| Einführung |
Diffuse parenchymale Lungenerkrankungen umfassen eine Vielzahl von Erkrankungen mit einem breiten Spektrum an Ursachen, klinischen Manifestationen, bildgebenden und pathologischen Merkmalen sowie unterschiedlichen Ergebnissen.
Trotz der intrinsischen Heterogenität dieser Krankheitsgruppe sind die Wände der Lungenalveolen bei den meisten von ihnen durch verschiedene Kombinationen von Entzündungszellen, Fibrose und Proliferation bestimmter Zellen, die die normale Alveolarwand bilden, infiltriert.
Da diese pathologischen Anomalien im Lungeninterstitium vorherrschen, werden die Erkrankungen als interstitielle Lungenerkrankungen (ILDs) bezeichnet. Die idiopathische Lungenfibrose (IPF) ist der Archetyp der Fibrose und die häufigste ILD.
Gekennzeichnet durch ein bildgebendes und pathologisches Muster einer gewöhnlichen interstitiellen Pneumonie (UIP), ohne erkennbare Ursache oder im Zusammenhang mit einer Krankheit, die für ihren Zusammenhang mit Lungenfibrose bekannt ist, tritt sie häufiger bei Männern auf (Verhältnis Männer:Frauen 7:3) und It tritt häufiger bei Menschen über 60 Jahren auf.
IPF ist eine chronische und irreversible Erkrankung, die zu Atemversagen und Tod führt (durchschnittlicher Zeitraum zwischen Diagnose und Tod: 3 Jahre). Im Gegensatz zu IPF zeichnen sich andere PIDs im Allgemeinen durch ein jüngeres Durchschnittsalter bei der Vorstellung (20–60 Jahre) und ein ausgewogeneres Geschlechterverhältnis aus.
Die variablen zugrunde liegenden pathologischen Merkmale anderer PIDs mit Fibrose sind normalerweise weniger ausgeprägt als die entzündliche Infiltration, was zu größerer Heterogenität und häufig führt. weniger schwerwiegende Folgen im Vergleich zu IPF. Allerdings sind auch einige dieser anderen PIDs durch eine fortschreitende Fibrose gekennzeichnet.
Wie bei jedem anderen Organ kann Lungenfibrose die Manifestation anderer klinischer Erscheinungen sein und, wenn sie fortschreitet, letztendlich zu Organversagen führen, was zu Atembeschwerden, Belastungsintoleranz, verminderter Lebensqualität und einem erhöhten Sterberisiko führt. .
Zum Zwecke der Klassifizierung und Behandlung werden ILDs im Allgemeinen vielen Krankheitskategorien zugeordnet, basierend auf einer bekannten Grunderkrankung (z. B. Lungenfibrose im Zusammenhang mit rheumatoider Arthritis) (RA-ILD), einem auslösenden Erreger (z. B. Pneumokoniose) oder unbekannt Ursache (z. B. IPF).
| Epidemiologie |
Obwohl jede isolierte fibrosierende ILD selten ist, betreffen ILDs insgesamt eine beträchtliche Anzahl von Patienten und stellen eine erhebliche Krankheitslast dar.
Die Gesamtprävalenz von PID wird in Europa auf 76,0 Fälle pro 100.000 Einwohner und in den USA auf 74,3 Fälle pro 100.000 Einwohner geschätzt.
Sarkoidose, CTE-assoziierte ILD (CTE-ILD) und IPF sind die häufigsten fibrotischen ILD mit einer geschätzten Prävalenz von 30,2, 12,1 bzw. 8,2 Fällen/100.000 .
Bei Patienten mit einer anderen fibrotischen ILD als IPF weisen 13–40 % einen progressiven fibrotischen Phänotyp auf, was in Europa und den USA zwischen 20–28 Patienten pro 100.000 Menschen entspricht.
Lungenfibrose ist weltweit verbreitet und weist geografische Varianten auf. Die geschätzte Prävalenz von IPF beträgt 8 Fälle/100.000 Einwohner; Sie ist in Nordamerika und Europa höher als im Rest der Welt, während die Prävalenz von Sarkoidose in Nordeuropa und Japan sowie bei Schwarzen höher ist.
| Pathophysiologie |
Die Bildung von Fibrose ist eine wesentliche Reaktion des Körpers gegen Krankheitserreger und unter normalen Bedingungen bei der Wundheilung. Lungenfibrose hat mehrere spezifische Auslöser . Es werden übertriebene Kaskaden entzündlicher und fibrotischer Reaktionen ausgelöst, die zur Bildung von fibrotischem Gewebe, zur Umgestaltung und zur Ablagerung extrazellulärer Matrix führen, was wiederum die Bildung von Fibrose fortsetzt.
Über die Pathophysiologie spezifischer pathologischer Entitäten und die Faktoren, die eine normale Wundheilung von der Progression zur Fibrose unterscheiden, ist noch sehr wenig bekannt. Obwohl die Anfälligkeit und die anfänglichen Entzündungsreaktionen, die je nach Krankheit unterschiedlich sind, als wichtig erachtet werden, geht man derzeit davon aus, dass in späteren Phasen gemeinsame Mechanismen eingreifen.
Verschiedene genetische Studien haben häufige und seltene Varianten identifiziert, die mit einer erhöhten Anfälligkeit für fibrotische Lungenerkrankungen verbunden sind und bemerkenswerte Ähnlichkeiten mit familiärer IPF und anderen fibrotischen ILDs aufweisen. Beispielsweise ist ein häufiger Polymorphismus im Promotor von MUC5B, der an der Atemwegsfreigabe und der Wirtsabwehr gegen Bakterien beteiligt ist, mit einem erhöhten Risiko für IPF, RA mit ILD (A[R-ILD) und Pneumonitis verbunden. aufgrund chronischer Überempfindlichkeit (NHC), jedoch nicht bei systemischer Sklerose (SS) mit EPI (ES-ILD), Sarkoidose oder Antisynthetase-Syndrom.
Telomerverkürzungen und telomerbedingte Genmutationen kommen bei IPF und anderen fibrotischen Erkrankungen vor. Einige seltene genetische Varianten, beispielsweise solche im Zusammenhang mit Telomermutationen, sind eindeutig mit einer fortschreitenden Erkrankung verbunden.
Zusätzlich zu unterschiedlichen gemeinsamen genetischen Risikofaktoren weisen PIDs heterogene und überlappende Ausgangswerte auf. Bei IPF ist noch nicht geklärt, ob eine Aggression gegen die Integrität der Alveolarepithelzellen aufgrund der Interaktion zwischen Epithelzellen und Myofibroblasten die Krankheit auslösen kann.
Bei Patienten mit Sarkoidose entwickelt sich nur bei einem kleinen Prozentsatz eine granulomatöse Entzündung als Reaktion auf einen anhaltenden, unbekannten, vermuteten Auslöser zu einer Fibrose. Bei SS-ILD wird eine Kombination aus entzündlicher Dysfunktion und endothelialer Dysfunktion beobachtet, während bei den meisten Patienten eine Vaskulopathie zu einer Lungenfibrose führt, die eine Prognose ermöglicht.
Die Untersuchung spezifischer Erkrankungen legt nahe, dass verschiedene Entzündungsreaktionen zu einer profibrotischen Umgebung und einem Milieu von Zytokinen führen können (einschließlich insbesondere Wachstumsfaktoren wie β-Transformation, Bindegewebe, Blutplättchen, WNT-Signalisierung und Hedgehog).
Die gemeinsamen absteigenden Bahnen aktivieren und halten eine komplexe Interaktion aufrecht, die die Aktivierung und Differenzierung von Fibroblasten in Myofibroblasten bewirkt, die die Fibrogenese weiter steuern. Sobald sich Veränderungen im Strukturgewebe und im profibrotischen Milieu etabliert haben, bilden sie eine Progression, die zu einer sich selbst aufrechterhaltenden Fibrose führt.
| Entitäten mit Lungenfibrose |
PIDs können in 5 große klinische Kategorien unterteilt werden:
- PID im Zusammenhang mit verschiedenen Grunderkrankungen (z. B. Sarkoidose, Langerhans-Zell-Granulomatose, eosinophile Pneumonie, Lymphangioleiomyomatose und pulmonale Alveolarproteinose).
- PSA im Zusammenhang mit Umweltexpositionen, einschließlich anorganischer Inhalationspneumonitis und Überempfindlichkeitspneumonitis, hauptsächlich im Zusammenhang mit der Inhalation organischer Partikel (z. B. häusliche oder berufliche Exposition gegenüber Schimmel oder Vögeln oder andere Expositionen).
- Durch Drogen, illegale Drogen oder Bestrahlung hervorgerufene PID.
- PID im Zusammenhang mit einer Bindegewebserkrankung.
- RA-ILD und ES-ILD, idiopathische entzündliche Myopathie, primärer Sjögren-Krankheit und unspezifische idiopathische interstitielle Pneumonie und andere weniger häufige Erkrankungen.
Lungenfibrose kann im Zusammenhang mit vielen dieser ILDs auftreten und es kann zwischen Lungenfibrose im Zusammenhang mit zugrunde liegenden systemischen Erkrankungen wie CTE und Sarkoidose und Erkrankungen, die auf die Lunge beschränkt sind wie NHC, medikamentös-medikamentöse Erkrankungen, unterschieden werden. induzierte IPF, unspezifische IPF und IPF. Es gibt auch Überschneidungen zwischen den Gruppen (z. B. medikamenteninduzierte Lungenfibrose bei CTE und eine genetische Veranlagung bei mehreren ILDs).
Aufgrund der Epidemiologie und der Belastung durch Fibrose innerhalb jeder Diagnosekategorie behandeln Ärzte am häufigsten Patienten mit CTE-ILD, IPF, NHC, Sarkoidose oder nicht klassifizierbarer fibrotischer ILD.
Derzeit besteht besonderes Interesse an der möglichen Entwicklung einer Fibrose nach COVID-19.
Obwohl eine Infektion mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) vielfältige Symptome von Lungenerkrankungen verursacht, scheinen männliches Geschlecht, fortgeschrittenes Alter, Fettleibigkeit und Begleiterkrankungen Risikofaktoren für die Entwicklung von SARS zu sein.
Lungenfibrose ist eine bekannte Komplikation akuter Atemwegserkrankungen, ARDS, während es Ähnlichkeiten in der fibroproliferativen Reaktion und den Risikofaktoren bei Lungenfibrose im Zusammenhang mit ARDS und Lungenfibrose im Zusammenhang mit anderen Krankheiten gibt.
Die Analyse von Langzeit-Follow-up-Daten nach ARDS oder einer Infektion mit einem anderen SARS-CoV2-Stamm im Jahr 2003 zeigte jedoch fibrotische Veränderungen, die im Laufe der Zeit größtenteils stabil blieben und nur geringe klinische Relevanz hatten. Aktuelle prospektive Studien untersuchen die Wirkung und den langfristigen Verlauf einer durch Covid-19 verursachten Lungenfibrose.
| Diagnostischer Ansatz |
Neben den spezifischen Krankheitssymptomen sind Husten, fortschreitende Atemnot bei Anstrengung und Belastungsunverträglichkeit die wichtigsten Symptome. Die Diagnose verzögert sich oft um mehrere Monate oder sogar Jahre.
Eine gründliche Anamnese ist erforderlich, einschließlich Umwelteinflüssen, Medikamenteneinnahme und extrapulmonalen Symptomen. Die Auskultation der Lunge zeigt Knistern (auch Klettverschluss oder Krepitationen genannt), was auf eine Fibrose hindeutet, obwohl bei Patienten mit Überempfindlichkeitspneumonitis auch knisternde Geräusche zu hören sind.
Vorzeitiges Ergrauen der Haare und hämatologische Anomalien können ein Zeichen einer Telomeropathie-bedingten Fibrose sein.
Bei CTE kann sich eine Lungenfibrose entwickeln, nachdem die Grunderkrankung diagnostiziert wurde oder bevor extrapulmonale Manifestationen auftreten. Hände, Gelenke und Haut sollten gut untersucht werden. Es werden serologische Tests empfohlen, auch auf antinukleäre Antikörper und anti-citrulliniertes Peptid.
Bei klinischem Verdacht auf eine Autoimmunerkrankung wird empfohlen, einen Rheumatologen aufzusuchen, um mit weiterführenden Untersuchungen fortzufahren.
Die hochauflösende Computertomographie (CTl) sichert die Diagnose einer Lungenfibrose, indem sie Netzstrukturen, Architekturverzerrungen und Verlust des Lungenvolumens aufdeckt. Es können auch Muster identifiziert werden, die auf bestimmte Ursachen hinweisen.
Das UIP-Muster ist das Kennzeichen der Lungenfibrose und wird unabhängig von der Grunderkrankung häufig bei IPF, RA-ILD und fortgeschrittenen Erkrankungen beobachtet. Im Gegensatz dazu ist das häufigste Muster bei SS-ILD das einer unspezifischen interstitiellen Pneumonie mit gemischter Retikulation und Milchglasschwächung in unterschiedlichem Ausmaß, häufig mit Traktionsbronchiektasie, zentralaxialer Verteilung und Erhaltung des subpleuralen Bereichs.
Expiratorische Bildgebung kann insbesondere bei NHC hilfreich sein. Lungenfunktionstests beurteilen den Grad der Verschlechterung der Erkrankung und sind die am weitesten verbreitete Maßnahme zur Überwachung des Krankheitsverlaufs und des Ansprechens auf die Therapie.
Bei Patienten mit Lungenfibrose zeigen Tests typischerweise ein restriktives Lungenfunktionsmuster (verminderte funktionelle Vitalkapazität [FVC]; normales oder verringertes forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde/FVC-Verhältnis; verringerte Gesamtlungenkapazität; niedriges Restvolumen) zusammen mit der Abnahme von die Diffusionsfähigkeit von Kohlenmonoxid.
Eine normale Lungenfunktion schließt jedoch eine Lungenfibrose nicht aus.
Wenn die Kombination aus klinischen Befunden und Bildern keine diagnostische Aussagekraft hat, sollte auf invasivere Verfahren zurückgegriffen werden. Bronchoalveoläre Lavage hilft bei der Diagnose von Überempfindlichkeitspneumonitis und Sarkoidose. Bei Verdacht auf Sarkoidose sind Biopsien der Bronchialschleimhaut und der Lymphknoten indiziert.
Es wird empfohlen, dass alle gesammelten Informationen von einem multidisziplinären Team mit Erfahrung in PID synthetisiert werden, das eine Diagnose erstellen oder die Indikation für zusätzliche diagnostische Verfahren wie eine thorakoskopische Lungenbiopsie oder eine transbronchiale Kryobiopsie besprechen kann.
Es ist sehr wichtig, das Gewicht der Diagnose und die therapeutischen Konsequenzen im Vergleich zu den potenziellen Risiken, die mit jedem Eingriff verbunden sind, abzuwägen und die Diskussion zwischen den Mitgliedern des multidisziplinären Teams unter Beteiligung des Patienten zu führen.
Die Berücksichtigung des Krankheitsverlaufs ist wichtig für die Diagnose und Behandlung, da dadurch die Notwendigkeit invasiver Diagnoseverfahren verringert werden kann. Obwohl in den meisten Fällen die erste Wahl mit ausreichender Sicherheit gestellt werden kann, bleibt eine Untergruppe von Patienten mit PID auch nach umfassender Beurteilung nicht klassifizierbar.
| Progressive Lungenfibrose |
Bei praktisch allen Patienten mit einer bestimmten Diagnose ist der natürliche Verlauf einer unbehandelten IPF das Fortschreiten zum Atemversagen. Im Gegensatz dazu haben mehr als die Hälfte der Patienten, bei denen eine andere Lungenfibrose als IPF diagnostiziert wurde, eine chronische Erkrankung, die stabil ist oder sich unter immunmodulatorischer Therapie bessert.
Trotz der als angemessen erachteten Behandlung leidet ein Teil der Patienten an einer fortschreitenden Lungenfibrose, die unabhängig von der ILD-Klassifizierung mit einer Verschlechterung der Atemwegsbeschwerden, einer verminderten Lungenfunktion, einer Verschlechterung der Lebensqualität und dem Risiko des Todes einhergeht.
Die Ergebnisse können denen von IPF ähneln, insbesondere bei Patienten mit einem UIP-Muster, wie z. B. Patienten mit RA-ILD und einige mit NHC. Verlauf und Prognose hängen von der zugrunde liegenden Erkrankung ab. Der Verlauf der Erkrankung variiert jedoch im Längsschnitt und muss individuell ermittelt werden, da er Auswirkungen auf Entscheidungen und Behandlung hat. Manchmal kann es dazu führen, dass die Diagnose noch einmal überdacht wird.
Es wurde kein Serumbiomarker validiert , um den Krankheitsverlauf zu überwachen oder die jeweiligen Komponenten von Entzündung und Fibrose zu beurteilen. Um eine Prognose zu erstellen, wurden Scores entwickelt, die insbesondere auf Geschlecht, Alter, FVC und Lungendiffusionskapazität für Kohlenmonoxid basieren.
In Fallserien umfassen demografische Merkmale (z. B. afrikanische Abstammung bei Patienten mit SS-ILD oder Sarkoidose) Prädiktoren für das Fortschreiten der Krankheit trotz immunmodulatorischer Therapie; ausgedehntere Erkrankung auf CT-Bildern; weitere Verschlechterung der Lungenfunktion; Vorhandensein einer Wabenstruktur und eines UIP-Musters im CT mit Persistenz des krankheitserregenden Erregers.
Es gibt keine einheitliche Definition des Krankheitsverlaufs bei Patienten mit Lungenfibrose. Da ein Rückgang der FVC den Tod von Patienten mit IPF vorhersagt, wurde dieser Wert als zentraler Punkt in Studien zu antifibrotischen Arzneimitteln verwendet.
In einer klinischen Studie, in der die Wirksamkeit einer antifibrotischen Behandlung bei Patienten mit progressiver fibrotischer PID untersucht wurde, mussten 41 Patienten innerhalb von 24 Monaten vor der Erkennung mindestens eines der folgenden Krankheitsprogressionskriterien erfüllen: relative 10 % oder mehr der vorhergesagten FVC ; relative Abnahme von 5–10 % des vorhergesagten FVC-Werts und Verschlechterung der Symptome oder eine Zunahme des Krankheitsausmaßes im Thorax-CT. Es wurden auch andere Kriterien verwendet.
Ein Schwellenwert oder eine Abnahmerate wurde in der klinischen Praxis nicht offiziell akzeptiert; Die Beurteilung des Fortschreitens der Fibrose basiert im Allgemeinen auf seriellen Lungenfunktionstests, die in Abständen von 3 bis 6 Monaten durchgeführt werden.
Da kleine Schwankungen der FVC mit Messfehlern verwechselt werden können, umfasst die multimodale Beurteilung des Fortschreitens auch: Verschlechterung der Symptome und der körperlichen Belastbarkeit, erhöhte Fibrose in der Bildgebung, verringerte Lungenkapazitätsdiffusion von Kohlenmonoxid, Notwendigkeit einer Sauerstofftherapie und klinische Ereignisse, die ein Frühstadium vorhersagen Tod (akute Verschlimmerung der Fibrose oder nicht selektive Krankenhauseinweisung)
| Behandlung |
Für die meisten Patienten ist die Diagnose einer Lungenfibrose ein lebensveränderndes Urteil. Die Unsicherheit über die Prognose hat zusammen mit einer zunehmenden Belastung durch Symptome erhebliche Auswirkungen auf die Lebensqualität der Patientin und ihrer Familie. Abhängig von der Grunderkrankung kann die Behandlung darauf abzielen, die Krankheit zu verbessern oder ihr Fortschreiten zu verlangsamen und die Lebensqualität zu verbessern oder zu erhalten.
Bei Patienten mit NHC ist es vorrangig, das auslösende Antigen zu meiden und zur Raucherentwöhnung zu ermutigen.
Eine Impfung gegen Pneumokokken und Influenza wird empfohlen. Basierend auf Expertenmeinung ist bei Patienten mit Hypoxämie in Ruhe (arterieller O2-Partialdruck [PaO2] <55 mm Hg, O2-Sättigung gemessen durch Pulsoximetrie <89 % oder PaO2 <60 mm Hg und Cor pulmonale oder Polyzythämie) eine zusätzliche O2-Zugabe angezeigt .
Lungenrehabilitation und ambulante Sauerstofftherapie bei Patienten mit isolierter Belastungshypoxämie verbessern die Lebensqualität, reduzieren Atemnot und steigern die Gehfähigkeit. Eine genaue Identifizierung und Behandlung gleichzeitig bestehender Erkrankungen ist unerlässlich.
Eine Lungentransplantation ist für ausgewählte Patienten eine Option, obwohl eine extrapulmonale Erkrankung oder eine schwere Begleiterkrankung sie als Empfänger disqualifizieren kann, insbesondere bei Patienten mit CTE. Für viele steht die Palliativversorgung im Vordergrund.
Entscheidungen über eine medikamentöse Behandlung basieren auf der zugrunde liegenden Diagnose und dem Krankheitsverlauf. Für Patienten mit IPF wird eine Behandlung mit antifibrotischen Medikamenten (Pirfenidon oder Nintedanib) empfohlen.
In den meisten Fällen von fibrotischer PID außer IPF sind Immunmodulatoren allein oder zusammen mit Glukokortikoiden indiziert. Sie werden in der Regel als Erstlinientherapie bei Verdacht auf eine Entzündung eingesetzt.
Allerdings gibt es mit Ausnahme von SS-ILD und Sarkoidose nur sehr schwache Belege für diesen Ansatz. Bei Patienten mit einem UIP-Muster besteht theoretisch die Sorge, dass eine Immunsuppression möglicherweise nicht vorteilhaft oder sogar schädlich ist, wie bereits bei IPF gezeigt wurde.
Nintedanib ist in den USA und Europa für Patienten mit SSc-ILD und chronisch fibrotischer ILD mit progressivem Phänotyp zugelassen . Dieses Mittel geht nicht mit einer Verbesserung der Funktion einher, dämpft jedoch den Rückgang der FVC um etwa die Hälfte, was die Annahme stützt, dass eine fortschreitende Lungenfibrose unabhängig von der spezifischen Grunderkrankung einer Behandlung mit Antifibrotika zugänglich sein könnte.
Pirfenidon reduziert das Fortschreiten der Krankheit bei Patienten mit nicht klassifizierbarer progressiver fibrotischer PID. Bei der Erwägung einer medikamentösen Behandlung muss ein Gleichgewicht zwischen dem Nutzen einer langfristigen Erhaltung der Lungenfunktion und dem Risiko von Nebenwirkungen bestehen. Es bleiben jedoch noch viele Fragen zum Zeitpunkt und zur Reihenfolge dieser Behandlungen offen.
| Zukünftige Führer |
Lungenfibrose ist ein pathologischer Prozess, der mehrere Ursachen hat.
Die Überwachung des Krankheitsverlaufs ist zu einer Priorität in den Leitlinien für therapeutische Entscheidungen geworden.
Es wird auch erwartet, dass es in den kommenden Jahren verschiedene Biomarker und neuartige Techniken wie molekulare Klassifikatoren geben wird, die im Vergleich zur entzündlich fortschreitenden Erkrankung mehr Informationen zur Bewertung und Überwachung von Fibrose liefern können, was zu gezielteren, individualisierten Ergebnissen führt Behandlungen, da klar ist, dass ein einheitlicher Ansatz für das breite Spektrum fibrosierender Erkrankungen nicht gilt.
Die aktuelle Forschung kann zu Diagnosen und Interventionen führen, um die Entwicklung von durch Lungenfibrose verursachten Lebenseinschränkungen zu verhindern, zu stoppen und möglicherweise umzukehren.
