Résumé L’essai randomisé contrôlé par placebo de la pilule Paxlovid (Nirmatrelvir) a montré une efficacité de 89 % contre les hospitalisations ou les décès dus à Covid et une réduction rapide de la charge virale. Les pilules actives ont entraîné moins d’événements indésirables graves ou d’arrêts que le placebo. |
Introduction
L’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) et la maladie à coronavirus associée 2019 (Covid-19) continuent de menacer la santé mondiale. Les personnes présentant des caractéristiques particulières, telles qu’un âge avancé, un tabagisme actuel ou des conditions cliniques sous-jacentes, telles que les maladies cardiovasculaires, le diabète, l’obésité et le cancer, courent un risque élevé de contracter une forme grave de Covid-19 et d’effets indésirables associés.
Dans une méta-analyse, les patients présentant des conditions coexistantes prédéfinies étaient environ deux fois plus susceptibles de progresser vers un Covid-19 sévère et cinq fois plus susceptibles de mourir du Covid-19 que les patients sans ces conditions. 4 La mortalité chez les personnes âgées peut être plus élevée que celle des personnes souffrant de maladies coexistantes prédéfinies.
Il existe un besoin de traitements oraux sûrs et efficaces contre le Covid-19, capables de prévenir la progression de l’infection vers une maladie plus grave, une hospitalisation et un décès ; raccourcir le temps de récupération clinique ; et réduire le taux de transmission. De tels traitements contribueraient à réduire les tensions actuelles sur les systèmes de santé, notamment les installations hospitalières débordées et le manque de lits dans les unités de soins intensifs.
Pour les patients non hospitalisés atteints de Covid-19 léger à modéré, les options de traitement incluent les anticorps monoclonaux, qui sont actuellement disponibles sous autorisation d’utilisation d’urgence de la Food and Drug Administration pour les patients présentant un risque élevé de progression vers Covid-19. 19 sérieux.
Bien que les anticorps monoclonaux réduisent considérablement le risque de progression vers une forme grave du Covid-19, les limites de leur utilisation incluent la nécessité d’une administration et d’une surveillance dans un établissement de soins de santé et le potentiel d’efficacité réduite contre les variantes émergentes du SRAS. CoV-2.
Le nirmatrelvir (PF-07321332) est un agent antiviral administré par voie orale qui cible l’enzyme cystéine protéase (M pro) du SRAS-CoV-2 de type 3-chymotrypsine. M pro est une cible antivirale intéressante car elle est essentielle dans le cycle de réplication virale et présente une faible probabilité d’activité hors cible, en raison de l’absence d’analogues humains reconnus.
Le nirmatrelvir a montré une puissante inhibition de l’activité de M pro et de la réplication virale dans un large spectre de coronavirus in vitro ; L’administration orale était associée à des titres pulmonaires du SRAS-CoV-2 qui étaient significativement inférieurs aux titres associés au placebo dans un modèle murin.
Le nirmatrelvir est principalement métabolisé par le CYP3A4. L’administration concomitante de nirmatrelvir avec une faible dose (100 mg) de ritonavir, un inhibiteur du CYP3A4, améliore la pharmacocinétique du nirmatrelvir. Une première étude chez l’homme menée auprès de participants en bonne santé a montré un profil d’innocuité cliniquement acceptable jusqu’à la dose et l’exposition les plus élevées testées (500 mg de nirmatrelvir plus 100 mg de ritonavir deux fois par jour pendant 10 jours).
Arrière-plan
Le nirmatrelvir est un inhibiteur majeur de la protéase (M pro) du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère, administré par voie orale avec une puissante activité pan-coronavirus humaine in vitro.
Méthodes
Nous avons mené un essai contrôlé randomisé, en double aveugle de phase 2-3 dans lequel des adultes symptomatiques, non vaccinés et non hospitalisés présentant un risque élevé de progression vers une maladie grave à coronavirus 2019 (Covid-19) ont été assignés dans un rapport de 1 : 1. recevoir 300 mg de nirmatrelvir plus 100 mg de ritonavir (un activateur pharmacocinétique) ou un placebo toutes les 12 heures pendant 5 jours.
L’hospitalisation ou le décès quelle qu’en soit la cause liée au Covid-19 jusqu’au 28e jour, la charge virale et la sécurité ont été évalués.
Résultats
Au total, 2 246 patients ont été randomisés ; 1 120 patients ont reçu du nirmatrelvir plus ritonavir (groupe nirmatrelvir) et 1 126 ont reçu un placebo (groupe placebo).
Dans l’analyse intermédiaire prévue des patients traités dans les 3 jours suivant l’apparition des symptômes (population en intention de traiter modifiée, comprenant 774 des 1 361 patients de la population d’analyse complète), l’incidence des hospitalisations ou des décès liés au Covid-19 au jour 28 était inférieur dans le groupe nirmatrelvir que dans le groupe placebo de 6,32 points de pourcentage (intervalle de confiance [IC] à 95 %, −9,04 à −3,59 ; P < 0,001 ; réduction du risque relatif, 89,1 %) ; l’incidence a été de 0,77 % (3 patients sur 389) dans le groupe nirmatrelvir, avec 0 décès, versus 7,01 % (27 patients sur 385) dans le groupe placebo, avec 7 décès.
L’efficacité a été maintenue dans l’analyse finale portant sur l’ensemble des 1 379 patients de la population en intention de traiter modifiée, avec une différence de -5,81 points de pourcentage (IC à 95 %, -7,78 à -3,84 ; P <0,001 ; réduction du risque relatif, 88,9 % ).
Les 13 décès sont survenus dans le groupe placebo.
La charge virale était plus faible avec le nirmaltrelvir plus ritonavir qu’avec le placebo au jour 5 du traitement, avec une différence moyenne ajustée de -0,868 log 10 copies par millilitre lorsque le traitement était initié dans les 3 jours suivant l’apparition des symptômes.
L’incidence des événements indésirables survenus au cours de la période de traitement était similaire dans les deux groupes (tout événement indésirable, 22,6 % avec le nirmatrelvir plus ritonavir contre 23,9 % avec le placebo ; événements indésirables graves, 1,6 % contre 6,6 % ; et événements indésirables ayant provoqué les médicaments ou le placebo à arrêter, 2,1 % contre 4,2 %).
La dysgueusie (5,6 % contre 0,3 %) et la diarrhée (3,1 % contre 1,6 %) sont survenues plus fréquemment avec le nirmatrelvir plus ritonavir qu’avec le placebo .
Conclusions Le traitement du COVID-19 symptomatique avec le nirmatrelvir plus le ritonavir a entraîné un risque de progression vers un COVID-19 sévère qui était 89 % inférieur au risque avec le placebo, sans problème de sécurité évident. Nos données montrent que le traitement par nirmatrelvir plus ritonavir au début de la maladie Covid-19 peut ralentir la progression vers une maladie grave et réduire rapidement la charge virale du SRAS-CoV-2. |
(Supporté par Pfizer ; numéro ClinicalTrials.gov, NCT04960202. s’ouvre dans un nouvel onglet.)
