Une variante de codage génétique du facteur B du complément (CFB) est associée à un risque accru de maladie de Crohn périanale et conduit à une altération du clivage et de la phagocytose du CFB
Résumé
But
La maladie périanale de Crohn (pCD) survient chez jusqu’à 40 % des patients atteints de MC et est associée à une mauvaise qualité de vie, des réponses limitées au traitement et une étiologie mal comprise. Nous avons réalisé une étude d’association génétique comparant des sujets atteints de MC avec et sans maladie périanale, puis réalisé des études de suivi fonctionnel pour un SNP associé au CDp dans le facteur B du complément (CFB).
Une méta-analyse basée sur la conception d’une puce immunologique a été réalisée sur 4 056 patients pCD et 11 088 patients atteints de MC provenant de trois cohortes indépendantes. Les variables sérologiques et cliniques ont été analysées par analyse de régression. L’allèle à risque de rs4151651 a été introduit dans le plasmide CFB humain par mutagenèse dirigée. La liaison du CFB recombinant G252 ou S252 à C3b et son clivage ont été déterminés dans des tests acellulaires. La phagocytose des macrophages en présence de CFB recombinant ou de sérum à risque CFB, ou de DC protectrices ou de sujets sains a été évaluée par cytométrie en flux.
Résultats
Les complications périanales étaient associées à l’atteinte colique, à la sérologie OmpC et ASCA et au score total des quartiles sérologiques. Nous avons identifié une association génétique pour le pCD (rs4151651), un SNP non synonyme (G252S) dans le CFB, dans les trois cohortes. Le CFB S252 recombinant présentait une liaison réduite au C3b, son clivage était altéré et la phagocytose induite par le complément et la sécrétion de cytokines étaient réduites par rapport au CFB G252. La sérine 252 génère un site de glycosylation de novo sur CFB. Le sérum de patients homozygotes à risque présentait une phagocytose des macrophages significativement plus faible que le sérum sans risque.
Conclusion
Le rs4151651 associé au pCD dans le CFB est une mutation de perte de fonction qui affecte son clivage, l’activation de la voie alternative du complément et la phagocytose des agents pathogènes, impliquant la voie alternative du complément et le CFB dans l’étiologie du pCD.
commentaires
Des chercheurs de Cedars-Sinai ont identifié une variante génétique qui augmente le risque de développer la maladie de Crohn périanale, la manifestation la plus débilitante de la maladie de Crohn.
La variante génère des modifications dans l’ADN qui entraînent une perte de la fonction des protéines, ce qui modifie à son tour la façon dont l’organisme reconnaît et gère les bactéries, les rendant moins efficaces dans la lutte contre les infections.
La découverte est publiée dans la revue à comité de lecture GUT.
"La maladie de Crohn avec fistulisation périanale peut être une maladie vraiment misérable", a déclaré le co-auteur principal de l’étude, Dermot McGovern, MD, PhD, directeur de la recherche translationnelle à l’Institut de recherche sur l’immunobiologie et l’inflammation intestinales de la Fondation Cedars-Sinai F.. Widjaja et la Chaire L. et Lisa Z. Greer sur la génétique des maladies inflammatoires de l’intestin. « Nos thérapies actuelles ne sont vraiment pas très efficaces pour le traiter, cette étude aborde donc un domaine très important de besoins médicaux non satisfaits. En comprenant mieux les causes sous-jacentes, nous pouvons commencer à développer de nouvelles stratégies de traitement pour les patients diagnostiqués avec cette maladie inflammatoire chronique, dont la plupart nécessitent actuellement une intervention chirurgicale et souvent plusieurs interventions chirurgicales. »
La maladie périanale de Crohn est une complication de la maladie de Crohn, un trouble inflammatoire chronique qui affecte le tube digestif. La complication provoque une inflammation et une ulcération de la peau autour de l’anus, ainsi que d’autres structures de la région périanale. La maladie de Crohn périanale survient chez jusqu’à 40 % des personnes atteintes de la maladie de Crohn et a une réponse limitée au traitement, ce qui entraîne une mauvaise qualité de vie.
« Nous avons eu beaucoup plus de succès dans l’identification de variantes génétiques associées au risque de développer des maladies, mais ce que nous avons fait ici s’est concentré spécifiquement sur une manifestation très compliquée et grave de la maladie de Crohn. Et c’est une approche inhabituelle dans la recherche en génétique », a déclaré Talin Haritunians, PhD, professeur assistant de recherche au laboratoire McGovern et co-auteur principal de l’étude.
Pour découvrir des variantes génétiques ayant un lien direct avec cette manifestation grave, les chercheurs ont analysé les données génétiques de trois cohortes indépendantes de patients atteints de la maladie de Crohn. Les groupes comprenaient une cohorte Cedars-Sinai, une cohorte internationale de génétique recrutée dans plus de 20 pays et une cohorte recrutée dans sept centres médicaux de recherche universitaire à travers les États-Unis. Les trois groupes totalisaient 4 000 patients atteints de maladie de Crohn périanale et plus de 11 000 patients atteints de maladie de Crohn sans cette complication.
L’équipe de scientifiques a comparé les cohortes pour voir si elles pouvaient détecter des loci génétiques, qui sont des zones du génome associées au développement de cette manifestation. L’équipe a identifié 10 nouveaux locus génétiques et 14 locus connus de maladies inflammatoires de l’intestin associés au développement de complications périanales.
Au cours de l’analyse de caractérisation fonctionnelle, l’équipe s’est concentrée sur un seul changement dans un gène spécifique, appelé SNP, associé à la maladie de Crohn périanale. Cette variante génétique affecte une protéine appelée facteur complémentaire B (CFB), entraînant une perte de fonction de cette protéine importante dans la lutte contre les infections. Il est donc possible que les patients présentant ce changement génétique soient plus susceptibles de souffrir de cette maladie.
Les chercheurs ont effectué plusieurs analyses pour confirmer qu’il existe réellement une perte de fonction du facteur complémentaire B (CFB), ce qui peut avoir un impact dramatique sur l’organisme.
"Dans le cas où vous avez cette mutation qui conduit à une protéine non fonctionnelle, vous n’obtenez pas la cascade de signalisation normale et le corps ne reconnaît pas que les bactéries sont nocives et donc ces bactéries ne sont pas éliminées", a déclaré le co-auteur. Auteur principal de l’étude Kathrin Michelsen, PhD, professeur adjoint de recherche en médecine et en sciences biomédicales à Cedars-Sinai. « Ainsi, pour les patients atteints de la maladie de Crohn périanale, des connexions se forment entre le rectum et la peau. Et ces tunnels regorgent de bactéries qui ne sont pas éliminées.
Michelsen a également noté que l’étude démontre le rôle important de la voie alternative du complément et du CFB dans le développement de la maladie de Crohn périanale. Les résultats suggèrent également que le ciblage de la voie alternative du complément pourrait constituer une nouvelle approche thérapeutique pour traiter cette manifestation invalidante de la maladie de Crohn.
Cette variante génétique peut également être associée à d’autres maladies.
"Ces variantes génétiques prédisposent souvent à plus d’une maladie, et nous pensons que cette découverte a également des ramifications potentielles pour d’autres maladies, pas seulement la maladie de Crohn", a déclaré McGovern.
Les chercheurs travaillent actuellement à identifier le rôle d’autres variantes génétiques associées à la maladie de Crohn périanale et à d’autres domaines de besoins médicaux non satisfaits dans les maladies inflammatoires de l’intestin.
Financement : Le travail a été soutenu en partie par des subventions des National Institutes of Health (U01DK062413, P01DK046763), de la Fondation F. Widjaja, du Leona M. And Harry B. Helmsley Charitable Trust et de la Fred L. Hartley Family Foundation.
