Zusammenfassung Exosomen, wichtige Mediatoren der Zell-Zell-Kommunikation, die aus Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) stammen, zeigen schädliche Auswirkungen . Sport verbessert die Endothelfunktion teilweise durch die Sekretion von Exosomen in den Kreislauf. Extrazelluläre Superoxiddismutase ( SOD3) ist ein wichtiges Kupfer (Cu) sezernierendes antioxidatives Enzym, das die Dismutation von O2− zu H2O2 katalysiert, dessen Aktivität den Cu-Transporter ATP7A erfordert. Die Rolle von SOD3 bei den durch körperliche Betätigung verursachten angiogenen Wirkungen zirkulierender Plasma-Exosomen auf Endothelzellen (ECs) bei T2DM ist jedoch weiterhin unbekannt. Hier zeigten wir, dass SOD3- und ATP7A-Proteine in Plasma-Exosomen von Mäusen vorhanden waren, was nach zwei Wochen freiwilliger Radübung deutlich zunahm. Eine einzelne Trainingseinheit beim Menschen zeigte auch einen signifikanten Anstieg der Expression der SOD3- und ATP7A-Proteine in Plasma-Exosomen. Plasma-Exosomen von T2DM-Mäusen reduzierten die angiogenen Reaktionen in menschlichen EC- oder Maus-Haut-Wundheilungsmodellen signifikant, was mit einer Abnahme der Expression von ATP7A, jedoch nicht von SOD3, in Exosomen verbunden war. Übungstraining bei T2DM-Mäusen stellte die angiogenen Wirkungen von T2DM-Exosomen in EC wieder her, indem ATP7A in Exosomen erhöht wurde, was bei trainierten T2DM/SOD3 −/− Mäusen nicht beobachtet wurde. Darüber hinaus verbesserten SOD3-überexprimierende Exosomen die Angiogenese in EC erheblich, indem sie die lokalen H2O2-Spiegel in Abhängigkeit von der Heparin-Bindungsdomäne erhöhten und eine fehlerhafte Wundheilung und Angiogenese bei T2DM- oder SOD3-/-Mäusen wiederherstellten. -. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Bewegung das angiogene Potenzial zirkulierender Exosomen bei T2DM in SOD3-abhängiger Weise steigert. Exosomales SOD3 kann eine übungsmimetische Therapie darstellen, die die Neovaskularisierung und Wundreparatur bei kardiometabolischen Erkrankungen unterstützt. |
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Eine Möglichkeit, wie Bewegung den Schäden durch Diabetes entgegenwirken kann, besteht darin, die Aktivierung eines natürlichen Systems zu ermöglichen, das wir zum Wachstum neuer Blutgefäße benötigen, wenn bestehende durch diese Krankheit zerstört werden, berichten Wissenschaftler.
Angiogenese ist die Fähigkeit, neue Blutgefäße zu bilden, und Diabetes schädigt nicht nur bestehende Blutgefäße, sondern behindert auch diese angeborene Fähigkeit, bei Krankheiten und Verletzungen neue Blutgefäße zu entwickeln, sagen Experten am Zentrum für Gefäßbiologie der Fakultät. der Georgia Medicine.
Endothelzellen kleiden unsere Blutgefäße aus und sind für das Wachstum neuer Blutgefäße unerlässlich. Jetzt haben MCG-Wissenschaftler den ersten Beweis dafür, dass angesichts von Diabetes selbst eine 45-minütige Trainingseinheit mit mäßiger Intensität dazu führt, dass mehr Exosomen, submikroskopische Pakete voller biologisch aktiver Fracht, mehr Protein ATP7A direkt an diese abgeben Zellen. , das die Angiogenese ankurbeln kann, berichten sie im FASEB Journal.
Wie bei den ausgefeilteren und effizienteren Lieferdiensten, auf die wir uns alle verlassen, insbesondere während der Pandemie, hängt der Transport von Exosomen davon ab, woher sie kommen und wohin sie gehen, sagt Dr. Tohru Fukai, Gefäßbiologe und MCG-Kardiologe .
Während er und der Gefäßbiologe Dr. Masuko Ushio-Fukai, Co-Autor des MCG, noch nicht sicher sind, woher diese nützlichen Exosomen kommen, ist es klar, dass ein Ort, an dem sie ankommen, Endothelzellen sind, sagt Fukai.
Sowohl in einem Tiermodell für Typ-2-Diabetes als auch bei einer Handvoll gesunder 50-Jähriger erhöhten zwei Wochen Freiwilligenlauf auf einem Laufrad bei den Mäusen und diese Cardio-Sitzung bei den Menschen den ATP7A-Spiegel in den Exosomen, die sie mit den Endothelzellen verbanden .
Zu diesem Zeitpunkt hatte die Aktivität keinen signifikanten Einfluss auf das Gewicht der Mäuse, stellen die Wissenschaftler fest, sie erhöhte jedoch einen Marker der Endothelfunktion und Faktoren wie den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor, der für die Angiogenese notwendig ist.
Sport steigerte auch die Menge des starken natürlichen Antioxidans Extrazelluläre Superoxiddismutase (SOD3), aber es ist die größte Ladung von ATP7A, das bekanntermaßen auch den lebenswichtigen Mineralstoff Kupfer an die Zellen liefert, was für eine gute Nutzung von entscheidender Bedeutung ist. der anwesenden SOD3, sagt Ushio-Fukai.
SOD3 ist ein wichtiges natürliches Antioxidans, das von glatten Gefäßmuskelzellen in den Wänden von Blutgefäßen sowie von Skelettmuskelzellen produziert wird und uns dabei hilft, ein gesundes Niveau an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) aufrechtzuerhalten. ROS sind ein natürliches Nebenprodukt unserer Sauerstoffnutzung und ein wichtiges zelluläres Signal, das eine Vielzahl von Funktionen ermöglicht. Bei Diabetes führt ein hoher Blutzuckerspiegel jedoch zu einem hohen ROS-Spiegel, der wiederum wichtige normale Funktionen beeinträchtigt.
Die Fukais haben gezeigt, dass der ATP7A-Spiegel bei Diabetes verringert ist.
Sie verfügen nun auch über einige der ersten Beweise dafür, dass Exosomen, die im Plasma sesshafter Tiermodelle für Typ-2-Diabetes zirkulieren, tatsächlich die Angiogenese verändern, wenn sie mit menschlichen Endothelzellen ausplattiert werden, sowie in einem Tiermodell der Wundheilung. Wunden.
Wissenschaftler gehen davon aus, dass synthetische Exosomen, die bereits als Mechanismen zur Arzneimittelabgabe untersucht werden, eines Tages als „Übungsmimetika“ fungieren könnten, um die Fähigkeit von Patienten zu verbessern, neue Blutgefäße zu bilden, wenn Diabetes ihre Fähigkeit beeinträchtigt hat. angeboren
Tatsächlich erzeugten sie bereits Exosomen, in denen SOD3 überexprimiert ist, und fanden in einem Mausmodell für Diabetes eine verbesserte Angiogenese und Heilung.
Die Art und Weise, wie es funktionieren soll, besteht darin, dass SOD3 in Endothelzellen auf natürliche Weise zum Schweigen gebracht wird, sodass sie es von anderen Zellen beziehen müssen, bemerkt Ushio-Fukai, weshalb die Exosomenabgabe wichtig ist. SOD3 muss dann an seiner natürlichen Stelle, der Heparin-Bindungsdomäne, an Endothelzellen binden, und der Kupfertransporter ATP7A muss vorhanden sein, damit SOD3 dort aktiv sein kann, sagt Fukai. Laut Fukai sind sowohl ATP7A als auch die Bindungsstelle von entscheidender Bedeutung. Als sie beispielsweise die Bindungsstelle für Endothelzellen entfernten, was in der Natur vorkommen kann, gingen die Vorteile verloren.
Sobald SOD3 vor Ort ist und aktiv ist, wandelt es Superoxid-ROS in Wasserstoffperoxid oder H2O2 um, ein weiteres Signal-ROS, das zur Aufrechterhaltung der normalen Endothelzellfunktion beiträgt. Die Fukais haben berichtet, dass in menschlichen Endothelzellen eine Überexpression von SOD3 die Angiogenese durch eine Erhöhung des H2O2 fördert.
Während dieses Prozesses besteht auch eine Kupferverbindung, da Endothelzellen regelmäßig viel Kupfer verbrauchen und ATP7A, das dafür bekannt ist, den essentiellen Mineralstoff zu transportieren, den wir in Lebensmitteln wie Nüssen und Vollkornprodukten zu uns nehmen, auf Kupfer selbst angewiesen ist. .
Körperliche Betätigung wie Laufen oder Gehen auf einem Laufband führt zu einer Kontraktion der Muskeln, was wiederum zur Freisetzung von Exosomen ins Blut führt.
Als Fukai Postdoktorand in der Abteilung für Kardiologie an der Emory University war, gehörte er zu der Forschungsgruppe, die als erste zeigte, dass körperliche Betätigung die SOD3-Aktivität erhöht. Der SOD3-Spiegel nimmt mit zunehmendem Alter und bei einigen Krankheitszuständen wie Diabetes und Bluthochdruck ab.
Exosomen werden als Biomarker für eine Vielzahl von Krankheiten wie Krebs und Diabetes sowie als präzise Werkzeuge für die Durchführung von Behandlungen untersucht. Beispielsweise wachsen von einer Krebszelle produzierte Exosomen wieder zu einer Krebszelle heran.
Laut den Centers for Disease Control and Prevention leidet etwa jeder zehnte Amerikaner an Diabetes.
