Das Restless-Legs-Syndrom (RLS) ist eine schwächende Erkrankung. Im Jahr 1945 wurde es als eine eigenständige klinische Erkrankung definiert, die durch den unkontrollierbaren Drang gekennzeichnet ist, die Beine aufgrund eines unangenehmen oder unangenehmen Gefühls zu bewegen, das sich nachts und in Ruhe verschlimmert und durch Bewegung vorübergehend gelindert wird. Diese Störung wird mittlerweile als häufiges Leiden in der Allgemeinmedizin anerkannt und verfügt über evidenzbasierte Therapieoptionen, die durch große, gut durchgeführte klinische Studien gestützt werden.
| Epidemiologie |
Das Restless-Legs-Syndrom (RLS) ist eine häufige sensomotorische Störung. Viele epidemiologische Studien belegen eine hohe Prävalenz. Es wird geschätzt, dass bis zu 12 % der Erwachsenen davon betroffen sind. Klinisch ist ein signifikantes RLS, definiert als mittelschwere bis schwere Erkrankung, die mindestens zweimal pro Woche auftritt, ebenfalls häufig und wird bei 2,7 % der Erwachsenen beobachtet. Allerdings ist dieser Wert nicht in allen Ländern einheitlich. Studien stimmen beispielsweise darin überein, dass RLS in Europa (insbesondere Skandinavien) und Nordamerika häufiger vorkommt als in Asien.
Darüber hinaus unterscheidet sich die gemeldete Prävalenz zwischen den Studien, wenn ein Schweregradkriterium einbezogen wird. In Australien stammen die einzigen epidemiologischen Daten aus der Raine-Studie, in der 3,7 % der Männer und 2,2 % der Frauen die Diagnosekriterien der International Restless Legs Syndrome Study Group Diagnostic Criteria (2003) erfüllten und Symptome ≥ 5 Mal pro Monat auftraten und mit mäßigen bis starken Beschwerden einhergehen.
Der Beginn und die Schwere nehmen mit zunehmendem Alter zu, und die Erkrankung kommt bei Frauen doppelt so häufig vor, obwohl die Risiken bei Männern und nulliparen Frauen gleich sind, was darauf hindeutet, dass eine Schwangerschaft erheblich dazu beiträgt.
Nierenversagen, das zur Dialyse führt, ist ein wesentlicher Risikofaktor für RLS, und das Vorhandensein von RLS bei Dialysepatienten ist mit einer erhöhten Mortalität in dieser Population verbunden. Obwohl Nierentransplantationen das RLS innerhalb von Tagen bis Wochen umkehren, konnte nicht nachgewiesen werden, dass die Dialyse die Symptomlast signifikant verbessert.
| Pathophysiologie |
Die zugrunde liegende Pathophysiologie des Restless-Legs-Syndroms (RLS) ist noch nicht vollständig geklärt, obwohl – was für die Patienten von entscheidender Bedeutung ist – sichergestellt werden kann, dass es sich nicht um eine neurodegenerative Erkrankung handelt. RLS tritt häufig in Familien mit einer Konkordanz zwischen eineiigen Zwillingen zwischen 54 % und 83 % auf.
Die Vererbung erfolgt meist autosomal-dominant, insbesondere bei frühem Erkrankungsalter. Genomweite Assoziationsstudien haben gezeigt, dass mehr als 20 Loci beteiligt sind.
Ein Schlüsselmerkmal des Restless-Legs-Syndroms (RLS) ist die dopaminerge Dysfunktion, obwohl es sich entgegen der landläufigen Meinung nicht einfach um einen dopaminergen Mangel des Zentralnervensystems handelt, trotz der Verbesserung, die Patienten durch die Verwendung von dopaminergen Wirkstoffen und Dopaminagonisten berichten .
Das Restless-Legs-Syndrom (RLS) ist mit einem Eisenmangel verbunden, der mit einem Eisenmangel im Gehirn und nicht mit einem Eisenmangel im Serum zusammenhängt, und tritt nur bei 25–44 % dieser Patienten auf.
Dies wird durch die Feststellung niedriger Eisenwerte in neuropathologischen Proben, in der MRT- und fMRT-Bildgebung des Gehirns (insbesondere in der Substantia nigra und im Putamen) und in der Liquor cerebrospinalis (Ferritin) gestützt. Andere alleinige Ursachen einer Anämie (Nicht-Eisenmangel-Anämien) werden häufig nicht mit RLS in Verbindung gebracht.
Eine Schwangerschaft geht häufig mit einem vorübergehenden RLS einher . Die Symptome treten am häufigsten im dritten Trimester auf und klingen normalerweise zum Zeitpunkt der Entbindung ab. Bemerkenswert ist, dass mehr als die Hälfte der schwangerschaftsbedingten RLS-Fälle kein RLS in der Vorgeschichte aufwiesen, obwohl die Entwicklung eines schwangerschaftsbedingten RLS das Risiko für die Entwicklung eines chronisch persistierenden RLS erhöht.
| Diagnose |
Die Diagnose von RLS erfolgt klinisch und es gibt etablierte Diagnosekriterien, die fünf wesentliche und unterstützende Merkmale umfassen.
Die Polysomnographie wird nicht routinemäßig eingesetzt, kann aber, wenn sie durchgeführt wird, bei 70–80 % der Patienten mit RLS wiederholte Muskelkontraktionen der unteren Extremitäten, sogenannte periodische Beinbewegungen (PLMs), zeigen. MPPs kommen jedoch auch in der Allgemeinbevölkerung (insbesondere bei älteren Menschen) häufig vor, bei anderen Schlafstörungen wie obstruktiver Schlafapnoe, Narkolepsie und REM-Verhaltensstörung; auch bei Störungen, die nicht mit dem Schlaf zusammenhängen, wie der Parkinson-Krankheit und anderen Synukleinopathien.
Als sensomotorische Störung ist das charakteristische Symptom von RLS das unangenehme oder unangenehme Bedürfnis, die Beine (und unter bestimmten Umständen auch die Arme) zu bewegen.
Es ist wichtig zu beachten, dass dieses Gefühl nicht immer schmerzhaft oder unangenehm ist und dass Patienten möglicherweise unterschiedliche Beschreibungen zur Erklärung der Symptome verwenden.
Zu den gebräuchlichen Begriffen gehören „Bewegungsbedürfnis“, „Krabbelgefühl“, „Unruhe“, „Nervosität“ und „Beine wollen sich selbstständig bewegen“ . Fragebogen-Symptomskalen wie die Skala der International RLS Study Group können eine nützliche Ergänzung sein Entscheidung über den Behandlungszeitpunkt und Überwachung des Ansprechens auf die Behandlung.
| Differenzialdiagnose |
Es gibt viele Imitationen unruhiger Beine, die die Differenzialdiagnose darstellen und sorgfältig ausgeschlossen werden müssen, bevor die Diagnose RLS gestellt wird. Zu diesen Nachahmungen gehören Beinkrämpfe, Lagebeschwerden, Myalgie, venöse Stauung, Beinödeme, Arthritis und gewohnheitsmäßiges Klopfen mit den Füßen. Schlafstörungen kommen häufig vor und könnten der einzige Grund für eine Konsultation in der Hausarztpraxis sein.
Bis zu 90 % der RLS-Patienten klagen über Störungen der Schlafeinleitung und -erhaltung.
Obwohl Tagesmüdigkeit und Schläfrigkeit häufige Beschwerden sind, ist das erwartete Ausmaß der Tagesschläfrigkeit geringer als erwartet für das Ausmaß der Schlafstörung, was auf ein gewisses Maß an RLS-Hypererregung hindeutet.
Der natürliche Verlauf von RLS wurde durch Kohortenstudien ermittelt. Auch wenn die Symptome bei intermittierenden Formen von RLS mild sind, können sie zunehmen und abnehmen, während die Symptome bei schwerem RLS länger anhaltend zu sein scheinen und die Wahrscheinlichkeit einer spontanen Remission geringer ist.
Eine sorgfältige Überprüfung der Medikamente sollte durchgeführt werden. Zu den häufigsten Medikamenten, die RLS auslösen oder verschlimmern können, gehören Antihistaminika (insbesondere Sedativa), selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer sowie Dopaminantagonisten wie Metoclopramid. Von den Antidepressiva scheint Mirtazapin am engsten mit RLS assoziiert zu sein, während Bupropion deutlich besser verträglich zu sein scheint. Fallstudien deuten darauf hin, dass Lithium ein Auslöser von RLS sein könnte.
| Forschung |
Es ist wichtig, sowohl ein großes Blutbild als auch Nüchtern-Eisenuntersuchungen (einschließlich Ferritin- und Transferrinsättigung) anzuordnen, da ein Eisenmangel ohne Anämie selbst einhergehen kann. Elektrolyte, Harnstoff und Kreatinin sollten angeordnet werden, um eine klinisch signifikante Nierenerkrankung auszuschließen, sowie ein Schwangerschaftstest bei Frauen vor der Menopause.
Wenn Anamnese und Untersuchung eine Neuropathie ergeben , sollte ein Screening auf die Ursache durchgeführt werden, einschließlich Diabetes, Hypothyreose und Vitaminmangel (B12 und Folsäure), Autoimmunerkrankungen und Alkoholmissbrauch.
| Fahren |
Sowohl nicht-pharmakologische als auch pharmakologische Ansätze sind bei der Behandlung von RLS unerlässlich. Der Schweregrad und die Häufigkeit der RLS-Symptome sollten ermittelt werden, da dies bei der Wahl der Therapie hilfreich ist. Intermittierendes RLS wird üblicherweise als Symptome beschrieben, die <2 Mal pro Woche auftreten. Im Gegensatz dazu tritt chronisch persistierendes RLS im Durchschnitt mindestens zweimal pro Woche auf.
Bei leichten bis mittelschweren Symptomen können nicht-pharmakologische Ansätze ausreichend sein und die Notwendigkeit einer Dosissteigerung bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem RLS begrenzen, obwohl die Gesamtqualität der Evidenz gering ist.
Magnesium genießt in der Öffentlichkeit hohes Ansehen als unverzichtbare Behandlung von RLS, doch eine kürzlich durchgeführte, gut durchgeführte systematische Überprüfung ergab keine schlüssigen Beweise für seine weitverbreitete Verwendung in der Öffentlichkeit.
Darüber hinaus scheint zwar ein möglicher Zusammenhang zwischen dem Vorliegen und der Schwere von RLS und einem Vitamin-D- Mangel zu bestehen, es gibt jedoch Belege dafür, dass eine Vitamin-D-Supplementierung zur Kontrolle von RLS widersprüchlich zu sein scheint; Es muss jedoch berücksichtigt werden.
Eisenersatz ist bei der Behandlung des Restless-Legs-Syndroms (RLS) unerlässlich.
Im Konsens wird empfohlen, einen Ferritinspiegel >75 g/l und/oder eine Transferrinsättigung >20 % anzustreben. Letzteres ist wichtig zu messen, da Ferritin im Rahmen einer Akute-Phase-Reaktion künstlich erhöht sein könnte.
Eine übliche orale Eisenkur besteht aus 325 mg Eisensulfat (65 mg elementarem Eisen) in Kombination mit 100 bis 200 mg Vitamin C, um die Absorption zu verbessern. Wenn der Ferritinwert nahe bei 75 g/l liegt, wird aufgrund der umgekehrten Korrelation zwischen der oralen Eisenabsorption und dem Ferritinspiegel eine intravenöse Eisengabe empfohlen. Es ist zu beachten, dass die Reaktion auf orales und intravenöses Eisen nicht sofort erfolgt und es 1 bis 3 Monate dauern kann, bis eine klinische Besserung eintritt.
| Pharmakologisches Management |
Levodopa plus ein DOPA-Decarboxylase-Hemmer (entweder Carbidopa oder Benserazid) ist eine sinnvolle Option zur Behandlung intermittierender RLS-Symptome, wird jedoch aufgrund des hohen Risikos einer Toleranz und einer Verschlechterung des medikamenteninduzierten RLS nicht als chronische Behandlung empfohlen . Bei 20 bis 35 % der Patienten, die Levodopa-Wirkstoffe einnehmen, kommt es am frühen Morgen zu einem Wiederauftreten der Symptome, was teilweise durch die Zugabe von Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung gemildert werden könnte.
Benzodiazepine könnten bei Patienten mit intermittierenden Symptomen eingesetzt werden, insbesondere bei Patienten, die beim Einschlafen unter Schlaflosigkeit leiden . Clonazepam ist der am besten untersuchte Wirkstoff, obwohl seine lang anhaltende hypnotische und sedierende Wirkung seinen Einsatz einschränken kann.
Dopaminagonisten sind bei der Behandlung von anhaltendem chronischem RLS bis hin zu schweren Beschwerden wirksam und rechtfertigen die Erwägung einer täglichen Behandlung. Sobald die Erstlinientherapie gewählt wurde, wird empfohlen, zunächst Alpha-2-Delta-Liganden auszuprobieren, sofern keine erheblichen Kontraindikationen vorliegen. Diese Empfehlung ergibt sich aus der zunehmenden Erkenntnis von Störungen der Impulskontrolle und -verstärkung, die den Einsatz von Dopaminagonisten erschweren könnten.
In Australien ist Pramipexol der einzige Wirkstoff, der im Pharmaceutical Benefits Scheme enthalten ist, während Ropinirol und Rotigotinpflaster in der Therapeutic Goods Administration (TGA) enthalten sind. Die bei RLS verwendeten Dosen (von Pramipexol, Rotigotin und Ropirinol) sind typischerweise niedriger als die zur Behandlung der Parkinson-Krankheit erforderlichen Dosen, da höhere Dosen mit einem größeren Risiko einer Eskalation verbunden sind.
Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit und Schwindel, die in der Regel nach 10 bis 14 Tagen verschwinden. Bei höheren Dosen kann es zu Tagesmüdigkeit und Schlafattacken kommen. Eine Steigerung und Beeinträchtigung der Impulskontrolle sind zwei wichtige Nebenwirkungen, die dazu geführt haben, dass sich die Leitlinien von Dopaminagonisten als Erstlinientherapie abgewandt haben.
Eine Eskalation ist definiert als eine Verschlechterung der RLS-Symptome nach einer anfänglichen positiven Reaktion, wobei die Symptome schwerwiegender werden, häufig früher am Tag auftreten und sich in fortschreitenden Fällen manchmal auf die Arme/den Rumpf ausweiten. Bei Pramipexol und Ropinirol beträgt die Steigerungsrate über einen Zeitraum von 10 Jahren 40 bis 70 %. Bei Verwendung des Rotigotin-Pflasters reduziert sich dieser auf 36 %.
Da es sich bei der Erhöhung um einen dosisabhängigen Effekt handelt, sollten die empfohlenen Höchstdosen nicht überschritten werden. Kommt es zu einem Anstieg, empfiehlt sich die Rücksprache mit einem Facharzt. Verschiedene Behandlungsstrategien umfassen den Wechsel zu einem nichtdopaminergen Agonisten, die Aufteilung der Dosen oder die Verwendung von Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung. Wenn Dopaminagonisten abgesetzt werden, sollten sie schrittweise reduziert werden, da es sonst zu schwerwiegenden Entzugserscheinungen kommen kann.
Impulskontrollstörungen manifestieren sich als pathologisches Glücksspiel, Hypersexualität oder zwanghaftes Einkaufen mit einer Häufigkeit von 6 % und 17 % und beginnen im Durchschnitt 9 Monate nach Beginn der Dopaminagonisten-Einnahme.
Alpha-2-Delta-Liganden ( Pregabalin, Gabapentin und Gabapentin-Enacarbil ) gelten aufgrund ihrer vergleichbaren klinischen Wirksamkeit zusammen mit fehlender Augmentation und Impulskontrollstörung als Erstbehandlung bei chronisch persistierendem RLS.
In Australien ist keiner dieser Wirkstoffe im PBS gelistet oder von der TGA für diese Indikation zugelassen, sodass ihre Verwendung nicht zugelassen ist. Die Gabapentin-Enacarbil-Dosis sollte 1–2 Stunden vor dem üblichen Auftreten der Symptome verabreicht werden. Zu den häufigen Nebenwirkungen zählen Schwindel, Schläfrigkeit, Unsicherheit und kognitive Störungen, die häufiger bei älteren Patienten auftreten.
Bei der Verschreibung dieser Arzneimittel an Patienten mit erhöhtem Risiko für Nebenwirkungen wie Übergewicht, komorbider schwerer Depression, Abhängigkeitsproblemen und eingeschränkter Atemreserve ist besondere Vorsicht geboten, insbesondere in Kombination mit Opioiden. Mittlerweile werden diese Mittel jedoch als Erstmedikamente bevorzugt. Eine Online-Therapie könnte insbesondere für Patienten mit komorbider Schlaflosigkeit, peripherer Neuropathie oder Angstzuständen von Vorteil sein.
Opioide können bei refraktärem RLS nützlich sein, d. h. bei anhaltenden Symptomen trotz Behandlung. Dies kann auf den natürlichen Verlauf der Erkrankung zurückzuführen sein und zu einer Verringerung der Wirksamkeit von Erstlinienmitteln, zu einer Zunahme oder zu Nebenwirkungen von Medikamenten führen. Das Missbrauchspotenzial ist bei Patienten ohne Substanzmissbrauch in der Vorgeschichte gering, allerdings sollten Opioide aufgrund des bekannten Nebenwirkungsprofils dieser hochwirksamen Wirkstoffe nur in therapierefraktären Fällen eingesetzt werden.
Zunächst sollten niedrigwirksame Wirkstoffe ausprobiert werden, aber die meisten Patienten werden irgendwann höherwirksame Wirkstoffe wie Oxycodon/Naloxon benötigen, für die die meisten Beweise durch Daten randomisierter kontrollierter Studien vorliegen. Bevor mit der Einnahme von Opioiden begonnen wird, sollten Patienten an einen Schlafmediziner oder Neurologen überwiesen werden.
| Abschluss |
Das Restless-Legs-Syndrom ist eine sehr häufige und schwächende Erkrankung, die durch ein überwältigendes Bedürfnis, die Beine zu bewegen, gekennzeichnet ist, oft verbunden mit unangenehmen Empfindungen. Bekannte Risikofaktoren sind: Schwangerschaft, Nierenversagen im Endstadium bei Dialyse, Eisenmangel und bestimmte verstärkende Medikamente. Obwohl die zugrunde liegende Pathophysiologie noch nicht vollständig geklärt ist, gibt es starke Hinweise auf die Rolle von Eisen und die Notwendigkeit einer Nahrungsergänzung mit dem Ziel, Ferritinspiegel ≥75 g/l und/oder Transferrinsättigungen ≥20 % zu erreichen.
Aktuelle Erkenntnisse sprechen für eine Abkehr von Dopaminagonisten (Pramipexol, Ropinirol) als Mittel der ersten Wahl, da das Risiko einer Augmentation sowie Impulskontrollstörungen erheblich ist. Alpha-2-Delta-Liganden haben sich als ebenso wirksam erwiesen, allerdings ist eine sorgfältige Patientenauswahl erforderlich.
| Wichtige Punkte |
• RLS ist eine häufige, manchmal belastende sensomotorische Störung, die durch das allgemeine Bedürfnis gekennzeichnet ist, die Beine zu bewegen. •Es muss von häufig vorkommenden Nachahmern unterschieden werden, die Differenzialdiagnosen darstellen. • Eisenmangel im Gehirn könnte ein entscheidender Faktor sein, da die Serumkonzentrationen schlecht mit den Eisenkonzentrationen im Gehirn korrelieren. Der Eisenersatz ist bei der Behandlung von RLS unerlässlich und zielt auf einen Ferritinwert von >75 g/l und eine Transferrinsättigung von >20 % ab. • Die Behandlung umfasst sowohl nichtpharmakologische als auch pharmakologische Behandlungen, wie z. B. Alpha-2-Delta-Liganden, Nicht-Mutterkorn-Dopaminagonisten, Benzodiazepine, dopaminerge Wirkstoffe und Opioide. • Alpha-2-Delta-Liganden (Gabapentin und Pregabalin) haben sich als ebenso wirksam wie Dopaminagonisten erwiesen, weisen jedoch deutlich geringere Anstiegsraten auf und gelten, sofern keine Kontraindikationen vorliegen, nun als Therapeutika der ersten Wahl bei chronisch persistierendem RLS. |
