Il diabete mellito (DM) e l’insufficienza cardiaca (HF) hanno una relazione bidirezionale e possono influenzarsi a vicenda. La disfunzione ventricolare che si verifica in assenza di aterosclerosi coronarica e ipertensione nei pazienti con diabete mellito è chiamata cardiomiopatia diabetica .
La fisiopatologia dello scompenso cardiaco con frazione di eiezione conservata (HFpEF) è strettamente correlata al DM e circa il 40% dei pazienti con HFpEF presenta il DM. L’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (HFrEF) è spesso associata alla progressione del DM. L’HFrEF ha una forte associazione con il diabete mellito di tipo 1 (T1DM).
Durante le prime fasi della cardiomiopatia diabetica, si verificano alcuni cambiamenti strutturali e funzionali, alcuni dei quali sono ipertrofia ventricolare sinistra (LV), fibrosi e alterata segnalazione cellulare. Questi cambiamenti evolvono in HF e poi in HFrEF.
L’ obiettivo di questa revisione è quello di riassumere le attuali conoscenze sulla cardiomiopatia diabetica, la sua attuale fisiopatologia e i nuovi trattamenti.
| Metodi |
È stata effettuata una ricerca bibliografica sulla cardiomiopatia diabetica e sui nuovi trattamenti esistenti nei database (PubMed e Google Scholar). Sono stati trovati 465 risultati di ricerca bibliografica con “cardiomiopatia diabetica” come parola chiave e 36 risultati di ricerca bibliografica con “nuovo trattamento”.
| Risultati |
> Diabete mellito e insufficienza cardiaca
Esiste una forte associazione tra DM e HF. Esistono 2 forme di insufficienza cardiaca descritte nel DM: HFrEF (LVEF < 40%) e HFpEF (LVEF 41-49%). La prevalenza del DM tra i pazienti con HFpEF è di circa il 45%.
Un ampio studio di coorte su persone affette da diabete ha rilevato che gli eventi CV più comuni erano l’insufficienza cardiaca (14,1%) e la malattia arteriosa periferica (PAD) (16,2%).
La correlazione tra IC e DM non è chiara, ma ci sono possibili spiegazioni. I pazienti con scompenso cardiaco hanno una gittata cardiaca ridotta, quindi anche il rilascio di ossigeno, insulina e glucosio ai tessuti periferici risulta ridotto. A causa dell’alterazione del flusso sanguigno, i livelli di adrenalina e norepinefrina aumentano.
Si suggerisce che l’aumento di adrenalina e norepinefrina aumenti la resistenza all’insulina e diminuisca la produzione di insulina nel pancreas. Aumentano anche il cortisolo e le catecolamine, che aumentano i livelli di glucosio nel sangue. L’attivazione del sistema simpatico stimola la gluconeogenesi e la glicogenolisi. Un aumento del livello di catecolamine può anche causare resistenza all’insulina.
> Fisiopatologia della Cardiomiopatia Diabetica
Si ritiene che diversi meccanismi siano responsabili dell’insufficienza cardiaca associata al diabete mellito e non si limitino alla cardiomiopatia diabetica. Matrice extracellulare anormale, lipotossicità nel miocardio, aumento dello stress ossidativo e dell’infiammazione e disfunzione mitocondriale sono alcuni dei meccanismi responsabili.
Livelli elevati di residui e metaboliti del glucosio aumentano la produzione di prodotti finali della glicazione avanzata (AGE), che possono influenzare i cardiomiociti e le cellule endoteliali. La Figura 1 delinea alcuni dei meccanismi che si ritiene contribuiscano alla cardiomiopatia diabetica.
> Accumulo di acidi grassi liberi
L’assunzione di acidi grassi e la β-ossidazione aumentano per mantenere livelli sufficienti di produzione di ATP, ma la β-ossidazione nel tempo non può metabolizzare adeguatamente tutti gli acidi grassi in entrata, con conseguente accumulo di acidi grassi liberi (AGL).
Il grasso ectopico , che si accumula in organi diversi dagli adipociti dal grasso viscerale e dal grasso sottocutaneo, provoca la disfunzione di cellule e organi, come il fegato, le cellule β pancreatiche, il muscolo scheletrico e il miocardio, attraverso il deterioramento della funzione mitocondriale. Questa condizione è chiamata lipotossicità.
> Segnalazione del calcio alterata
Il calcio ( Ca) svolge un ruolo vitale nella contrazione del miocardio. Durante un potenziale d’azione, la depolarizzazione della membrana induce un segnale iniziale di Ca quindi c’è un afflusso di questo ione per attivare il canale ionico e infine stimolare la contrazione della miofibrilla. Sia in DM 1 che in DM 2 si osserva una diminuzione dell’afflusso di Ca.
> Aumento dello stress ossidativo
L’iperglicemia cronica porta alla generazione di stress ossidativo nelle cellule β del pancreas.
L’iperglicemia promuove la sovrapproduzione di specie reattive dell’ossigeno da parte della catena di trasporto degli elettroni mitocondriali ed esacerba la formazione di AGE.
Gli AGE hanno una presenza dominante nel cuore diabetico e possono anche svolgere un ruolo nella patogenesi della cardiomiopatia diabetica.
> Disfunzione mitocondriale
Il cuore è un organo fortemente dipendente dai mitocondri, poiché questo organello costituisce fino a 1/3 del volume cardiaco e produce adenosina trifosfato (ATP) dall’ossidazione degli acidi grassi e del glucosio. In uno stato diabetico in cui la produzione o l’azione dell’insulina è ridotta, i mitocondri utilizzeranno gli acidi grassi come fonte per produrre ATP invece del glucosio. Nello stato patologico, invece, gli acidi grassi forniscono solo il 50-70% dell’energia necessaria al cuore umano.
L’aumento dello stress ossidativo e la disfunzione mitocondriale possono causare la distruzione di cellule, proteine e acidi nucleici portando all’apoptosi cellulare.
> Cambiamenti strutturali
Trovarsi in uno stato di iperglicemia cronica può alterare la struttura e la funzione del miocardio. Nel paziente con DM sembra esserci un aumento della massa ventricolare sinistra e, secondo uno studio, un aumento dell’1% del livello di HbA1C contribuisce ad un aumento di 3,0 g della massa ventricolare sinistra, sebbene sia necessario eseguire ulteriori lavori per valutare la durata dell’elevata HbA1C che può contribuire all’aumento della massa ventricolare sinistra.
Un altro segno distintivo della cardiomiopatia diabetica è la disfunzione diastolica del ventricolo sinistro. La caratteristica iniziale della disfunzione diastolica nei pazienti con DM è il riempimento e il rilassamento del ventricolo sinistro prolungati e ritardati.
> Diagnosi
Esistono due stadi della cardiomiopatia diabetica; Lo stadio iniziale è caratterizzato da ipertrofia concentrica del ventricolo sinistro, aumento della rigidità miocardica, aumento della pressione di riempimento atriale e compromissione della funzione diastolica; mentre lo stadio tardivo è caratterizzato da un aumento della fibrosi cardiaca, da un ulteriore deterioramento della funzione diastolica e dalla comparsa di disfunzione sistolica.
Non esistono criteri differenziati, marcatori biochimici o caratteristiche fisiche per la diagnosi di cardiomiopatia diabetica. I cambiamenti patologici durante la progressione della malattia sono generalmente asintomatici, quindi l’unico modo per rilevare eventuali cambiamenti correlati alla malattia è attraverso un esame più attento. L’imaging Doppler tissutale può essere utilizzato per valutare la disfunzione del ventricolo sinistro.
Anche se si dice spesso che i pazienti con cardiomiopatia diabetica di solito hanno una disfunzione diastolica, l’esame con imaging da stress e risonanza magnetica cardiaca (CMR) ha rilevato una sottile presenza di disfunzione sistolica e ridotta contrattilità longitudinale senza disfunzione diastolica discreta.
> Nuovi farmaci per ridurre il glucosio nell’insufficienza cardiaca
Come accennato in precedenza, il DM è associato a prognosi sfavorevole e ospedalizzazione più lunga per insufficienza cardiaca. Pertanto, la riduzione dell’indice glicemico è diventato un obiettivo nel trattamento dello scompenso cardiaco.
Nuove classi di farmaci antiperglicemici, come gli analoghi del peptide-1 simil-glucagone (GLP-1) e gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2i), hanno dimostrato di ridurre la mortalità cardiovascolare e migliorare il controllo glicemico.
Tuttavia, il trattamento dei pazienti affetti da T2DM e insufficienza cardiaca con analoghi del GLP-1 rimane controverso. Diversi studi condotti su pazienti affetti da diabete hanno rilevato che gli analoghi del GLP-1 non hanno influenzato alcun evento cardiovascolare avverso maggiore. Altri studi hanno dimostrato che questi farmaci hanno un tasso significativamente più basso di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico o ictus non fatale, migliorano la lipotossicità e proteggono anche la funzione cardiaca nei pazienti con T2DM.
I pazienti con T2DM che hanno ricevuto empagliflozin, un SGLT2i selettivo, hanno un tasso inferiore di mortalità cardiovascolare, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, infarto miocardico o ictus non fatale. Anche Canagliflozin, un altro farmaco SGLT2i, ha mostrato un rischio significativamente ridotto di mortalità per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale, ma ha avuto un aumento del rischio di amputazione.
I farmaci a base di incretine, come gli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), non hanno effetti benefici sull’insufficienza cardiaca ma hanno dimostrato di ridurre l’insorgenza della steatosi epatica. L’inibitore della DPP-4 che non è raccomandato per i pazienti con o a rischio di scompenso cardiaco è saxagliptin, poiché può aumentare il rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco e anche aumentare l’incidenza di scompenso cardiaco nei pazienti con T2DM.
> Nuove terapie per la cardiomiopatia diabetica
È stato segnalato che i microRNA (miRNA) svolgono un ruolo nella fisiopatologia della cardiomiopatia diabetica. Si stanno studiando e sviluppando mimici di miRNA e anti-miRNA per trattare il disturbo cardiaco.
Gli acidi fenolici sono utili per la disfunzione mitocondriale come agente protettivo del cuore contro la disfunzione mitocondriale e sono ottenuti da piante come noci e frutta e possono quindi essere aggiunti alla dieta.
| Conclusione |
Esiste una forte associazione tra diabete mellito e incidenza di insufficienza cardiaca. I pazienti con insufficienza cardiaca hanno un rischio maggiore di DM di nuova insorgenza.
I meccanismi proposti alla base della fisiopatologia della cardiomiopatia diabetica comprendono la lipotossicità correlata all’accumulo di acidi grassi liberi, l’alterata segnalazione del calcio, l’aumento dello stress ossidativo dovuto all’iperglicemia cronica che porta alla disfunzione mitocondriale e l’alterazione della struttura e della funzione del miocardio.
SGLT2i e nuove terapie mirate per la cardiomiopatia diabetica sono trattamenti promettenti, ma richiedono ulteriori ricerche. È importante che i medici siano consapevoli della cardiomiopatia diabetica per migliorare gli esiti cardiovascolari nel diabete mellito.
