Les maladies pulmonaires parenchymateuses diffuses englobent un grand nombre d’affections, avec un large éventail de causes, de manifestations cliniques, d’imagerie et de caractéristiques pathologiques, ainsi que des résultats variables.
Malgré l’hétérogénéité intrinsèque de ce groupe de maladies, dans la plupart d’entre elles, les parois des alvéoles pulmonaires sont infiltrées par diverses combinaisons de cellules inflammatoires, de fibrose et de prolifération de certaines cellules qui forment la paroi alvéolaire normale.
Étant donné que ces anomalies pathologiques prédominent dans l’interstitium pulmonaire, ces troubles sont appelés maladies pulmonaires interstitielles (MPI). La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est l’archétype de la fibrose et la plus courante des MPI.
Caractérisée par un schéma d’imagerie et pathologique de pneumonie interstitielle habituelle (UIP), sans cause identifiable, ou associée à une maladie connue pour son association avec la fibrose pulmonaire, elle survient plus fréquemment chez les hommes (rapport hommes: femmes 7: 3) et elle est plus fréquente chez les personnes de plus de 60 ans.
La FPI est une maladie chronique et irréversible, évoluant vers une insuffisance respiratoire et le décès (délai moyen entre le diagnostic et le décès, 3 ans). Contrairement à la FPI, les autres MIP se caractérisent généralement par un âge moyen de présentation plus jeune (20 à 60 ans) et un sex-ratio plus équilibré.
Les caractéristiques pathologiques sous-jacentes variables des autres MIP avec fibrose sont généralement moins importantes que l’infiltration inflammatoire, ce qui entraîne une plus grande hétérogénéité et souvent. des résultats moins graves que la FPI. Cependant, un certain nombre de ces autres PID sont également caractérisés par une fibrose progressive.
Comme dans tout autre organe, la fibrose pulmonaire peut être la manifestation d’autres entités cliniques et, si elle progresse, elle entraînera finalement une défaillance d’un organe, provoquant des symptômes respiratoires, une intolérance à l’exercice, une qualité de vie réduite et un risque accru de décès. .
Aux fins de classification et de prise en charge, les MPI sont généralement classées dans de nombreuses catégories de maladies, en fonction d’une maladie sous-jacente connue (p. ex., fibrose pulmonaire associée à la polyarthrite rhumatoïde) (RA-ILD), d’un agent déclenchant (p. ex., pneumoconiose) ou d’un facteur inconnu. cause (par exemple, FPI).
| Épidémiologie |
Bien que chaque MPI fibrosante isolée soit rare, collectivement, les MPI affectent un nombre considérable de patients, représentant une charge de morbidité importante.
La prévalence globale de la MIP est estimée à 76,0 cas/100 000 personnes en Europe et à 74,3 cas pour 100 000 personnes aux États-Unis.
La sarcoïdose, l’ILD associée à l’ETC (ILD-CTE) et la FPI sont les ILD fibreuses les plus courantes, avec une prévalence estimée à 30,2, 12,1 et 8,2 cas/100 000, respectivement .
Chez les patients atteints de PID fibreuse autre que la FPI, 13 à 40 % ont un phénotype fibrotique progressif, ce qui représente entre 20 et 28 patients/100 000 personnes, en Europe et aux États-Unis.
La fibrose pulmonaire est répandue dans le monde entier, avec des variantes géographiques. La prévalence estimée de la FPI est de 8 cas/100 000 habitants ; Elle est plus élevée en Amérique du Nord et en Europe que dans le reste du monde, tandis que la prévalence de la sarcoïdose est plus élevée en Europe du Nord et au Japon, ainsi que chez les Noirs.
| Physiopathologie |
La formation de fibrose est une réponse essentielle de l’organisme contre les agents pathogènes et, dans des conditions normales, lors de la cicatrisation des plaies. La fibrose pulmonaire a plusieurs déclencheurs spécifiques . Des cascades exagérées de réponses inflammatoires et fibrotiques sont déclenchées, conduisant à la formation de tissu fibreux, au remodelage et au dépôt de matrice extracellulaire, qui, à leur tour, perpétuent la formation de fibrose.
On sait encore très peu de choses sur la physiopathologie d’entités pathologiques spécifiques et sur les facteurs qui différencient la réparation normale d’une plaie de la progression vers la fibrose. Bien que la susceptibilité et les réponses inflammatoires initiales, différentes selon chaque maladie, soient considérées comme importantes, on pense actuellement que des mécanismes communs interviennent dans les phases ultérieures.
Diverses études génétiques ont identifié des variantes courantes et rares, associées à une susceptibilité accrue aux maladies pulmonaires fibrotiques, avec des similitudes notables avec la FPI familiale et d’autres MPI fibrotiques. Par exemple, un polymorphisme courant chez le promoteur de MUC5B, impliqué dans le dégagement des voies respiratoires et la défense de l’hôte contre les bactéries, est associé à des risques accrus de FPI, de PR avec ILD (A[R-ILD) et de pneumopathie. en raison d’une hypersensibilité chronique (NHC), mais pas d’une sclérose systémique (SS) avec EPI (ES-ILD), d’une sarcoïdose ou d’un syndrome des antisynthétases.
Le raccourcissement des télomères et les mutations génétiques liées aux télomères se retrouvent dans la FPI et d’autres maladies fibrotiques. Certaines variantes génétiques rares, telles que celles liées aux mutations des télomères, sont clairement associées à une maladie évolutive.
En plus des différents facteurs de risque génétiques partagés, les PID ont des valeurs de base hétérogènes et qui se chevauchent. Dans la FPI, il n’a pas encore été établi si une agression contre l’intégrité des cellules épithéliales alvéolaires peut déclencher la maladie, en raison de l’interaction entre les cellules épithéliales et les myofibroblastes.
Parmi les patients atteints de sarcoïdose, seul un faible pourcentage présentant une inflammation granulomateuse en réponse à un déclencheur persistant, inconnu et présumé évolue vers une fibrose. Dans le SS-ILD, on observe une combinaison de dysfonctionnement inflammatoire et de dysfonctionnement endothélial, tandis que, chez la plupart des patients, la vasculopathie conduit à une fibrose pulmonaire, ce qui permet d’établir le pronostic.
L’étude de conditions spécifiques suggère que diverses réponses inflammatoires peuvent conduire à un environnement profibrotique et à un milieu de cytokines (y compris, en particulier, des facteurs de croissance, tels que la transformation β, le tissu conjonctif, les dérivés des plaquettes, la signalisation WNT et Hedgehog.
Les voies descendantes partagées activent et maintiennent une interaction complexe qui provoque l’activation et la différenciation des fibroblastes en myofibroblastes, qui orchestrent davantage la fibrogenèse. Une fois établis, les changements dans le tissu structurel et le milieu profibrotique forment une progression conduisant à une fibrose auto-entretenue.
| Entités atteintes de fibrose pulmonaire |
Les PID peuvent être divisés en 5 grandes catégories cliniques :
- PID liée à différentes maladies primaires (par exemple, sarcoïdose, granulomatose à cellules de Langerhans, pneumonie à éosinophiles, lymphangioléiomyomatose et protéinose alvéolaire pulmonaire).
- EPI lié aux expositions environnementales, y compris la pneumopathie inorganique par inhalation et la pneumopathie d’hypersensibilité, principalement liées à l’inhalation de particules organiques (par exemple, exposition domestique ou professionnelle à des moisissures ou à des oiseaux ou autres expositions).
- PID induit par des drogues, des drogues illicites ou une irradiation.
- PID associé à une maladie du tissu conjonctif.
- RA-ILD et ES-ILD, myopathie inflammatoire idiopathique, maladie de Sjögren primitive et pneumonie interstitielle idiopathique non spécifique et autres entités moins courantes.
La fibrose pulmonaire peut survenir dans le contexte de bon nombre de ces MPI et une distinction peut être faite entre la fibrose pulmonaire dans le contexte de maladies systémiques sous-jacentes, telles que l’ETC et la sarcoïdose, et les affections limitées aux poumons, telles que le NHC, les médicaments. IPF induite, IPF non spécifique et IPF. Il existe également un chevauchement entre les groupes (par exemple, fibrose pulmonaire d’origine médicamenteuse dans les ETC et prédisposition génétique dans plusieurs ILD).
En raison de l’épidémiologie et du fardeau de la fibrose au sein de chaque catégorie de diagnostic, les cliniciens voient le plus souvent des patients atteints de CTE-ILD, IPF, NHC, sarcoïdose ou ILD fibrotique inclassable.
Actuellement, le développement potentiel d’une fibrose après la COVID-19 suscite un intérêt particulier.
Bien que l’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) provoque des symptômes variés de maladies pulmonaires, le sexe masculin, l’âge avancé, l’obésité et les conditions coexistantes semblent être des facteurs de risque de développement du SRAS.
La fibrose pulmonaire est une complication connue des maladies respiratoires aiguës, SDRA, alors qu’il existe des similitudes dans la réponse fibroproliférative et les facteurs de risque, dans la fibrose pulmonaire dans le contexte du SDRA, et dans la fibrose pulmonaire dans le contexte d’autres maladies.
Cependant, l’analyse des données de suivi à long terme après un SDRA ou une infection par une autre souche du SRAS-CoV2, en 2003, a montré des changements fibrotiques qui sont pour la plupart restés stables dans le temps, avec peu de pertinence clinique. Des études prospectives actuelles étudient l’effet et l’évolution à long terme de la fibrose pulmonaire causée par Covid-19.
| Approche diagnostique |
Outre les symptômes spécifiques de la maladie, les principaux symptômes présentés sont : la toux, la dyspnée progressive à l’effort et l’intolérance à l’effort. Le diagnostic est souvent retardé de plusieurs mois, voire de plusieurs années.
Des antécédents médicaux approfondis sont nécessaires, y compris les expositions environnementales, la prise de médicaments et les signes extrapulmonaires. L’auscultation pulmonaire révèle des crépitements (également appelés velcro ou crépitations), indiquant une fibrose, bien que des crépitements puissent être entendus chez les patients atteints de pneumopathie d’hypersensibilité.
Un vieillissement prématuré des cheveux et des anomalies hématologiques peuvent être un signe de fibrose liée à la téloméropathie.
Dans l’ETC, une fibrose pulmonaire peut se développer après le diagnostic de l’affection sous-jacente ou avant l’apparition de manifestations extrapulmonaires. Les mains, les articulations et la peau doivent être soigneusement examinées. Des tests sérologiques sont recommandés, notamment pour la recherche des anticorps antinucléaires et du peptide anti-citrulliné.
En cas de suspicion clinique d’une maladie auto-immune , il est recommandé de consulter un rhumatologue pour poursuivre des études plus avancées.
La tomodensitométrie à haute résolution (CTl) établit le diagnostic de fibrose pulmonaire en révélant une réticulation, une distorsion architecturale et une perte de volume pulmonaire. Des modèles suggérant des causes spécifiques peuvent également être identifiés.
Le modèle UIP est la marque de la fibrose pulmonaire, fréquemment observée dans les cas de FPI, de RA-ILD et de maladie avancée, quelle que soit la pathologie sous-jacente. Au contraire, le type le plus fréquent de SS-ILD est celui d’ une pneumonie interstitielle non spécifique , avec réticulation mixte et atténuation en verre dépoli, à des degrés divers, souvent avec bronchectasie de traction, distribution axiale centrale et préservation de la zone sous-pleurale.
L’imagerie expiratoire peut être utile, notamment dans les cas de NHC. Les tests de la fonction pulmonaire évaluent le niveau de détérioration de la maladie et constituent la mesure la plus largement utilisée pour surveiller l’évolution de la maladie et la réponse au traitement.
Chez les patients atteints de fibrose pulmonaire, les tests montrent généralement un profil de fonction pulmonaire restrictif (diminution de la capacité vitale fonctionnelle [CVF] ; rapport volume expiratoire forcé normal ou diminué en 1 seconde/CVF ; diminution de la capacité pulmonaire totale ; volume résiduel faible) ainsi que la diminution de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone.
Cependant, une fonction pulmonaire normale n’exclut pas la fibrose pulmonaire.
Si la combinaison des résultats cliniques et des images ne permet pas de diagnostic, des procédures plus invasives doivent être utilisées. Le lavage broncho-alvéolaire aide au diagnostic de la pneumopathie d’hypersensibilité et de la sarcoïdose. Des biopsies de la muqueuse bronchique et des ganglions lymphatiques sont indiquées en cas de suspicion de sarcoïdose.
Il est recommandé que toutes les informations recueillies soient synthétisées par une équipe multidisciplinaire expérimentée en DIP, qui pourra établir un diagnostic ou discuter de l’indication de procédures diagnostiques complémentaires, telles qu’une biopsie pulmonaire thoracoscopique ou une cryobiopsie transbronchique.
Il est très important d’évaluer le poids du diagnostic et les conséquences thérapeutiques par rapport aux risques potentiels associés à chaque intervention, d’aborder la discussion entre les membres de l’équipe multidisciplinaire, avec la participation du patient.
La prise en compte de l’évolution de la maladie est importante pour orienter le diagnostic et le traitement, car elle peut réduire le besoin de procédures de diagnostic invasives. Bien que dans la plupart des cas, le premier diagnostic de choix puisse être posé avec suffisamment de confiance, un sous-groupe de patients atteints de DIP reste inclassable, même après une évaluation approfondie.
| Fibrose pulmonaire progressive |
Chez pratiquement tous les patients présentant un certain diagnostic, l’évolution naturelle de la FPI non traitée est sa progression vers une insuffisance respiratoire. En revanche, plus de la moitié des patients diagnostiqués avec une fibrose pulmonaire autre que la FPI ont une maladie chronique stable ou améliorée avec un traitement immunomodulateur.
Malgré un traitement jugé approprié, une proportion de patients présenteront une fibrose pulmonaire progressive associée à une aggravation des symptômes respiratoires, une diminution de la fonction pulmonaire, une détérioration de la qualité de vie, avec un risque de décès, quelle que soit la classification ILD.
Les résultats peuvent être similaires à ceux de la FPI, en particulier chez les patients présentant un profil d’UIP, tels que ceux atteints de PR-ILD et certains de NHC. La progression et le pronostic dépendent de l’entité sous-jacente. Cependant, l’évolution longitudinale de la maladie varie et doit être identifiée sur une base individuelle, car elle a des implications sur les décisions et le traitement. Parfois, cela peut conduire à reconsidérer le diagnostic.
Aucun biomarqueur sérique n’a été validé pour suivre la progression de la maladie ou évaluer les composantes respectives de l’inflammation et de la fibrose. Pour établir le pronostic, des scores ont été élaborés, notamment en fonction du sexe, de l’âge, de la CVF et de la capacité pulmonaire de diffusion du monoxyde de carbone.
Dans les séries de cas, les facteurs prédictifs de progression de la maladie malgré un traitement immunomodulateur comprennent les caractéristiques démographiques (par exemple, l’ascendance africaine chez les patients atteints de SS-ILD ou de sarcoïdose) ; maladie plus étendue sur les images CT ; détérioration supplémentaire de la fonction pulmonaire; présence de nids d’abeilles et d’un motif UIP au scanner, avec persistance de l’agent pathogène.
Il n’existe pas de définition standard de la progression de la maladie chez les patients atteints de fibrose pulmonaire. Parce qu’une diminution de la CVF prédit la mort chez les patients atteints de FPI, c’est une mesure qui a été utilisée comme point central dans les études sur les médicaments antifibrotiques.
Dans un essai clinique évaluant l’efficacité d’un traitement antifibrotique chez des patients atteints d’une MIP fibreuse progressive, 41 patients devaient répondre à au moins un des critères de progression de la maladie suivants, dans les 24 mois précédant la détection : relatif 10 % ou plus de la CVF prédite. ; diminution relative de 5 à 10 % de la valeur prévue de la CVF et aggravation des symptômes, ou augmentation de l’étendue de la maladie au scanner thoracique. D’autres critères ont également été utilisés.
Un seuil ou un taux de déclin n’a pas été formellement accepté dans la pratique clinique ; L’évaluation de la progression de la fibrose repose généralement sur des tests de la fonction pulmonaire en série effectués à des intervalles de 3 à 6 mois.
Étant donné que de petites variations de la CVF peuvent être confondues avec des erreurs de mesure, l’évaluation multimodale de la progression comprend également : une aggravation des symptômes et de la capacité d’exercice, une augmentation de la fibrose à l’imagerie, une diminution de la capacité pulmonaire, une diffusion du monoxyde de carbone, la nécessité d’une oxygénothérapie et des événements cliniques prédictifs d’un début précoce. décès (exacerbation aiguë de la fibrose ou hospitalisation non sélective)
| Traitement |
Pour la plupart des patients, le diagnostic de fibrose pulmonaire est un verdict qui change la vie. L’incertitude quant au pronostic, associée à l’augmentation du fardeau des symptômes, a un effet significatif sur la qualité de vie de la patiente et de sa famille. En fonction de l’affection sous-jacente, le traitement peut viser à améliorer la maladie ou à ralentir sa progression, ainsi qu’à améliorer ou maintenir la qualité de vie.
Chez les patients atteints de NHC, il est prioritaire d’éviter l’antigène incriminé et d’encourager l’arrêt du tabac.
La vaccination contre le pneumocoque et la grippe est recommandée. D’après l’avis d’experts, chez les patients présentant une hypoxémie au repos (pression partielle d’O2 artérielle [PaO2] <55 mm Hg, saturation en O2 mesurée par oxymétrie de pouls <89 %, ou PaO2 <60 mm Hg et cœur pulmonaire ou polyglobulie), un supplément d’O2 est indiqué. .
La réadaptation pulmonaire et l’oxygénothérapie ambulatoire chez les patients atteints d’hypoxémie d’effort isolée améliorent la qualité de vie, réduisent la dyspnée et augmentent la capacité de marche. Une identification et un traitement précis des affections coexistantes sont essentiels.
La transplantation pulmonaire est une option pour certains patients, bien qu’une maladie extrapulmonaire ou une maladie grave coexistante puisse les disqualifier en tant que receveurs, en particulier ceux atteints d’ETC. Pour beaucoup, l’accent est mis sur les soins palliatifs.
Les décisions concernant le traitement médicamenteux reposent sur le diagnostic sous-jacent et l’évolution de la maladie. Pour les patients atteints de FPI, un traitement avec des médicaments antifibrotiques (pirfénidone ou nintédanib) est recommandé.
Dans la plupart des cas de DIP fibrotiques autres que la FPI, les immunomodulateurs sont indiqués, seuls ou avec des glucocorticoïdes, qui. Ils sont généralement utilisés en première intention en cas de suspicion d’inflammation.
Cependant, à l’exception du SS-ILD et de la sarcoïdose, les preuves à l’appui de cette approche sont très faibles. Chez les patients présentant un profil UIP, on craint théoriquement que l’immunosuppression ne soit pas bénéfique, voire nocive, comme cela a été démontré précédemment dans la FPI.
Le nintédanib a été approuvé aux États-Unis et en Europe pour le traitement des patients atteints de Sc-ILD et d’ILD fibrotique chronique avec un phénotype progressif . Cet agent n’est pas associé à une amélioration de la fonction, mais atténue la diminution de la CVF d’environ la moitié, confortant l’idée selon laquelle la fibrose pulmonaire progressive peut se prêter à un traitement par antifibrotiques, quelle que soit la maladie sous-jacente spécifique.
La pirfénidone réduit la progression de la maladie chez les patients atteints de PID fibreuse progressive inclassable. Lorsqu’on envisage un traitement médicamenteux, il doit y avoir un équilibre entre le bénéfice de la préservation à long terme de la fonction pulmonaire et le risque d’effets secondaires. Mais de nombreuses questions demeurent quant au calendrier et à la séquence de ces traitements.
| Futurs guides |
La fibrose pulmonaire est un processus pathologique résultant de multiples causes sous-jacentes.
Le suivi de l’évolution de la maladie est devenu une priorité dans les orientations thérapeutiques.
On s’attend également à ce que dans les années à venir, différents biomarqueurs et de nouvelles techniques, telles que les classificateurs moléculaires, puissent fournir plus d’informations sur l’évaluation et le suivi de la fibrose, par rapport à la maladie inflammatoire progressive, qui aboutit à des résultats plus ciblés et individualisés. traitements, car il est clair qu’une approche « universelle » ne s’applique pas au large spectre des maladies fibrosantes.
Les recherches actuelles pourraient conduire à des diagnostics et à des interventions visant à prévenir, arrêter et potentiellement inverser le développement des limitations de la vie causées par la fibrose pulmonaire.
