L’emangioma infantile (IH) è il tumore vascolare più comune nell’infanzia [1].
Come riportato in uno studio prospettico, gli IH si verificano fino al 4,5% dei neonati e i fattori di rischio includono anomalie placentari, prematurità e basso peso alla nascita [2].
Generalmente, gli IH subiscono una fase proliferativa iniziale, seguita da una fase involutiva e da una fase involutiva finale [3]. Sebbene gli IH siano autolimitanti, una minoranza significativa di IH non trattati può lasciare una deturpazione permanente dopo l’involuzione. Pertanto, nei pazienti affetti da IH, si perdono le opportunità di intervenire e prevenire le sequele nella fase iniziale.
I corticosteroidi erano il trattamento di prima linea per gli IH fino al 2008, quando Léauté-Labrèze e colleghi riportarono per la prima volta l’efficacia del propranololo nel trattamento degli IH [4]. Rapporti successivi hanno dimostrato l’efficacia del propranololo sistemico nel trattamento degli IH problematici [5, 6]. Ora, il propranololo orale è diventato la prima scelta per gli IH problematici [7].
Inoltre, anche l’iniezione intralesionale di farmaci, il laser a colorante pulsato (PCL) e il timololo topico sono opzioni di trattamento in alcuni IH [7]. Tuttavia, dopo questi trattamenti sono comuni lesioni residue che richiedono trattamenti aggiuntivi. Gli HI si presentano comunemente nella regione della testa e del collo, dove la deturpazione influisce in modo significativo sull’aspetto.
Ora, le conseguenze dell’IH attirano gradualmente l’attenzione dei medici. Attualmente sono stati condotti alcuni studi concentrandosi sulle sequele a lungo termine degli IH. Gli obiettivi di questa revisione sistematica erano identificare accuratamente le sequele degli IH, determinare fattori di rischio specifici per le sequele e imparare come migliorare le sequele degli IH. Gli autori si sono proposti di rispondere alle seguenti domande: "Qual è la prevalenza delle sequele cutanee negli IH?" "Quali sono i fattori che influenzano la comparsa di sequele cutanee negli IH?" e "Come migliorare le sequele cutanee degli IH?"
| Metodi |
> Strategia di ricerca e fonti di informazione
Gli autori hanno condotto una revisione sistematica seguendo le linee guida PRISMA [8]. Hanno registrato questa revisione sistematica nel database PROSPERO. È possibile accedere ai dettagli del protocollo all’indirizzo http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/ (numero di registrazione CRD42021251262). Gli autori hanno effettuato ricerche dal 2008 ad oggi nei seguenti database: PubMed, EMBASE, Cochrane Library e Clinicaltrials.gov. Hanno limitato la lingua di pubblicazione all’inglese.
La catena di ricerca è stata costruita in due parti: emangioma infantile e sequele. La strategia di ricerca completa è inclusa nelle informazioni supplementari. È stato esaminato un elenco di riferimento di tutti gli articoli selezionati in modo indipendente per identificare ulteriori studi esclusi nella ricerca iniziale.
> Criteri di ammissibilità e processo di selezione
Sono stati inclusi tutti gli studi interventistici e osservazionali focalizzati sulle sequele cutanee a lungo termine degli IH. Gli articoli venivano esclusi se erano revisioni, meta-analisi o case report che coinvolgevano meno di quattro pazienti.
Sono stati esclusi gli studi focalizzati solo sull’efficacia e sulla sicurezza a breve termine dei trattamenti, ma non sulle sequele cutanee . I titoli e gli abstract degli studi sono stati revisionati da tre autori indipendenti. È stato quindi possibile accedere agli articoli potenzialmente idonei per la revisione del testo ai fini dell’idoneità. Gli elenchi di bibliografia sono stati inoltre selezionati manualmente per individuare articoli potenzialmente rilevanti. Le discrepanze sono state giudicate dall’autore senior.
> Valutazione della qualità
Tre revisori hanno valutato in modo indipendente il rischio di bias negli studi inclusi. Le discrepanze sono state risolte attraverso la discussione. Lo strumento Cochrane Collaboration è stato utilizzato per valutare studi randomizzati [9] e MINORS (indice metodologico per studi non randomizzati) è stato utilizzato per valutare la qualità degli studi di intervento non randomizzati [10]. Per valutare la qualità degli studi osservazionali è stata utilizzata una “Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale” (NOS) modificata [11]. Hanno aggiunto due elementi, “determinazione degli emangiomi infantili” e “definizione delle sequele”, in NOS. Per quegli studi di coorte che non avevano un gruppo di confronto, è stata rimossa la voce “comparabilità delle coorti sulla base del disegno o dell’analisi”.
> Raccolta dati
La raccolta dei dati è stata effettuata utilizzando un sistema di modelli pre-pilotati. I dati estratti includevano informazioni di base, metodologia di studio, posizione anatomica dell’IH, trattamento, punto temporale di follow-up, sequele cutanee degli IH, fattori specifici che influenzano il verificarsi di sequele e qualsiasi altra informazione importante che non era stata determinata prima.
> Analisi statistica
L’approccio di sintesi generale per questa recensione sarà narrativo. Se tre o più studi riportano lo stesso risultato, allo stesso modo, eseguono una meta-analisi per la misura dell’effetto dato.
| Risultati |
> Cerca
La ricerca nel database elettronico ha prodotto 4448 segnalazioni. Dopo aver esaminato i titoli e gli abstract, 62 erano potenzialmente idonei e dalla ricerca di riferimento sono stati identificati cinque studi aggiuntivi. Dopo aver letto i testi completi, 17 studi sono stati inclusi in questa revisione sistematica. Non c’erano dati inediti che soddisfacessero i criteri degli autori.
> Caratteristiche dello studio
Di questi 17 studi, 15 erano studi di coorte, tra i quali la maggior parte erano studi senza confronti. Due di questi studi erano studi di intervento non randomizzati. Il rapporto femmine-maschi era compreso tra 1,5:1 e 4,7:1. Le sedi più frequenti delle sequele erano la testa e il collo. La tipologia di HI è prevalentemente superficiale o mista.
La durata media del follow-up variava da 1 a 7,38 anni. Tre studi hanno riportato esiti cutanei a lungo termine di IH non trattati; Cinque studi hanno valutato le sequele di pazienti trattati con beta-bloccanti orali, due studi hanno seguito l’esito di pazienti trattati con LCP e altri otto studi hanno riportato le sequele di IH trattati con vari metodi.
I risultati della valutazione del rischio di bias sono riportati nelle informazioni supplementari.
>Sequel
La metà degli studi ha riportato rispettivamente la frequenza dei diversi tipi di sequele, mentre la restante metà ha riportato solo un tasso complessivo di sequele.
Il tasso complessivo di sequele varia dal 5,3 al 93,5%. Nella maggior parte degli studi inclusi, le diagnosi si basavano sulle manifestazioni cliniche e sull’esame obiettivo. Alcuni studi hanno valutato le lesioni residue con ecografia e risonanza magnetica. Nessuno di questi pazienti è stato sottoposto a biopsia cutanea.
Le conseguenze più frequentemente menzionate sono state teleangectasie, tessuto fibroadiposo e alterazioni della pigmentazione.
Altre sequele cutanee identificate includevano cicatrici, atrofia cutanea, anetoderma, pelle ridondante e ipotricosi.
> Fattori di rischio associati a sequele
I fattori di rischio associati alle sequele a lungo termine sono stati ulteriormente classificati in dati demografici del paziente, caratteristiche dell’emangioma (inclusi tipo, aspetto, ulcerazione, dimensione e posizione) e fattori di trattamento.
Chang et al hanno riferito che l’età del paziente alla visita iniziale era negativamente associata al grado delle sequele [16]. Al di là dell’età, negli studi inclusi non sono stati riportati collegamenti chiari tra conseguenze e dati demografici dei pazienti come sesso e razza.
Cinque degli studi inclusi hanno mostrato una correlazione statisticamente significativa tra il tipo di IH e le sequele; quattro di loro hanno riferito che gli emangiomi misti portavano a un numero significativamente maggiore di lesioni residue rispetto ad altri sottotipi [18, 20, 25, 26]; Uno studio ha riportato che gli emangiomi nodulari superficiali hanno portato a un numero significativamente maggiore di lesioni residue rispetto agli emangiomi nodulari profondi [14].
La maggiore incidenza di sequele negli emangiomi misti può essere dovuta alla loro tendenza a provocare sia teleangectasie che tessuto fibroadiposo. La differenza è che gli emangiomi nodulari superficiali nel loro studio sono definiti come IH che hanno avuto un’invasione epidermica, compresi gli IH misti e superficiali.
Tre studi hanno studiato la relazione tra il tipo di IH e la gravità delle sequele, due di loro hanno scoperto che sequele significative e gravi erano osservate più frequentemente negli IH misti [13, 16], mentre Yu et al. gravi lesioni residue nella maggior parte dei casi [20].
La differenza è probabilmente che la loro valutazione della gravità è stata autovalutata ma non tramite indicatori oggettivi. Inoltre, Yu e colleghi hanno riconosciuto che gli emangiomi superficiali inclusi erano principalmente di grandi dimensioni, lasciando un’ampia gamma di danni alla pelle che influivano sull’aspetto e sono stati classificati come "significativi".
Chang et al hanno riferito che la regressione completa dell’HI che si verificava nella regione facciale centrale era significativamente inferiore rispetto a quella della regione perifacciale [15, 16]. E questo è il primo e unico studio che rivela l’associazione tra sequele e localizzazione.
Sembra esserci consenso sul fatto che gli IH più grandi siano associati a un tasso più elevato di sequele. Tuttavia, la maggior parte degli studi inclusi non ha misurato accuratamente le dimensioni degli IH principalmente perché gli IH hanno morfologia multipla; La maggior parte degli studi inclusi non riportavano la correlazione tra le dimensioni dell’IH e le sequele.
Baselga et al hanno menzionato che la dimensione dell’emangioma era correlata alle sequele, ma non ha spiegato come misurano la dimensione degli IH [13]. Due degli studi inclusi hanno dimostrato che lo spessore della componente superficiale è associato a sequele [13, 25].
Inoltre, la morfologia dell’IH (focale, segmentale e indeterminata) è stata raramente notata negli studi inclusi. Solo uno studio riporta che gli IH focali hanno comportato più sequele che richiedono un intervento di chirurgia ricostruttiva rispetto a quelli segmentali e indeterminati [25].
Le caratteristiche degli IH determinano non solo la frequenza e il grado delle sequele, ma anche il tipo di sequele. Tre studi hanno riportato un tasso più elevato di tessuto fibroadiposo negli IH profondi e misti rispetto a quelli superficiali [13-15].
La ragione potrebbe essere che sia gli IH profondi che quelli misti contengono un’invasione sottocutanea. Una superficie acciottolata e un bordo a gradini di HI superficiali o misti possono essere fattori di rischio per la pelle anetodermica. Cinque studi hanno rilevato che gli IH ulcerati generalmente lasciavano una cicatrice [13, 14, 16, 17, 25].
Nella maggior parte degli studi che hanno confrontato le sequele tra pazienti trattati e non trattati, i pazienti non trattati hanno lasciato più sequele rispetto ai pazienti trattati [21, 24, 25]. Jiang et al hanno confrontato le sequele degli IH superficiali trattati con laser e osservazione. Hanno scoperto che le conseguenze nel gruppo laser erano significativamente inferiori rispetto al gruppo di osservazione. Chelleri et al hanno anche riferito che i pazienti trattati con la sola terapia laser avevano il tasso più basso di lesioni residue [24].
In uno studio di coorte retrospettivo che ha valutato le sequele degli IH trattati con LCP, solo 35 pazienti su 657 hanno avuto sequele [17]. Tra tutti gli studi inclusi, i pazienti trattati con laser hanno avuto il minor numero di sequele. Tuttavia, gli autori non possono concludere che l’LCP sia la soluzione migliore per evitare sequele perché effetti avversi come ulcerazioni e sanguinamento si osservano comunemente dopo il trattamento con LCP, principalmente a causa dell’eccessiva efficienza energetica.
Diversi studi hanno valutato l’effetto della terapia orale con beta-bloccanti nel trattamento dell’IH ed erano della stessa opinione che i β-bloccanti possono ridurre il tasso di sequele [12, 20, 24, 25, 28]. Tuttavia, nella maggior parte degli studi non esisteva un gruppo di confronto.
Uno studio che ha confrontato una coorte di pazienti trattati con propranololo e una coorte storica di pazienti con IH ha rilevato che il trattamento con propranololo orale può ridurre il rischio di sequele che richiedono una correzione. Tuttavia, dopo il trattamento si possono osservare dei postumi ed è comunque necessaria una terapia successiva per migliorare il risultato estetico. Uno studio ha riportato che i risultati chirurgici tra pazienti trattati con farmaci e pazienti non trattati non presentavano differenze significative [19].
> Come migliorare queste sequele cutanee?
La telangiectasia è generalmente definita da minima a lieve perché può risolversi spontaneamente o essere migliorata con procedure non invasive come il timololo topico o l’LCP [12, 20, 27, 28]. Il cambiamento del pigmento può anche migliorare spontaneamente o essere migliorato mediante LCP [12, 17, 18, 23, 28]. Il tessuto fibroadiposo e la pelle ridondante raramente regrediscono spontaneamente; Pertanto, il trattamento di queste sequele è principalmente la resezione chirurgica [13, 19, 20].
| Analisi statistica |
I risultati sono mostrati come riportato nell’articolo originale. Non è stata eseguita una meta-analisi a causa della significativa eterogeneità tra gli studi. Non hanno eseguito analisi statistiche comparative poiché i risultati sono stati riportati utilizzando misure di esito diverse.
| Discussione |
Gli autori hanno scoperto che le sequele cutanee negli IH involuti sono molto comuni.
Inoltre i fattori di rischio sono molto vari. Alcune sequele, come le teleangectasie e le alterazioni della pigmentazione, possono risolversi spontaneamente, ma alcune sequele, come il tessuto fibroadiposo, richiedono un intervento chirurgico. Negli studi inclusi sono state identificate diverse limitazioni.
La prevalenza delle sequele variava ampiamente tra gli studi inclusi perché i loro disegni di studio differivano ampiamente. Alcuni di questi studi includevano solo HI in una parte o un tipo specifico del corpo. Inoltre, esistono molti metodi di trattamento possibili, quindi il trattamento degli IH può essere multidisciplinare. Sebbene siano state segnalate sequele di molte procedure terapeutiche, inclusa la terapia con propranololo orale, LCP e interventi chirurgici, non è stato incluso alcun gruppo di controllo; gli autori non hanno trovato studi randomizzati e controllati che confrontassero le sequele cutanee tra intervento e osservazione, quindi l’evidenza è insufficiente.
Per tutti gli studi inclusi, il bias di selezione potrebbe portare a una sovrastima della prevalenza delle sequele dell’HI perché i genitori i cui figli soffrono di sequele dell’HI potrebbero essere stati più desiderosi di partecipare.
Il tempo di follow-up ha influenzato il risultato. Sono stati esclusi studi la cui durata di follow-up non è stata sufficientemente lunga o si è concentrata solo sugli effetti avversi a breve termine. Tuttavia, gli studi inclusi differiscono notevolmente anche nella durata del follow-up.
Nello studio di Chen, i pazienti sono stati valutati prima del trattamento e seguiti per almeno un anno dopo l’ultimo trattamento. In questo momento, gli IH potrebbero essere ancora nella fase di proliferazione o involuzione, il che significa che è probabile che queste lesioni regrediscano completamente nel tempo. Inoltre, sequele come teleangectasie e alterazioni della pigmentazione possono risolversi nel tempo, quindi se il tempo di follow-up è sufficientemente lungo, il tasso di sequele potrebbe essere inferiore.
Le definizioni di sequele erano mancanti o incoerenti. La maggior parte degli studi inclusi non illustravano le definizioni dei diversi tipi di sequele. Un seguito può avere varie nomenclature come cromatosi e iperpigmentazione, scolorimento e ipopigmentazione, cicatrici atrofiche e atrofia cutanea. Di solito nei testi non c’era una definizione o una legenda esatta, quindi non si sa se abbiano lo stesso seguito. Inoltre, alcuni studi non hanno incluso pazienti con sequele che ritenevano potessero migliorare spontaneamente, come teleangectasie e alterazioni della pigmentazione, il che sottostimerebbe la frequenza delle sequele.
Un limite di questa revisione è che è difficile confrontare quantitativamente e riassumere i risultati dello studio a causa dei diversi criteri di inclusione dei pazienti, della durata del follow-up, delle definizioni e dei tipi di valutazione utilizzati per le sequele. Inoltre, non sono stati inclusi studi randomizzati e controllati poiché studi randomizzati e controllati sull’argomento sarebbero piuttosto difficili da condurre.
Inoltre, in questa revisione sistematica non hanno considerato i risultati sulla salute psicologica. Resta la necessità di valutare le conseguenze psicologiche e comportamentali a lungo termine nei pazienti con IH.
Sebbene siano stati pubblicati molti studi incentrati sugli IH, pochi rapporti hanno discusso le sequele cutanee a lungo termine. Una revisione dello scorso anno ha già riassunto in via preliminare diverse conseguenze [29]. Tuttavia, questa revisione sistematica ha riassunto la frequenza, i fattori di rischio e i trattamenti delle sequele negli IH.
| Conclusione |
Le sequele cutanee negli IH involuti sono molto comuni e possono diventare cause sottovalutate di deturpazione permanente.
Alcune sequele possono migliorare spontaneamente, ma alcune persone necessitano di procedure invasive per ottenere un risultato estetico soddisfacente.
I risultati degli autori hanno identificato fattori importanti specifici che portano a sequele persistenti dell’HI. Dovrebbe essere prestata maggiore attenzione alla prevenzione, al riconoscimento precoce e al miglioramento delle sequele nei pazienti con IH.
| Commento |
Il presente studio evidenzia che gli emangiomi infantili sono i tumori vascolari più comuni nell’infanzia. Questi possono retrarsi spontaneamente, ma i pazienti trattati e non trattati possono presentare sequele cutanee permanenti. D’altra parte, si evidenzia che le sequele degli emangiomi involuti infantili sono molto comuni e la prevenzione, il riconoscimento e il miglioramento di queste sequele cutanee sono importanti per ottenere una migliore qualità di vita nell’infanzia colpita.
