Points clés Chez les patients souffrant d’hypertension non contrôlée, le lorundrostat, un inhibiteur de l’aldostérone synthase , réduit-il la tension artérielle en toute sécurité ? Résultats Dans cet essai clinique randomisé incluant 200 participants , le lorundrostat a abaissé la tension artérielle de manière significative plus que le placebo à des doses de 50 mg et 100 mg une fois par jour, et les événements indésirables, notamment l’hyperkaliémie, étaient rares. Cela signifie que l’inhibition de l’aldostérone synthase avec le lorundrostat a montré un potentiel de réduction de la pression artérielle chez les patients souffrant d’hypertension qui n’était pas suffisamment contrôlée malgré un traitement antihypertenseur de fond. |
L’hypertension artérielle est le principal contributeur à la morbidité et à la mortalité cardiovasculaires dans le monde, et la majorité des personnes souffrant d’hypertension aux États-Unis ne contrôlent pas correctement leur tension artérielle (TA). Une prévalence mondiale plus élevée de l’hypertension s’est accompagnée d’une augmentation des taux d’ obésité . La production excessive d’aldostérone contribue à une tension artérielle incontrôlée chez les patients souffrant d’obésité et d’autres maladies associées, telles que l’apnée obstructive du sommeil et le syndrome métabolique.
Les lignes directrices contemporaines pour le traitement de l’hypertension résistante recommandent l’utilisation d’ antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes (ARM) après un traitement par une trithérapie : un diurétique de type thiazidique, un inhibiteur calcique de type dihydropyridine et un inhibiteur. d’enzyme de conversion de l’angiotensine ou d’un bloqueur des récepteurs de l’angiotensine.
Cependant, les effets indésirables liés aux effets antiandrogènes et progestatifs constituent des obstacles courants à une utilisation plus large des ARM, en particulier l’utilisation de la spironolactone. De plus, les ARM ne bloquent pas les effets non génomiques de l’aldostérone, qui peuvent entraîner une activation sympathique accrue, affecter négativement l’homéostasie du glucose et stimuler la contractilité et la raideur vasculaires.
La diminution de la production d’aldostérone en inhibant l’aldostérone synthase , plutôt qu’en bloquant le récepteur minéralocorticoïde, peut prévenir ces effets indésirables. Le lorundrostat est un inhibiteur sélectif de l’aldostérone synthase qui fait actuellement l’objet d’études. L’essai MLS-101 (Lorundrostat) sur l’innocuité et l’efficacité chez les patients souffrant d’hypertension non contrôlée (Target-HTN) a été conçu pour examiner l’innocuité et l’efficacité du lorundrostat à 5 doses différentes chez des participants souffrant d’hypertension non contrôlée, avec un objectif spécifique de réduction de la pression artérielle chez participants souffrant d’obésité ou de rénine supprimée.
Importance
La production excessive d’aldostérone contribue à l’hypertension dans l’hyperaldostéronisme classique et dans l’hypertension associée à l’obésité. Les thérapies qui réduisent la synthèse d’aldostérone peuvent abaisser la tension artérielle.
But
Comparer l’innocuité et l’efficacité du lorundrostat, un inhibiteur de l’aldostérone synthase, avec un placebo, et caractériser l’innocuité et l’efficacité dose-dépendantes pour éclairer la sélection de la dose dans les essais futurs.
Conception, environnement et participants
Essai randomisé, contrôlé par placebo, de détermination de la dose chez des adultes souffrant d’hypertension non contrôlée prenant 2 médicaments antihypertenseurs ou plus. Une cohorte initiale de 163 participants présentant une rénine plasmatique supprimée ( activité rénine plasmatique [PRA] ≤1,0 ng/mL/h) et une aldostérone plasmatique élevée (≥1,0 ng/dL) a été recrutée, avec le recrutement ultérieur de 37 participants avec une PRA supérieure à 1,0. . ng/ml/h.
Interventions
Les participants ont été assignés au hasard à un placebo ou à 1 des 5 doses de lorundrostat dans la cohorte initiale (12,5 mg, 50 mg ou 100 mg une fois par jour ou 12,5 mg ou 25 mg deux fois par jour). Dans la deuxième cohorte, les participants ont été répartis au hasard dans un rapport de 1:6 pour recevoir un placebo ou du lorundrostat, 100 mg une fois par jour.
Principaux résultats et mesures
Le critère d’évaluation principal était la modification de la pression artérielle systolique automatisée en cabinet entre le départ et la semaine 8 de l’étude.
Résultats
Entre juillet 2021 et juin 2022, 200 participants ont été randomisés et le suivi final a été effectué en septembre 2022. Après 8 semaines de traitement chez les participants présentant une activité rénine plasmatique supprimée [APR], des modifications de la pression artérielle systolique ont été observées en cabinet -14,1, −13,2, −6,9 et − 4,1 mm Hg ont été observés avec 100 mg, 50 mg et 12,5 mg une fois par jour de lorundrostat et de placebo, respectivement.
Les réductions observées de la pression artérielle systolique chez les individus recevant des doses biquotidiennes de 25 mg et 12,5 mg de lorundrostat étaient respectivement de -10,1 et -13,8 mm Hg.
La différence moyenne des moindres carrés entre le placebo et le traitement en termes de pression artérielle systolique était de −9,6 mm Hg (IC à 90 %, de −15,8 à −3,4 mm Hg ; P = 0,01) pour une dose de 50 mg une fois par jour et de −7,8 mm Hg (à 90 % IC, −14,1 à −1,5 mm Hg ; P = 0,04) pour 100 mg par jour.
Parmi les participants sans activité rénine plasmatique supprimée [APR], 100 mg une fois par jour de lorundrostat ont diminué la pression artérielle systolique de 11,4 mm Hg (SD, 2,5 mm Hg), ce qui était similaire à la réduction de la pression artérielle chez les participants avec activité rénine plasmatique supprimée. PRA] qui a reçu la même dose.
Six participants ont présenté une augmentation du potassium sérique supérieure à 6,0 mmol/L qui a été corrigée par une réduction de la dose ou l’arrêt du médicament. Il n’y a eu aucun cas d’insuffisance en cortisol.
Figure : CDD indique la dose quotidienne cumulée. A, Les données intermédiaires montrent les changements de tension artérielle pour chaque participant. Les boîtes à moustaches montrent la médiane (ligne horizontale épaisse), la moyenne (cercle), l’IQR (haut et bas de la boîte) et les changements maximum et minimum de la pression artérielle (moustaches). Le graphique tan montre de faibles changements groupés de CDD (≤ 25 mg/j au total). Le graphique bleu montre des modifications combinées élevées des CDD (≥50 mg/j au total). Le graphique orange montre les changements dans le groupe placebo. Le graphique à l’extrême droite montre l’évolution de la pression artérielle au cours de l’essai pour chaque groupe. B, les données intermédiaires montrent les changements de pression artérielle pour chaque participant. Les boîtes à moustaches montrent la médiane (ligne horizontale épaisse), la moyenne (cercle), l’IQR (haut et bas de la boîte) et les changements maximum et minimum de la pression artérielle (moustaches). Le graphique bleu montre les changements dans le groupe lorundrostat, 100 mg une fois par jour ; le graphique orange montre les changements dans le groupe placebo. Le graphique à l’extrême droite montre l’évolution de la pression artérielle au cours de l’essai pour chaque groupe.
Conclusions et pertinence Le lorundrostat aux doses de 50 mg et 100 mg une fois par jour a diminué l’AOBP de manière significativement plus importante que le placebo. La réduction de la pression artérielle était particulièrement évidente chez les participants souffrant d’hypertension et d’obésité comorbides. Le lorundrostat a été bien toléré et les légères augmentations attendues de la kaliémie et les diminutions du DFGe suggèrent un profil de sécurité favorable, en particulier avec une dose de 50 mg une fois par jour. Les résultats de l’essai soutiennent une étude plus approfondie du lorundrostat comme traitement de l’hypertension incontrôlée. |
commentaires
Les résultats d’un essai clinique mené par un cardiologue de la Cleveland Clinic ont montré que le lorundrostat, un nouveau type de médicament contre l’hypertension, abaissait en toute sécurité la tension artérielle chez les patients souffrant d’hypertension non contrôlée.
Les résultats ont été présentés lors des sessions scientifiques annuelles sur l’hypertension de l’American Heart Association à Boston et publiés simultanément dans le Journal of the American Medical Association .
Le lorundrostat a été développé pour traiter l’aldostérone anormalement élevée, une hormone libérée par les glandes surrénales qui régule la pression artérielle en contrôlant les taux de sodium et de potassium dans le sang. Les inhibiteurs de l’aldostérone synthase constituent une nouvelle classe de médicaments hypotenseurs qui diminuent la production d’aldostérone. Les médicaments actuellement disponibles pour les patients bloquent le récepteur de l’aldostérone , mais l’aldostérone peut toujours circuler et avoir un impact négatif sur les patients. Jusqu’à 25 pour cent de toutes les personnes souffrant d’hypertension ont des taux anormaux d’aldostérone.
Dans l’essai clinique randomisé de phase 2 Target-HTN, 200 patients ont reçu un placebo ou l’une des cinq doses différentes de lorundrostat, allant de 12,5 mg à 100 mg par jour. Les chercheurs ont découvert que les patients qui avaient pris ce médicament avaient une tension artérielle plus basse, en particulier à des doses plus élevées. Ceux prenant une dose quotidienne de 50 mg de lorundrostat ont connu une diminution de 10 points de leur tension artérielle par rapport au placebo. La réduction de la tension artérielle était encore plus importante chez les personnes obèses .
"Nous savons que seulement un tiers des personnes souffrant d’hypertension artérielle aux États-Unis la maîtrisent, et nous savons que l’obésité est un facteur majeur qui augmente la tension artérielle", a déclaré l’auteur principal de l’étude, Luke Laffin, MD. , co-directeur. du centre. pour les troubles de la tension artérielle au Heart Vascular & Thoracic Institute de la Cleveland Clinic . « De nouvelles stratégies et de nouveaux médicaments sûrs et efficaces sont nécessaires pour aider cette population de patients. Bien que d’autres études soient nécessaires sur ce médicament, ces résultats sont encourageants, en particulier chez les patients souffrant d’hypertension liée à l’obésité.
"Ces résultats sont importants parce que de nouvelles classes de médicaments pour abaisser la tension artérielle n’ont pas été introduites depuis de nombreuses années", a déclaré l’auteur principal de l’étude, Steven E. Nissen, MD, directeur académique de l’Institut cardiaque, vasculaire et thoracique de l’Institut. Clinique de Cleveland. "La tension artérielle est difficile à contrôler chez certains patients, en particulier ceux souffrant d’obésité et de diabète, de nouvelles options seront donc précieuses."
Des essais supplémentaires sont prévus pour étudier plus en profondeur ce médicament ainsi que les traitements standard.
Message final : Chez les personnes souffrant d’hypertension non contrôlée, l’utilisation du lorundrostat s’est avérée efficace pour réduire la tension artérielle par rapport au placebo, ce qui nécessitera des études de confirmation supplémentaires.
L’essai clinique randomisé Target-HTN. L’étude a été financée par Mineralys Therapeutics, développeur du lorundrostat. Enregistrement de l’essai ClinicalTrials.gov Identifiant : NCT05001945
