Punti chiave Tra i pazienti con ipertensione non controllata, l’inibitore dell’aldosterone sintasi lorundrostat riduce in modo sicuro la pressione sanguigna? Risultati In questo studio clinico randomizzato che ha incluso 200 partecipanti , lorundrostat ha abbassato la pressione sanguigna significativamente più del placebo alle dosi di 50 mg e 100 mg una volta al giorno e gli eventi avversi, inclusa l’iperkaliemia, sono stati rari. Ciò significa che l’inibizione dell’aldosterone sintasi con lorundrostat ha mostrato il potenziale di ridurre la pressione sanguigna nei pazienti con ipertensione che non era adeguatamente controllata nonostante il trattamento antipertensivo di base. |
L’ipertensione arteriosa è il principale fattore che contribuisce alla morbilità e alla mortalità cardiovascolare in tutto il mondo e la maggior parte delle persone con ipertensione negli Stati Uniti non controlla adeguatamente la propria pressione sanguigna (BP). Una maggiore prevalenza globale dell’ipertensione è stata accompagnata da un aumento dei tassi di obesità . L’eccessiva produzione di aldosterone contribuisce a una pressione arteriosa incontrollata nei pazienti con obesità e altre malattie associate, come l’apnea ostruttiva notturna e la sindrome metabolica.
Le linee guida contemporanee per il trattamento dell’ipertensione resistente raccomandano l’uso di antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi (MRA) dopo il trattamento con un regime a tre farmaci: un diuretico di tipo tiazidico, un bloccante dei canali del calcio di tipo diidropiridinico e un inibitore. dell’enzima di conversione dell’angiotensina o di un bloccante del recettore dell’angiotensina.
Tuttavia, gli effetti avversi legati agli effetti antiandrogeni e progestinici rappresentano ostacoli comuni a un uso più ampio degli MRA, in particolare dell’uso dello spironolattone. Inoltre, gli MRA non bloccano gli effetti non genomici dell’aldosterone, che possono portare ad una maggiore attivazione simpatica, influenzare negativamente l’omeostasi del glucosio e stimolare la contrattilità e la rigidità vascolare.
La diminuzione della produzione di aldosterone mediante l’inibizione dell’aldosterone sintasi , anziché il blocco del recettore dei mineralcorticoidi, può prevenire questi effetti avversi. Lorundrostat è un inibitore selettivo dell’aldosterone sintasi attualmente in fase di studio. Lo studio MLS-101 (Lorundrostat) Safety and Efficacy in Patients with Uncontrollated Hypertension (Target-HTN) è stato progettato per esaminare la sicurezza e l’efficacia di lorundrostat a 5 dosi diverse in partecipanti con ipertensione non controllata, con un obiettivo specifico di riduzione della pressione sanguigna tra partecipanti con obesità o renina soppressa.
Importanza
L’eccessiva produzione di aldosterone contribuisce all’ipertensione sia nell’iperaldosteronismo classico che nell’ipertensione associata all’obesità. Le terapie che riducono la sintesi dell’aldosterone possono abbassare la pressione sanguigna.
Scopo
Confrontare la sicurezza e l’efficacia del lorundrostat, un inibitore dell’aldosterone sintasi, con il placebo e caratterizzare la sicurezza e l’efficacia dose-dipendenti per orientare la selezione della dose negli studi futuri.
Design, ambiente e partecipanti
Studio randomizzato, controllato con placebo, con dosaggio variabile tra adulti con ipertensione non controllata che assumevano 2 o più farmaci antipertensivi. È stata arruolata una coorte iniziale di 163 partecipanti con renina plasmatica soppressa ( attività della renina plasmatica [PRA] ≤1,0 ng/mL/h) e livelli elevati di aldosterone plasmatico (≥1,0 ng/dL), con successivo arruolamento di 37 partecipanti con PRA maggiore di 1,0. . ng/ml/ora.
Interventi
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale al placebo o a 1 delle 5 dosi di lorundrostat nella coorte iniziale (12,5 mg, 50 mg o 100 mg una volta al giorno o 12,5 mg o 25 mg due volte al giorno). Nella seconda coorte, i partecipanti sono stati assegnati in modo casuale in rapporto 1:6 al placebo o al lorundrostat, 100 mg una volta al giorno.
Principali risultati e misure
L’endpoint primario era la variazione della pressione arteriosa sistolica ambulatoriale automatizzata dal basale alla settimana 8 dello studio.
Risultati
Tra luglio 2021 e giugno 2022, 200 partecipanti sono stati randomizzati e il follow-up finale è stato eseguito a settembre 2022. Dopo 8 settimane di trattamento nei partecipanti con soppressione dell’attività della renina plasmatica [PRA], sono stati osservati cambiamenti nella pressione arteriosa sistolica in studio -14,1, Sono stati osservati -13,2, -6,9 e -4,1 mmHg con 100 mg, 50 mg e 12,5 mg una volta al giorno di lorundrostat e placebo, rispettivamente.
Le riduzioni osservate della pressione arteriosa sistolica nei soggetti che ricevevano dosi di 25 mg e 12,5 mg di lorundrostat due volte al giorno sono state rispettivamente di -10,1 e -13,8 mm Hg.
La differenza media dei minimi quadrati tra placebo e trattamento nella pressione arteriosa sistolica è stata di -9,6 mm Hg (IC al 90%, da -15,8 a -3,4 mm Hg; P = 0,01) per la dose di 50 mg una volta al giorno e di -7,8 mm Hg (90% CI, da -14,1 a -1,5 mm Hg; P = 0,04) per 100 mg al giorno.
Tra i partecipanti senza soppressione dell’attività della renina plasmatica [PRA], 100 mg una volta al giorno di lorundrostat hanno ridotto la pressione sanguigna sistolica di 11,4 mm Hg (SD, 2,5 mm Hg), che era simile alla riduzione della pressione sanguigna tra i partecipanti con attività della renina plasmatica soppressa. PRA] che hanno ricevuto la stessa dose.
Sei partecipanti hanno avuto aumenti del potassio sierico superiori a 6,0 mmol/L che sono stati corretti con la riduzione della dose o la sospensione del farmaco. Non ci sono stati casi di insufficienza di cortisolo.
Figura : CDD indica la dose giornaliera cumulativa. A, I dati centrali mostrano cambiamenti della pressione sanguigna per i singoli partecipanti. I grafici a scatola mostrano la mediana (linea orizzontale spessa), la media (cerchio), l’IQR (parte superiore e inferiore della casella) e le variazioni massime e minime della pressione sanguigna (baffi). Il grafico marrone chiaro mostra variazioni CDD aggregate basse (≤25 mg/giorno in totale). Il grafico blu mostra variazioni CDD combinate elevate (≥50 mg/giorno in totale). Il grafico arancione mostra i cambiamenti nel gruppo placebo. Il grafico all’estrema destra mostra la variazione della pressione sanguigna durante lo studio per ciascun gruppo. B, I dati centrali mostrano i cambiamenti della pressione sanguigna per i singoli partecipanti. I grafici a scatola mostrano la mediana (linea orizzontale spessa), la media (cerchio), l’IQR (parte superiore e inferiore della casella) e le variazioni massime e minime della pressione sanguigna (baffi). Il grafico blu mostra i cambiamenti nel gruppo lorundrostat, 100 mg una volta al giorno; il grafico arancione mostra i cambiamenti nel gruppo placebo. Il grafico all’estrema destra mostra la variazione della pressione sanguigna durante lo studio per ciascun gruppo.
Conclusioni e rilevanza Lorundrostat alle dosi di 50 mg e 100 mg una volta al giorno ha ridotto l’AOBP in modo significativamente maggiore rispetto al placebo. La riduzione della pressione arteriosa è stata particolarmente evidente tra i partecipanti con comorbilità di ipertensione e obesità. Lorundrostat è stato ben tollerato e i piccoli aumenti attesi del potassio sierico e le diminuzioni dell’eGFR suggeriscono un profilo di sicurezza favorevole, in particolare con una dose di 50 mg una volta al giorno. I risultati dello studio supportano ulteriori studi sul lorundrostat come trattamento per l’ipertensione incontrollata. |
Commenti
I risultati di uno studio clinico condotto da un cardiologo della Cleveland Clinic hanno dimostrato che il lorundrostat, un nuovo tipo di farmaco per la pressione sanguigna, ha abbassato in modo sicuro la pressione sanguigna nei pazienti con ipertensione non controllata.
I risultati sono stati presentati alle sessioni scientifiche annuali sull’ipertensione dell’American Heart Association a Boston e contemporaneamente pubblicati sul Journal of the American Medical Association .
Lorundrostat è stato sviluppato per affrontare l’aldosterone anormalmente elevato, un ormone rilasciato dalle ghiandole surrenali che regola la pressione sanguigna controllando i livelli di sodio e potassio nel sangue. Gli inibitori dell’aldosterone sintasi sono una nuova classe di farmaci che abbassano la pressione sanguigna e riducono la produzione di aldosterone. I farmaci attualmente disponibili per i pazienti bloccano il recettore dell’aldosterone , ma l’aldosterone potrebbe ancora circolare e avere un impatto negativo sui pazienti. Fino al 25% di tutte le persone con ipertensione hanno livelli anormali di aldosterone.
Nello studio clinico randomizzato di fase 2 Target-HTN, 200 pazienti hanno ricevuto un placebo o uno dei cinque diversi dosaggi di lorundrostat, compresi tra 12,5 mg e 100 mg al giorno. I ricercatori hanno scoperto che i pazienti che avevano assunto il farmaco avevano una pressione sanguigna più bassa, soprattutto a dosi più elevate. Coloro che assumevano una dose giornaliera di 50 mg di lorundrostat hanno sperimentato una diminuzione di 10 punti della pressione sanguigna rispetto al placebo. La riduzione della pressione arteriosa è stata ancora maggiore tra le persone obese .
"Sappiamo che solo un terzo delle persone con pressione alta negli Stati Uniti la tengono sotto controllo, e sappiamo che l’obesità è un fattore importante che aumenta la pressione sanguigna", ha affermato l’autore principale dello studio, Luke Laffin, MD. , co-direttore. dal centro. per i disturbi della pressione sanguigna presso l’ Heart Vascular & Thoracic Institute della Cleveland Clinic . “Sono necessarie nuove strategie e nuovi farmaci sicuri ed efficaci per aiutare questa popolazione di pazienti. Sebbene siano necessari ulteriori studi su questo farmaco, questi risultati sono incoraggianti, in particolare tra i pazienti con ipertensione correlata all’obesità”.
"Questi risultati sono importanti perché da molti anni non venivano introdotte nuove classi di farmaci per abbassare la pressione sanguigna", ha affermato l’autore senior dello studio, Steven E. Nissen, MD, direttore accademico dell’Heart, Vascular and Thoracic Institute presso l’Università di Washington. Clinica di Cleveland. "La pressione sanguigna è difficile da controllare in alcuni pazienti, specialmente quelli con obesità e diabete, quindi nuove opzioni saranno preziose."
Sono previsti ulteriori studi per studiare ulteriormente questo farmaco insieme ai trattamenti standard.
Messaggio finale : tra le persone con ipertensione non controllata, l’uso di lorundrostat si è rivelato efficace nel ridurre la pressione sanguigna rispetto al placebo, il che richiederà ulteriori studi di conferma.
Lo studio clinico randomizzato Target-HTN. Lo studio è stato finanziato da Mineralys Therapeutics, sviluppatore di lorundrostat. Identificativo registrazione studio ClinicalTrials.gov: NCT05001945
