Résumé Les exosomes, médiateurs clés de la communication cellule-cellule, dérivés du diabète sucré de type 2 (DT2), présentent des effets néfastes . L’exercice améliore la fonction endothéliale en partie grâce à la sécrétion d’exosomes dans la circulation. La superoxyde dismutase extracellulaire (SOD3) est une importante enzyme antioxydante sécrétant du cuivre (Cu) qui catalyse la dismutation de O2− en H2O2 dont l’activité nécessite le transporteur de Cu ATP7A. Cependant, le rôle de la SOD3 dans les effets angiogéniques induits par l’exercice des exosomes plasmatiques en circulation sur les cellules endothéliales (CE) du DT2 reste inconnu. Ici, nous avons montré que les protéines SOD3 et ATP7A étaient présentes dans les exosomes plasmatiques de souris, ce qui augmentait de manière significative après deux semaines d’exercice volontaire sur roue. Une seule séance d’exercice chez l’homme a également montré une augmentation significative de l’expression des protéines SOD3 et ATP7A dans les exosomes plasmatiques. Les exosomes plasmatiques de souris DT2 réduisaient de manière significative les réponses angiogéniques dans les modèles de cicatrisation de plaies cutanées humaines ou de souris, ce qui était associé à une diminution de l’expression de l’ATP7A, mais pas de la SOD3, dans les exosomes. L’entraînement physique chez les souris DT2 a restauré les effets angiogéniques des exosomes DT2 dans la CE en augmentant l’ATP7A dans les exosomes, ce qui n’a pas été observé chez les souris T2DM/SOD3 −/− exercées. De plus, les exosomes surexprimant SOD3 ont amélioré de manière significative l’angiogenèse dans la CE en augmentant les niveaux locaux de H2O2 d’une manière dépendante du domaine de liaison à l’héparine, ainsi qu’en rétablissant une cicatrisation défectueuse et une angiogenèse chez les souris DT2 ou SOD3-/. -. En conclusion, l’exercice améliore le potentiel angiogénique des exosomes circulants dans le DT2 de manière dépendante de SOD3. Exosomal SOD3 peut fournir une thérapie mimétique de l’exercice qui soutient la néovascularisation et la réparation des plaies dans les maladies cardiométaboliques. |
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L’exercice peut contrecarrer les dommages du diabète en permettant l’activation d’un système naturel dont nous avons besoin pour développer de nouveaux vaisseaux sanguins lorsque ceux existants sont dévastés par cette maladie, rapportent les scientifiques.
L’angiogenèse est la capacité de former de nouveaux vaisseaux sanguins, et le diabète endommage non seulement les vaisseaux sanguins existants, mais entrave également cette capacité innée à développer de nouveaux vaisseaux sanguins face à des maladies et des blessures, affirment les experts du Centre de biologie vasculaire de la Faculté. de Géorgie Médecine.
Les cellules endothéliales tapissent nos vaisseaux sanguins et sont essentielles à la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins. Aujourd’hui, les scientifiques du MCG ont la première preuve que face au diabète, même une séance de 45 minutes d’exercice d’intensité modérée permet à davantage d’exosomes, des emballages submicroscopiques remplis de marchandises biologiquement actives, de délivrer davantage de protéine, ATP7A, directement à ces personnes. cellules. , qui peut relancer l’angiogenèse, rapportent-ils dans le FASEB Journal.
Comme pour les services de livraison plus sophistiqués et efficaces sur lesquels nous comptons tous, en particulier pendant la pandémie, ce que transportent les exosomes dépend de leur origine et de leur destination, explique le Dr Tohru Fukai, biologiste vasculaire et cardiologue MCG. .
Bien que lui et le Dr Masuko Ushio-Fukai, biologiste vasculaire co-auteur du MCG, ne sachent pas encore exactement d’où viennent ces exosomes utiles, il est clair qu’ils atteignent les cellules endothéliales, dit Fukai.
Dans un modèle animal de diabète de type 2 et chez une poignée de personnes d’une cinquantaine d’années en bonne santé, deux semaines de volontaires courant sur une roue pour les souris et cette séance de cardio pour les humains ont augmenté les niveaux d’ATP7A dans les exosomes qui ont rejoint les cellules endothéliales. .
À cette époque, l’activité n’avait pas d’impact significatif sur le poids des souris, notent les scientifiques, mais elle augmentait un marqueur de la fonction endothéliale et des facteurs tels que le facteur de croissance endothélial vasculaire, nécessaire à l’angiogenèse.
L’exercice a également augmenté la quantité de superoxyde dismutase extracellulaire, un puissant antioxydant naturel , ou SOD3, mais il s’agit de la charge utile la plus lourde de l’ATP7A, qui est également connue pour fournir le cuivre minéral essentiel aux cellules, ce qui est essentiel pour en faire bon usage. du SOD3 présent, dit Ushio-Fukai.
La SOD3 est un antioxydant naturel important produit par les cellules musculaires lisses vasculaires des parois des vaisseaux sanguins, ainsi que par les cellules musculaires squelettiques, qui nous aide à maintenir des niveaux sains d’espèces réactives de l’oxygène, ou ROS. Le ROS est un sous-produit naturel de notre utilisation de l’oxygène qui constitue un signal cellulaire important, permettant diverses fonctions. Mais dans le diabète, un taux élevé de sucre dans le sang entraîne des taux élevés de ROS qui, à leur tour, entravent d’importantes fonctions normales.
Les Fukais ont montré que les niveaux d’ATP7A sont réduits dans le diabète.
Ils disposent désormais également de certaines des premières preuves que les exosomes circulant dans le plasma de modèles animaux sédentaires atteints de diabète de type 2 modifient réellement l’angiogenèse lorsqu’ils sont étalés sur des cellules endothéliales humaines, ainsi que dans un modèle animal de cicatrisation des plaies. blessures.
Les scientifiques suggèrent que les exosomes synthétiques, déjà étudiés comme mécanismes d’administration de médicaments, pourraient un jour fonctionner comme un « mimétique d’exercice » pour améliorer la capacité des patients à développer de nouveaux vaisseaux sanguins lorsque le diabète a altéré leur capacité. inné
En fait, ils ont déjà généré des exosomes dans lesquels la SOD3 est surexprimée et ont découvert une angiogenèse et une guérison améliorées dans un modèle murin de diabète.
La façon dont cela est censé fonctionner est que la SOD3 est naturellement inhibée dans les cellules endothéliales, elles doivent donc l’obtenir à partir d’autres cellules, note Ushio-Fukai, d’où l’importance de l’administration d’exosomes. La SOD3 doit ensuite se lier aux cellules endothéliales sur son site naturel appelé domaine de liaison à l’héparine, et le transporteur de cuivre ATP7A doit être présent pour permettre à la SOD3 d’y être active, explique Fukai. L’ATP7A et le site de liaison sont tous deux essentiels, note Fukai. Par exemple, lorsqu’ils ont supprimé le site d’attachement des cellules endothéliales, ce qui peut se produire dans la nature, les bénéfices ont été perdus.
Une fois sur place et active, la SOD3 convertit le superoxyde ROS en peroxyde d’hydrogène, ou H2O2, un autre ROS de signalisation qui aide à maintenir le fonctionnement normal des cellules endothéliales. Les Fukais ont rapporté que dans les cellules endothéliales humaines, la surexpression de SOD3 favorise l’angiogenèse en augmentant H2O2.
Une connexion en cuivre existe également tout au long de ce processus, car les cellules endothéliales utilisent régulièrement beaucoup de cuivre, et l’ATP7A, connue pour transporter le minéral essentiel que nous consommons dans les aliments comme les noix et les grains entiers, dépend du cuivre lui-même. .
L’exercice physique, comme courir ou marcher sur un tapis roulant, provoque la contraction des muscles, ce qui entraîne la libération d’exosomes dans le sang.
Lorsque Fukai était postdoctorant à la section de cardiologie de l’Université Emory, il faisait partie du groupe de recherche qui a été le premier à démontrer que l’exercice augmente l’activité de la SOD3. Les niveaux de SOD3 diminuent avec l’âge et avec certaines maladies telles que le diabète et l’hypertension.
Les exosomes sont étudiés comme biomarqueurs pour un large éventail de maladies telles que le cancer et le diabète, ainsi que comme outils précis pour administrer des traitements. Par exemple, les exosomes produits par une cellule cancéreuse se développeront à nouveau en cellule cancéreuse.
Environ 1 Américain sur 10 souffre de diabète, selon les Centers for Disease Control and Prevention.
