Gli antibiotici sono i farmaci più prescritti durante l’infanzia; in Australia il loro utilizzo è aumentato del 230% nei 10 anni tra il 2000 e il 2010.1 Si ritiene che gli antibiotici abbiano una miriade di effetti sulla salute dentale, in particolare sulle macchie dei denti, sui difetti di sviluppo dei denti (ipoplasia dello smalto e ipomineralizzazione) e sulle malattie dentali. 2 Tuttavia, i dati sono contraddittori e sono stati descritti sia effetti avversi che protettivi.3-7
I meccanismi alla base di queste presunte associazioni includono effetti diretti sullo sviluppo dentale e influenze indirette attraverso il microbioma orale.2,8,9
Gli antibiotici possono interferire direttamente con il processo altamente sensibile della mineralizzazione dentale, causando difetti dello sviluppo dentale come ipoplasia e ipomineralizzazione dello smalto.10 Questi difetti si presentano clinicamente come dischi dentali. Questi difetti si presentano clinicamente sotto forma di scolorimento e carie dei denti, spesso richiedendo trattamenti dentistici complessi.11-13
Inoltre, l’esposizione agli antibiotici tetraciclinici nei primi anni di vita può portare alla formazione di complessi all’interno della struttura del dente, producendo la caratteristica "macchia da tetraciclina" con bande scure lungo il dente.14 Tuttavia, studi recenti suggeriscono che nuove formulazioni di antibiotici tetraciclinici (ad es. , doxiciclina) potrebbero non causare macchie dentali.17-19 La carie dentale colpisce dal 60% al 90% dei bambini in tutto il mondo.20 -22
La carie dentale è una malattia multifattoriale che si verifica a causa della disbiosi microbica orale causata dallo zucchero alimentare e dalla placca dentale. Pertanto, l’esposizione agli antibiotici può potenzialmente influenzare la patogenesi della carie dentale, sia direttamente (attraverso il microbioma orale) che indirettamente (contribuendo ai difetti dello smalto).23 I primi studi si concentravano sulla relazione inversa tra esposizione agli antibiotici e carie dentale, e risultati successivi indicano una possibile relazione tra esposizione agli antibiotici e difetti dello smalto.3, 24-26
I dati sulle nuove formulazioni antibiotiche e la loro associazione con la carie dentale e i difetti dello smalto sono incoerenti.27, 28
Pertanto, è stata effettuata una revisione sistematica per valutare le prove riguardanti l’effetto dell’esposizione agli antibiotici nella prima infanzia sulla carie dentale, sui difetti dello sviluppo dello smalto e sulle macchie dentali.
| Metodi |
Questo studio ha seguito le linee guida PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses). La recensione è stata registrata nel database PROSPERO (CRD42020179098).
I database Medline (PubMed/Ovid), Embase (Ovid; 1946-attuale) e la Cochrane Library sono stati cercati nel settembre 2021 utilizzando le strategie di ricerca elencate in Materiali e metodi supplementari. Tutte le ricerche erano limitate alla lingua inglese. Sono stati controllati gli elenchi di bibliografia degli articoli inclusi. Inoltre, sono state condotte ricerche nella letteratura grigia nel database Pro-Quest Dissertation Abstracts and Thesis e in Google Scholar.
Abbiamo incluso studi che riportavano l’esposizione agli antibiotici prima degli 8 anni di età (il periodo dello sviluppo dentale) e 1 o più esiti rilevanti (carie dentale, colorazione intrinseca dentale o difetti di sviluppo dello smalto) sulla base della valutazione visiva della dentatura. Sono stati esclusi come esiti difetti dello sviluppo dello smalto con eziologia nota, come fluorosi e amelogenesi imperfetta.29
Per gli esiti relativi alla carie dentale e ai difetti dello sviluppo dello smalto, sono stati inclusi solo gli studi che utilizzavano un indice validato. Poiché non esiste uno strumento validato per misurare la colorazione della tetraciclina, sono stati inclusi studi che utilizzavano metodi chiaramente descritti.
Due ricercatori indipendenti hanno valutato l’ammissibilità di tutti gli studi in Covidence (software di revisione sistematica Covidence, Veritas Health Innovation, Melbourne, Australia), in un processo di screening in due fasi: per titolo e abstract, quindi per testo completo. I disaccordi iniziali sono stati risolti mediante discussione e poi da un terzo revisore indipendente.
I dati sulla popolazione dello studio, sul disegno, sul tipo di antibiotico, sulla misurazione dei risultati e sui risultati sono stati estratti dagli studi identificati da un singolo ricercatore utilizzando un modulo di estrazione standardizzato. Tutta l’estrazione dei dati è stata controllata da un secondo revisore.
Odds ratio (OR), valori p e intervalli di confidenza (CI) al 95% sono stati estratti da studi che quantificavano il rischio di carie, difetti di sviluppo dello smalto e macchie dentali con esposizione agli antibiotici. Se non riportati e quando possibile, sono stati calcolati gli OR e gli intervalli di confidenza.
Tutte le analisi sono state eseguite utilizzando il software Stata 16 (StataCorp. 2019. Stata Statistical Software: Re lease 16. College Station, TX: StataCorp LLC). A causa dell’eterogeneità e della mancanza di dati sulle covariate, una meta-analisi non è stata considerata appropriata. Il rischio di bias degli studi è stato valutato da un singolo ricercatore utilizzando la scala Newcastle Ottawa e lo strumento Risk Of Bias In Non-randomized Studies - of Exposure e controllato da un secondo revisore. 30, 31 La scala Newcastle Ottawa è stata modificata per adattarsi alla domanda di ricerca.9 Nessuno studio è stato escluso sulla base della valutazione dei bias.
| Risultati |
> Caratteristiche degli studi
La ricerca iniziale ha restituito 1003 articoli, di cui 756 sono stati selezionati per titolo e abstract dopo aver ricollocato i duplicati. In totale, 34 sono risultati idonei per l’analisi qualitativa. Tutti i 34 studi erano coorti retrospettive. Un totale di 18 studi hanno analizzato le tetracicline e/o gli antibiotici derivati dalle tetracicline, 7 hanno analizzato solo l’amoxicillina e 9 non hanno specificato la classe degli antibiotici.
La determinazione dell’esposizione si basava sui registri ospedalieri e farmaceutici o sui ricordi di pazienti e genitori sull’uso dei farmaci. L’età media al momento dell’esposizione agli antibiotici era di 6 anni (range 0-8 anni). I risultati sono stati misurati tra i 24 mesi e i 18 anni di età. La dimensione del campione variava tra 25 e 29.485 partecipanti.3, 32
I metodi utilizzati per misurare e quantificare i 3 risultati (carie dentale, difetti dello smalto e macchie dentali) variavano considerevolmente. Sono state utilizzate in totale 3 diverse misurazioni per la carie, 10 per la colorazione dentale e 7 per i difetti dello smalto.33-35 Oltre al rilevamento della colorazione con tetraciclina dalle analisi visive e di laboratorio, è stata utilizzata la colorazione intrinseca generale. determinato misurando il colore dei denti utilizzando una scala colori o uno spettrometro e applicando una soglia arbitraria.
I 7 indici utilizzati per misurare i difetti dello sviluppo dello smalto erano variazioni di 2 indici principali convalidati (criteri di ipomineralizzazione molare-incisiva [MIH] dell’European Academy of Dentistry Pedi00E1 0078trica e indice dei difetti di sviluppo dello smalto [DDE]). 36.37
> Antibiotici tetraciclinici e derivati dalle tetracicline
Tetraciclina e colorazione intrinseca
Diciotto studi hanno esaminato le tetracicline e gli antibiotici derivati dalle tetracicline, la maggior parte dei quali (n = 16) includevano come risultato la colorazione dentale. Undici studi hanno analizzato formulazioni più vecchie (ad esempio, tetracicline), spesso a dosi relativamente più elevate (da 10 a 38 mg/kg al giorno), mentre 5 studi hanno analizzato formulazioni più nuove (ad esempio, doxiciclina), spesso a dosi più basse (da 2,3 a 6,25 mg/kg). al giorno). La dose non è stata riportata in 3 studi.38-40
Tre studi hanno valutato la presenza del caratteristico pattern di colorazione della tetraciclina dall’ispezione visiva e 4 studi hanno utilizzato la fluorescenza da denti esfoliati o estratti. Quattro studi hanno utilizzato il colore e la tonalità dei denti come indicatore della colorazione con tetraciclina.
I restanti 5 studi hanno utilizzato una combinazione dei metodi di cui sopra o misure di risultato specifiche dello studio basate sul colore intrinseco dei denti (colorazione intrinseca). Gli studi che analizzavano le formulazioni più vecchie di tetracicline furono pubblicati tra il 1962 e il 1980 ed erano a rischio di bias. da moderati a critici, poiché spesso non riportavano chiaramente il metodo di misurazione dei risultati. Dosi più elevate di tetracicline erano associate ad una maggiore presenza di macchie dentali.
In 5 studi, dosi di 20 mg/kg al giorno per una durata da 5 a 11 giorni sono state associate a macchie dentali, mentre solo 1 studio con la stessa dose non ha riportato alcuna associazione.41-46 Lo studio che ha riportato l’associazione più forte (OR: 11,62, IC 95%: 5,96-24,32) ha valutato la dose più alta per il periodo consecutivo più lungo (26,7 mg/kg al giorno per una media di 11 giorni). 41
I 5 studi che hanno valutato la relazione tra le nuove formulazioni di tetraciclina (minociclina e doxiciclina) e le macchie dentali non hanno mostrato alcuna associazione. Gli studi sono stati pubblicati tra il 1998 e il 2017 e la dose media variava tra 2,3 e 25 mg/kg al giorno con una durata media di 10,7 giorni.17, 19, 47-49
Da notare che non è stato osservato alcun caso di colorazione con tetraciclina in 58 e 78 bambini a dosi medie di 2,3 mg/kg al giorno e 6,25 mg/kg al giorno, rispettivamente. Sebbene il rischio complessivo di bias variasse, 3 studi a basso bias hanno fornito prove che la doxiciclina non causava colorazione intrinseca, inclusa la colorazione con tetraciclina.17, 19, 47
Difetti nello sviluppo dello smalto
Cinque studi hanno indagato la relazione tra l’uso infantile di antibiotici derivati dalle tetracicline e i difetti dello sviluppo dello smalto.17,40,42,43,50 Quattro di questi studi hanno fornito dettagli sul dosaggio.
Due studi hanno riportato risultati contrastanti per la tetraciclina alla dose di 20 mg/kg al giorno.42, 43 Uno studio con un livello critico di bias ha esaminato 40 neonati prematuri con una durata media del trattamento di 4 giorni e ha riscontrato un aumento delle probabilità di difetti alla nascita. smalto (OR 5,83; IC 95%: 0,42-314,48). Tuttavia, lo studio non ha affrontato il ruolo della prematurità nella relazione.43 Al contrario, l’altro studio con un livello moderato di bias ha esaminato 160 partecipanti di età compresa tra 6 e 12 anni con una media di 6 giorni di terapia e non ha riscontrato casi di problemi allo smalto ipoplasia.42
I 2 studi sulle formulazioni più recenti (doxiciclina a 5 mg/kg al giorno e minociclina a 2,3 mg/kg al giorno) non hanno riportato un aumento della probabilità di ipoplasia dello smalto (OR 0,89, IC 95%: 0,38-2,11; OR 0,92; IC 95% : 0,2-4,2). 17,50 I risultati di questi 5 studi sono contraddittori e impediscono di giungere a conclusioni chiare, ma suggeriscono che le formulazioni più recenti a dosi più basse probabilmente non sono correlate a difetti nello sviluppo dello smalto.17, 40, 42, 43, 50
Carie dentale
Tre dei 4 studi sulla carie dentale hanno utilizzato il numero totale di denti cariati, mancanti, otturati o di superfici basati sull’ispezione visiva come misura della prevalenza o della gravità della carie; un singolo studio ha utilizzato la valutazione radiografica oltre al giudizio clinico.
L’uso di tetraciclina a 20 mg/kg al giorno non era associato alla presenza di carie dentale (OR 1,42, IC 95%: 0,34-7,06).44 Uno studio su 100 partecipanti ha riscontrato un minor numero di superfici dentali cariate (0,099 ± 0,088) in il gruppo esposto rispetto al gruppo di confronto (0,146 ± 0,087); Tuttavia, questo studio presentava una distorsione significativa dovuta alla mancanza di conferma dell’esposizione.38
Un’associazione simile è stata riportata anche in uno studio su 86 pazienti che ha riscontrato una media di 7,5 (±1,0) superfici cariate nel gruppo esposto rispetto a una media di 13,5 (±1,3) nel gruppo esposto. confronto.40
Tutti e 4 gli studi presentavano livelli elevati di bias, di cui 1 privo di un gruppo di confronto e un altro che si basava sul ricordo dei genitori per determinare l’esposizione, e tutti non si adattavano a determinanti come lo stato socioeconomico (un importante determinante sociale del rischio). rischio di carie dentale).
> Amoxicillina
Sette degli studi inclusi hanno valutato l’effetto dell’amoxicillina sui difetti dello smalto e/o sulla carie dentale, mentre non sono stati valutati gli effetti sulla colorazione intrinseca.
Difetti nello sviluppo dello smalto
Quattro studi hanno analizzato la relazione tra amoxicillina e difetti dello sviluppo dello smalto.9, 51-53 Uno studio ha riscontrato un’associazione positiva (OR 7,88, IC 95%: 2,43-25,12) tra penicillina e difetti dello sviluppo dello smalto in una coorte di 433 bambini con un età di 7,8 anni.51
Questo studio aveva un basso livello di bias e prendeva in considerazione fattori confondenti rilevanti come l’esposizione al fluoro, l’usura dei denti e l’età. Al contrario, 2 studi con rischio di bias da basso a moderato in popolazioni di 120 e 367 hanno mostrato un’associazione protettiva tra penicillina (dose non riportata) e difetti dello sviluppo dello smalto con OR di 0,44 (IC 95%: 0,25-0,77) e 0,07 (95 %IC: 0,02-0,28).9, 52
Carie dentale
Sono stati condotti 4 studi che hanno studiato la relazione tra amoxicillina e carie dentale, tutti con un livello moderato di bias.3,51,54,55 Solo 2 studi hanno riportato il dosaggio, di cui 1 con una media di 16 mg/giorno . kg al giorno e negli altri 125 mg al giorno.54,55 Uno studio con un gruppo esposto di 433 persone in una popolazione di bambini di età compresa tra 7 e 9 anni ha riscontrato un numero maggiore di superfici cariate nel gruppo esposto (media 1,46; DS: 0,99) rispetto al gruppo di confronto (0,76; DS: 1,33).51
Al contrario, un altro studio sulla penicillina (125 mg al giorno) ha riscontrato un numero inferiore di superfici cariate nel gruppo esposto di bambini di età compresa tra 6 e 13 anni (media 3,55, DS: 0,58) rispetto al gruppo di controllo (media 4,84, DS : 0,32).54
Uno studio di coorte di nascita su 29.485 partecipanti ha rilevato che il numero di denti affetti da carie a 2 anni di età era, in media, inferiore nei bambini che avevano assunto amoxicillina (p < 0,0001). Tuttavia, la dose non è stata fornita e non è stato possibile calcolare gli OR dai dati forniti, limitando le conclusioni sulla dimensione dell’effetto.3
Ciò era coerente con uno studio di coorte di 393 partecipanti in cui dosi di amoxicillina comprese tra 5 e 29 mg/kg al giorno si sono rivelate protettive contro la carie dentale, con una media di 0,47 (±0,6) superfici cariate nel gruppo esposto, rispetto a 1,50 (±0,32) nel gruppo di confronto.55 Nel complesso, non è stato possibile identificare un’associazione chiara a causa dell’eterogeneità delle misure di esito tra gli studi.
> Classi di antibiotici non specificate
Nove studi hanno valutato gli effetti dentali di qualsiasi esposizione agli antibiotici combinando più antibiotici in un singolo gruppo di esposizione o senza specificare le formulazioni antibiotiche.2, 56-63 Dei 4 studi con bias da basso a moderato focalizzati sull’MIH, un difetto comune dello sviluppo, 3 hanno riscontrato un’associazione positiva con la prevalenza di MIH. Al contrario, nessuno dei 3 studi a rischio di bias da basso a moderato che hanno studiato i difetti dello smalto in generale (a differenza di MIH nello specifico) ha riportato un’associazione.57,61,64
| Discussione |
A nostra conoscenza, questa è la prima revisione sistematica che indaga gli antibiotici nella prima infanzia e 3 esiti dentali (carie, difetti dello smalto e macchie dentali). Sono state incluse le prove provenienti da 34 studi. Le tetracicline a dosi più elevate (20 mg/kg al giorno) sono state associate a macchie dentali; Queste dosi non sono attualmente raccomandate.
Ci sono stati risultati contrastanti sia tra gli antibiotici nella prima infanzia e la carie dentale, sia tra l’uso di antibiotici nella prima infanzia e gli HIM. Non c’erano prove che le nuove formulazioni correlate alle tetracicline (doxiciclina, minociclina) o altre classi di antibiotici fossero associate a esiti dentali avversi.
I risultati attuali sono coerenti con altre revisioni sistematiche sulla doxiciclina che hanno concluso che durate medie di trattamento fino a 10 giorni hanno avuto effetti trascurabili sul parcheggio dentale.18, 27, 28, 65
Il cambiamento nella formulazione da tetraciclina a doxiciclina includeva la rimozione del gruppo ossidrile in C-6,66. Ciò ha comportato un cambiamento intrinseco nella capacità di legare il calcio (doxiciclina 19% contro tetraciclina 39,5%), rendendo la doxiciclina meno probabile che dia origine ai complessi ionici che causano la colorazione intrinseca.27 Questo cambiamento, combinato con studi più recenti sulla sicurezza della doxiciclina, ha anche portato l’American Academy of Pediatrics’ Red Book 2021 a raccomandare l’uso della doxiciclina per meno di 21 giorni, indipendentemente dall’età.67
Una precedente revisione sistematica riportava un’associazione tra uso di antibiotici e difetti dello smalto dello sviluppo (MIH), ma mancava dati sulla dose e sull’età della somministrazione dell’antibiotico, quindi non era possibile determinare se l’esposizione fosse avvenuta durante la calcificazione dentale.68 Tuttavia, il i risultati coincidono con quelli del presente studio. Nessuno studio che abbia valutato i difetti dello smalto ha determinato se l’effetto sulla dentatura sia dovuto all’antibiotico stesso o alla malattia sottostante.57,69-71
Pertanto, fino a quando qualsiasi rischio di MIH non sarà stato quantificato da studi prospettici con dati su qualsiasi relazione dose-risposta, il trattamento delle infezioni con antibiotici supera qualsiasi rischio putativo di MIH.
Non è stato possibile trarre conclusioni chiare riguardo all’effetto degli antibiotici nella prima infanzia sulla carie dentale a causa dell’eterogeneità delle misure di esito. Studi precedenti hanno riportato un aumento del rischio di carie dentale dovuto all’uso di antibiotici nella prima infanzia.3 Ciò contrasta con i dati provenienti da pazienti affetti da fibrosi cistica, che hanno una lunga esposizione cumulativa agli antibiotici fin dalla prima infanzia e in cui esiste un rischio inferiore di carie dentale. .2, 5,6
Punti di forza e limiti
Questo studio ha una serie di punti di forza, come la valutazione per la prima volta di tre diversi risultati dentali. Per valutare tutti gli articoli sono stati utilizzati due strumenti di bias, che sono stati eseguiti in doppio utilizzando più database e in più punti temporali. La maggior parte degli studi in questa revisione sistematica presentano limiti metodologici.
Tutti gli studi si basano su dati retrospettivi e molti non hanno effettuato aggiustamenti per potenziali fattori confondenti, come lo stato socioeconomico e l’età. I dati precedenti sugli antibiotici tetraciclinici e sulle macchie dentali provengono in gran parte dagli anni ’60 e ’70 e la qualità dei dati è limitata. L’introduzione di guide informative standardizzate (come STROBE) ha migliorato la qualità e ridotto i bias.72
Le limitazioni includono la mancanza di misure di risultato standardizzate e validate (per le macchie dentali in particolare) che ha reso difficile il confronto tra gli studi. Sebbene siano state utilizzate misure di esito convalidate sia per i difetti dello sviluppo dello smalto che per la carie, sono stati utilizzati diversi indici.
È difficile sviluppare un indice validato per la colorazione con tetraciclina a causa della bassa prevalenza della colorazione. Questa revisione sistematica ha applicato l’inferenza causale utilizzando dati osservazionali per valutare l’effetto dell’uso di antibiotici nella prima infanzia sugli esiti dentali. Tali analisi sono potenti e sempre più comuni; Ci sono pregiudizi e sfide intrinseche nel rispondere alle domande causali della ricerca osservativa.73
Associazioni generali tra qualsiasi esposizione agli antibiotici e salute dentale senza dosi specifiche possono fornire un segnale di associazione, ma sono limitate nel fornire informazioni causali. Ulteriori studi con coorti longitudinali prospettiche di pazienti con quantificazione della dose fornirebbero prove più complete per informare la pratica clinica.
| Conclusioni |
Cinque dei 18 studi sulle tetracicline hanno descritto una relazione dose-risposta tra l’esposizione a dosi di tetraciclina > 20 mg/kg al giorno e le macchie dentali. L’esposizione nella prima infanzia alla doxiciclina (a qualsiasi dosaggio) non è stata associata a macchie dentali. Non è stata riscontrata alcuna chiara associazione tra l’esposizione agli antibiotici nella prima infanzia e la carie o i difetti dello smalto.
Esistono prove contrastanti sulla relazione tra uso di antibiotici e altri esiti dentali (carie e difetti dello smalto). Sono necessari ulteriori studi longitudinali prospettici ben progettati per determinare questa relazione utilizzando risultati standardizzati con aggiustamento per i confondenti, insieme al campionamento biologico e all’analisi del microbioma.
| Commento |
L’uso di antibiotici può causare effetti negativi sulla salute dentale come macchie, difetti di sviluppo e carie. Il presente studio si propone di condurre una revisione sistematica degli effetti dell’esposizione agli antibiotici nella prima infanzia sulla salute dentale.
L’esposizione nella prima infanzia alla doxiciclina non è stata associata a macchie dentali. Non è stata riscontrata alcuna chiara associazione tra l’esposizione agli antibiotici nella prima infanzia e la carie o i difetti dello smalto.
Negli studi inclusi, le principali limitazioni e fonti di bias erano la mancanza di gruppi di confronto, misure di risultati incoerenti e la mancanza di aggiustamento per i fattori confondenti rilevanti.
Si è concluso che non vi erano prove che le nuove formulazioni di tetraciclina alle dosi attualmente raccomandate producessero effetti avversi sulla salute dentale. I risultati riguardanti l’esposizione agli antibiotici e i difetti di sviluppo dello smalto o della carie dentale erano incoerenti.
Sono necessari ulteriori studi prospettici per raggiungere conclusioni migliori.
