio degli effetti clinici avversi dei farmaci, presso la Clinica di Farmacologia della Facoltà di Medicina dell’Università Jagellonica, a Cracovia.
Sono stati analizzati i dati del periodo dal 1 gennaio 2017 al 30 marzo 2018. Per determinare la correlazione tra il trattamento farmacologico utilizzato e gli effetti avversi osservati è stata effettuata un’analisi farmaco-epidemiologica e il rapporto causa-effetto tra trattamento e quadro clinico delle complicanze.
Sono stati analizzati 52 casi di reazioni avverse. Il numero medio di farmaci utilizzati dal paziente è stato di 6 (min.: 4, max.: 9). In tutti i casi è stata riscontrata una relazione causa-effetto probabile (n = 41) o certa (n = 11) tra l’incorporazione di farmaci cardiaci al trattamento farmacologico antipsicotico e la comparsa di complicanze. L’età media nell’intero gruppo di pazienti era 63,13 (SD = 7,07).
| Risultati e discussione |
Il maggior numero di interazioni tra farmaci cardiaci e antipsicotici nel gruppo analizzato è stato osservato tra i beta-bloccanti: atenololo, nebivololo, metoprololo e sotalolo (n=13, 25% dei casi). La reazione avversa più comune in questo sottogruppo è stata l’aritmia cardiaca (n = 6, circa l’11,5% dei casi): fibrillazione atriale (n = 1, risperidone con atenololo), bradicardia (n = 1, perfenazina con metoprololo) o aritmie ventricolari (n =1, sertindolo con metoprololo e (n=3), ziprasidone con sotalolo.
In quest’ultima combinazione, in un caso, si è verificata la morte. La seconda reazione avversa osservata tra antipsicotici e beta-bloccanti è stata l’ipotensione (n=2, clorprotixene con nebivololo o metoprololo). Un paziente che utilizzava aripiprazolo e metoprololo ha avuto un attacco. L’età media nel sottogruppo di pazienti che utilizzavano beta-bloccanti era di 63,62 anni (SD = 5,87).
Gli effetti avversi erano dovuti a effetti collaterali farmacocinetici, farmacodinamici o effetti additivi. Il metoprololo, quando usato in combinazione con aripiprazolo, clozapina, perfenazina o sertindolo, ha inibito significativamente il metabolismo degli antipsicotici a livello dell’isoenzima CYP2D6 del citocromo P450. L’effetto è stato un aumento della concentrazione dell’antipsicotico nel sangue seguito da un aumento del rischio di effetti collaterali e tossicità.
In questo modo ha prodotto bradicardia se usato insieme alla perfenazina, aritmie ventricolari se usato insieme al sertindolo, ha generato un aumento della salivazione e una diminuzione della soglia convulsiva con aripiprazolo, e mioclono e ritenzione urinaria con clozapina.
I pazienti che hanno utilizzato clorprotixene in concomitanza con metoprololo o nebivololo hanno mostrato ipotonia/ipotensione. Il meccanismo di queste interazioni consisteva probabilmente nell’intensificazione dell’effetto ipotensivo dei beta-bloccanti da parte del clorprotixene, un antipsicotico che ha un effetto α-bloccante.
La combinazione di un altro beta bloccante, atenololo e risperidone ha causato lo sviluppo di fibrillazione atriale in un paziente. Come possibile meccanismo è stato identificato il peggioramento degli effetti collaterali di entrambi i farmaci, così come le aritmie ventricolari osservate in tre pazienti che utilizzavano ziprasidone e sotalolo.
Un altro ampio gruppo di interazioni era quello tra antipsicotici e statine (n = 12, circa il 23% dei casi). In 11 casi gli effetti dell’interazione sono stati disturbi muscolari, ad esempio mialgia, miopatia o aumento della creatinchinasi. È stata osservata l’interazione di atorvastatina con aloperidolo (n = 1), quetiapina (n = 3) e risperidone (n = 1) e simvastatina con quetiapina (n = 5) e risperidone (n = 2). L’età media in questo gruppo era di 58,92 anni (DS = 8,41).
Il potenziale meccanismo di interazione potrebbe essere la competizione di entrambi i farmaci per il sito attivo dell’isoenzima CYP3A4 e di conseguenza l’aumento del livello delle statine sieriche ed effetti indesiderati a carico del sistema muscolare.
Gli autori evidenziano che un caso di interazione tra atorvastatina e quetiapina ha causato edema agli arti inferiori. Un altro caso, in cui la simvastatina è stata aggiunta alla terapia con risperidone, ha indotto un aumento dei livelli sierici di statina seguito da rabdomiolisi e una sindrome compartimentale nell’arto inferiore.
Sono state osservate un totale di 11 interazioni (n = 11, circa il 21%) in pazienti che utilizzavano antipsicotici e farmaci antiaritmici come amiodarone (farmaco antiaritmico di classe III di Williams), flecainide o propafenone (classe Ic). Si sono verificati sei casi di interazioni che coinvolgevano amiodarone.
In caso di interazione farmacologica con aripiprazolo o clozapina, l’amiodarone ha inibito l’attività del CYP 2D6 e di conseguenza il metabolismo antipsicotico è stato inibito, determinando sintomi extrapiramidali, acatisia e tremore (per aripiprazolo) e scialorrea, acatisia, tremore, ipertermia (per clozapina).
Altre due interazioni dell’amiodarone, con ziprasidone o asenapina, il cui meccanismo era probabilmente la somma degli effetti collaterali dei farmaci, hanno causato la comparsa di aritmie ventricolari.
Le interazioni osservate con il propafenone sono probabilmente dovute all’inibizione degli isoenzimi del citocromo P450 da parte di questo farmaco antiaritmico. La combinazione con clozapina ha comportato l’inibizione del metabolismo di questo farmaco a livello del CYP1A2 e la comparsa di intensa salivazione in un paziente. Sono state descritte tre interazioni del propafenone con olanzapina, che sembrano essere supportate dall’inibizione del propafenone degli isoenzimi CYP1A2 e CYP2D6, con conseguente ginecomastia, galattorrea, acatisia e priapismo.
Un altro farmaco antiaritmico, la flecainide in combinazione con olanzapina, ha causato pancreatite in un paziente. Anche l’inibizione dell’isoenzima CYP2D6 da parte della flecainide è un meccanismo probabile in questo caso.
Sei casi sono stati correlati ad associazioni di farmaci del gruppo dei calcio-antagonisti (CBB) con antipsicotici (n = 6, circa l’11,5% dei casi): due interazioni con verapamil, due con diltiazem e una con amlodipina e lercanidipina.
Ci sono stati due casi di interazioni con aloperidolo in persone che usavano amlodipina o lercanidipina . La fonte di queste interazioni è stata probabilmente l’inibizione del metabolismo del BCC da parte dell’aloperidolo, che inibisce l’attività dell’isoenzima CYP3A4. Pertanto, l’effetto dell’interazione era la gravità dell’attività del BCC e la comparsa di ipotensione.
Si sono verificati due casi di interazioni che coinvolgevano il diltiazem . Quando questo farmaco è stato combinato con la quetiapina, il paziente ha sviluppato visione offuscata e collasso con successiva frattura del collo del femore. In un altro paziente, l’interazione tra diltiazem e sertindolo è stata probabilmente responsabile dello sviluppo di aritmie ventricolari.
Per entrambe le interazioni, il meccanismo proposto è l’effetto inibitorio del diltiazem sul CYP3A4 e, di conseguenza, la diminuzione del metabolismo di quetiapina e sertindolo. L’analogo meccanismo è probabilmente alla base delle altre interazioni descritte: verapamil con quetiapina.
Con alta probabilità, l’inibizione del metabolismo della quetiapina da parte del verapamil ha portato alla sindrome delle gambe senza riposo del paziente. D’altra parte, l’interazione del verapamil con risperidone potrebbe essere dovuta alla combinazione di entrambi i farmaci e all’aggregazione degli effetti collaterali, con conseguente bradicardia.
I restanti dieci casi di interazioni sono correlati a farmaci cardiaci diversi dai beta-bloccanti, statine, antiaritmici e bloccanti dei canali del calcio.
In cinque pazienti è stata osservata un’interazione tra doxazosina e antipsicotici; L’aggiunta dell’effetto alfa-bloccante della doxazosina con pernazina, promazina o risperidone è stata associata alla comparsa di ipotensione, talvolta anche a vertigini e cadute.
È stato segnalato un caso di interazione tra aloperidolo e l’anticoagulante orale dabigatran, che ha comportato una diminuzione dell’efficacia di dabigatran e la comparsa di trombosi periferica.
Due interazioni erano legate all’uso dell’ivabradina - un farmaco multifunzionale con blocco selettivo del canale seno-vestibolare, utilizzato per trattare la cardiopatia ischemica - dove, molto probabilmente a causa della competizione per lo stesso isoenzima (CYP3A4), il metabolismo degli antipsicotici . Ciò è stato associato allo sviluppo di febbre in un paziente che ha utilizzato clozapina e visione offuscata, collasso e successiva frattura del collo del femore in una persona che ha assunto quetiapina.
Nel caso della combinazione di risperidone e clozapina, l’aggravamento degli effetti collaterali in un paziente ha provocato ipotensione. Un meccanismo analogo è stato probabilmente responsabile dello sviluppo della fibrillazione atriale in un paziente trattato con risperidone e losartan.
Gli autori sottolineano che finora nessuna delle interazioni sopra menzionate tra farmaci cardiaci e antipsicotici è stata descritta in letteratura.
| Conclusione |
- A causa della coesistenza di malattie mentali come il disturbo bipolare e la schizofrenia con malattie cardiovascolari, l’uso di antipsicotici con farmaci cardiaci è un fenomeno comune.
- Le decisioni cliniche dovrebbero essere precedute da un’analisi dettagliata del rapporto rischio-beneficio per ricercare combinazioni di farmaci quanto più sicure possibile.
