Wichtige Punkte Fragen Reduziert der Aldosteron-Synthase-Hemmer Lorundrostat bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck sicher den Blutdruck? Ergebnisse In dieser randomisierten klinischen Studie mit 200 Teilnehmern senkte Lorundrostat den Blutdruck in Dosen von 50 mg und 100 mg einmal täglich deutlich stärker als Placebo, und unerwünschte Ereignisse, einschließlich Hyperkaliämie, waren selten. Dies bedeutet, dass die Hemmung der Aldosteron-Synthase mit Lorundrostat das Potenzial hatte, den Blutdruck bei Patienten mit Bluthochdruck zu senken, der trotz einer blutdrucksenkenden Hintergrundbehandlung nicht ausreichend kontrolliert werden konnte. |
Einführung
Hoher Blutdruck ist weltweit die Hauptursache für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität, und die Mehrheit der Menschen in den Vereinigten Staaten mit Bluthochdruck kontrolliert ihren Blutdruck (BP) nicht ausreichend. Eine weltweit höhere Prävalenz von Bluthochdruck ging einher mit einem Anstieg der Adipositasraten . Eine übermäßige Aldosteronproduktion trägt bei Patienten mit Fettleibigkeit und anderen damit verbundenen Krankheiten wie obstruktiver Schlafapnoe und metabolischem Syndrom zu einem unkontrollierten Blutdruck bei.
Aktuelle Richtlinien zur Behandlung resistenter Hypertonie empfehlen die Verwendung von Mineralokortikoidrezeptorantagonisten (MRAs) nach der Behandlung mit einem Dreifachmedikamentenschema: einem Diuretikum vom Thiazidtyp, einem Kalziumkanalblocker vom Dihydropyridintyp und einem Inhibitor. eines Angiotensin-Converting-Enzyms oder eines Angiotensin-Rezeptorblockers.
Nebenwirkungen im Zusammenhang mit antiandrogenen und progestogenen Wirkungen sind jedoch häufige Hindernisse für einen breiteren Einsatz von MRAs, insbesondere für den Einsatz von Spironolacton. Darüber hinaus blockieren MRAs nicht die nichtgenomischen Wirkungen von Aldosteron, die zu einer erhöhten sympathischen Aktivierung führen, die Glukosehomöostase negativ beeinflussen und die Gefäßkontraktilität und -steifheit stimulieren können.
Eine Verringerung der Aldosteronproduktion durch Hemmung der Aldosteron-Synthase anstelle einer Blockierung des Mineralocorticoid-Rezeptors kann diese Nebenwirkungen verhindern. Lorundrostat ist ein selektiver Aldosteron-Synthase-Hemmer, der derzeit untersucht wird. Die Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von MLS-101 (Lorundrostat) bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie (Target-HTN) wurde entwickelt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Lorundrostat in fünf verschiedenen Dosierungen bei Teilnehmern mit unkontrollierter Hypertonie zu untersuchen, mit dem spezifischen Ziel, den Blutdruck zu senken Teilnehmer mit Fettleibigkeit oder unterdrücktem Renin.
Bedeutung
Eine übermäßige Aldosteronproduktion trägt sowohl beim klassischen Hyperaldosteronismus als auch bei der durch Fettleibigkeit bedingten Hypertonie zur Hypertonie bei. Therapien, die die Aldosteronsynthese reduzieren, können den Blutdruck senken.
Ziel
Ziel war es, die Sicherheit und Wirksamkeit von Lorundrostat, einem Aldosteron-Synthase-Hemmer, mit Placebo zu vergleichen und die dosisabhängige Sicherheit und Wirksamkeit zu charakterisieren, um die Dosisauswahl in zukünftigen Studien zu unterstützen.
Design, Umgebung und Teilnehmer
Randomisierte, placebokontrollierte Dosisfindungsstudie bei Erwachsenen mit unkontrolliertem Bluthochdruck, die zwei oder mehr blutdrucksenkende Medikamente einnehmen. Eine anfängliche Kohorte von 163 Teilnehmern mit unterdrücktem Plasma-Renin ( Plasma-Renin-Aktivität [PRA] ≤ 1,0 ng/ml/h) und erhöhtem Plasma-Aldosteron (≥ 1,0 ng/dl) wurde aufgenommen, gefolgt von der Aufnahme von 37 Teilnehmern mit PRA über 1,0 . ng/ml/h.
Interventionen
Die Teilnehmer wurden nach dem Zufallsprinzip einem Placebo oder einer von fünf Dosen Lorundrostat in der ersten Kohorte zugeteilt (12,5 mg, 50 mg oder 100 mg einmal täglich oder 12,5 mg oder 25 mg zweimal täglich). In der zweiten Kohorte wurden die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:6 einer Behandlung mit Placebo oder Lorundrostat, 100 mg einmal täglich, zugeteilt.
Wichtigste Ergebnisse und Maßnahmen
Der primäre Endpunkt war die Veränderung des automatisierten systolischen Blutdrucks in der Praxis vom Ausgangswert bis zur achten Woche der Studie.
Ergebnisse
Zwischen Juli 2021 und Juni 2022 wurden 200 Teilnehmer randomisiert und die letzte Nachuntersuchung erfolgte im September 2022. Nach 8-wöchiger Behandlung wurden bei Teilnehmern mit unterdrückter Plasma-Renin-Aktivität [PRA] in der Praxis Veränderungen des systolischen Blutdrucks von −14,1 beobachtet. −13,2, −6,9 und −4,1 mm Hg wurden bei 100 mg, 50 mg bzw. 12,5 mg einmal täglich Lorundrostat bzw. Placebo beobachtet.
Die beobachtete Senkung des systolischen Blutdrucks bei Personen, die zweimal täglich Dosen von 25 mg und 12,5 mg Lorundrostat erhielten, betrug -10,1 bzw. -13,8 mm Hg.
Der mittlere Unterschied der kleinsten Quadrate zwischen Placebo und der Behandlung beim systolischen Blutdruck betrug –9,6 mm Hg (90 % KI, –15,8 bis –3,4 mm Hg; P = 0,01) für eine Dosis von 50 mg einmal täglich und –7,8 mm Hg (90 % CI, −14,1 bis −1,5 mm Hg; P = 0,04) für 100 mg täglich.
Bei Teilnehmern ohne unterdrückte Plasma-Renin-Aktivität [PRA] senkte 100 mg Lorundrostat einmal täglich den systolischen Blutdruck um 11,4 mm Hg (SD, 2,5 mm Hg), was der Blutdrucksenkung bei Teilnehmern mit unterdrückter Plasma-Renin-Aktivität ähnelte [ PRA], die die gleiche Dosis erhielten.
Sechs Teilnehmer hatten einen Anstieg des Serumkaliums über 6,0 mmol/l, der durch eine Dosisreduktion oder ein Absetzen des Arzneimittels korrigiert wurde. Es gab keine Fälle einer Cortisol-Insuffizienz.
Abbildung : CDD gibt die kumulative Tagesdosis an. A: Mittlere Daten zeigen Blutdruckveränderungen für einzelne Teilnehmer. Boxplots zeigen den Median (dicke horizontale Linie), den Mittelwert (Kreis), den IQR (Ober- und Unterseite des Kastens) sowie maximale und minimale Änderungen des Blutdrucks (Whisker). Das Tan-Diagramm zeigt niedrige gepoolte CDD-Änderungen (≤25 mg/Tag insgesamt). Die blaue Grafik zeigt erhöhte kombinierte CDD-Veränderungen (insgesamt ≥50 mg/Tag). Die orangefarbene Grafik zeigt Veränderungen in der Placebogruppe. Die Grafik ganz rechts zeigt die Blutdruckveränderung während des Versuchs für jede Gruppe. B, mittlere Daten zeigen Blutdruckveränderungen für einzelne Teilnehmer. Boxplots zeigen den Median (dicke horizontale Linie), den Mittelwert (Kreis), den IQR (Ober- und Unterseite des Kastens) sowie maximale und minimale Änderungen des Blutdrucks (Whisker). Die blaue Grafik zeigt Veränderungen in der Gruppe mit 100 mg Lorundrostat einmal täglich; Die orangefarbene Grafik zeigt Veränderungen in der Placebogruppe. Die Grafik ganz rechts zeigt die Blutdruckveränderung während des Versuchs für jede Gruppe.
Schlussfolgerungen und Relevanz Lorundrostat senkte in Dosen von 50 mg und 100 mg einmal täglich den AOBP deutlich stärker als Placebo. Die Blutdrucksenkung war besonders deutlich bei Teilnehmern mit komorbider Hypertonie und Fettleibigkeit. Lorundrostat wurde gut vertragen und der erwartete geringe Anstieg des Serumkaliums und der Rückgang der eGFR deuten auf ein günstiges Sicherheitsprofil hin, insbesondere bei einer Dosis von 50 mg einmal täglich. Die Studienergebnisse unterstützen die weitere Untersuchung von Lorundrostat zur Behandlung von unkontrolliertem Bluthochdruck. |
Kommentare
Ergebnisse einer klinischen Studie unter der Leitung eines Kardiologen der Cleveland Clinic zeigten, dass Lorundrostat, ein neuartiges Blutdruckmedikament, den Blutdruck bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck sicher senkte.
Die Ergebnisse wurden auf den jährlichen Hypertension Scientific Sessions der American Heart Association in Boston vorgestellt und gleichzeitig im Journal of the American Medical Association veröffentlicht .
Lorundrostat wurde entwickelt, um ungewöhnlich erhöhtes Aldosteron zu bekämpfen, ein Hormon, das von den Nebennieren ausgeschüttet wird und den Blutdruck reguliert, indem es den Natrium- und Kaliumspiegel im Blut kontrolliert. Aldosteron-Synthase-Hemmer sind eine neue Klasse blutdrucksenkender Medikamente, die die Produktion von Aldosteron verringern. Medikamente, die den Patienten derzeit zur Verfügung stehen, blockieren den Aldosteronrezeptor , Aldosteron kann jedoch immer noch im Umlauf sein und negative Auswirkungen auf die Patienten haben. Bis zu 25 Prozent aller Menschen mit Bluthochdruck haben abnormale Aldosteronwerte.
In der randomisierten klinischen Phase-2-Studie Target-HTN erhielten 200 Patienten ein Placebo oder eine von fünf verschiedenen Dosen Lorundrostat im Bereich von 12,5 mg bis 100 mg pro Tag. Die Forscher fanden heraus, dass Patienten, die das Medikament eingenommen hatten, insbesondere bei höheren Dosen einen niedrigeren Blutdruck hatten. Diejenigen, die eine tägliche Dosis von 50 mg Lorundrostat einnahmen, erlebten im Vergleich zu Placebo eine Senkung des Blutdrucks um 10 Punkte. Das Ausmaß der Blutdrucksenkung war bei Menschen mit Fettleibigkeit sogar noch größer .
„Wir wissen, dass nur ein Drittel der Menschen mit hohem Blutdruck in den Vereinigten Staaten diesen unter Kontrolle haben, und wir wissen, dass Fettleibigkeit ein wichtiger Faktor ist , der den Blutdruck erhöht“, sagte der Hauptautor der Studie, Luke Laffin, MD , Co-Direktor. aus der Mitte. für Blutdruckstörungen am Heart Vascular & Thoracic Institute der Cleveland Clinic . „Um dieser Patientengruppe zu helfen, sind neue Strategien und neue sichere und wirksame Medikamente erforderlich. Obwohl weitere Studien zu diesem Medikament erforderlich sind, sind diese Ergebnisse ermutigend, insbesondere bei Patienten mit durch Fettleibigkeit bedingtem Bluthochdruck.“
„Diese Ergebnisse sind wichtig, da seit vielen Jahren keine neuen Medikamentenklassen zur Senkung des Blutdrucks eingeführt wurden“, sagte der leitende Autor der Studie, Steven E. Nissen, MD, akademischer Direktor des Heart, Vascular and Thoracic Institute am Institute of Health Cleveland-Klinik. „Bei manchen Patienten ist der Blutdruck schwer zu kontrollieren, insbesondere bei Patienten mit Fettleibigkeit und Diabetes, daher werden neue Optionen wertvoll sein.“
Weitere Studien sind geplant, um dieses Medikament zusammen mit Standardbehandlungen weiter zu untersuchen.
Abschließende Botschaft : Bei Menschen mit unkontrolliertem Bluthochdruck war die Verwendung von Lorundrostat im Vergleich zu Placebo wirksam bei der Senkung des Blutdrucks, was weitere bestätigende Studien erfordert.
Die randomisierte klinische Target-HTN-Studie. Die Studie wurde von Mineralys Therapeutics, dem Entwickler von Lorundrostat, finanziert. Studienregistrierung ClinicalTrials.gov-Kennung: NCT05001945
