Il delirio rappresenta una forma di disfunzione cerebrale acuta che prevede un eccesso di morte e un deterioramento cognitivo a lungo termine nei pazienti critici . Per molti anni ci siamo chiesti se dosi farmacologiche di potrebbero aiutare a prevenire l’insorgenza o mitigare la durata di questa calamità nella vita dei nostri pazienti più malati.
I dati crescono per aiutarci a trovare risposte. La melatonina è un neuroormone pleiotropico prodotto dalla ghiandola pineale durante le ore di oscurità. La comprensione della ghiandola pineale e degli effetti biologici della melatonina si è evoluta dalla sua concettualizzazione storica come "organo calmante" e "sede dell’anima" alla conoscenza del suo ruolo fondamentale nella regolazione del ritmo circadiano.
La melatonina viene sintetizzata dal triptofano attraverso una sequenza di reazioni enzimatiche. L’enzima limitante la velocità è la N-acetiltransferasi (AA-NAT), la cui sintesi è promossa dall’oscurità con la sua attività modulata dal nucleo soprachiasmatico nell’ipotalamo.
L’oscurità stimola la ghiandola pineale a secernere melatonina con concentrazioni di picco di ~100 pg/mL tra le 02:00 e le 04:00, mentre la forte luce ne sopprime la produzione.
La melatonina funziona come un ipnotico accelerando l’inizio del sonno e migliorando il mantenimento e l’efficienza del sonno. A differenza di altri ipnotici, la melatonina non provoca cambiamenti significativi nell’architettura del sonno, non ha effetti di sbornia o potenziale abuso, né è stata associata al delirio. Sebbene i disturbi del ciclo sonno-veglia non siano un criterio diagnostico per il delirio, sono incorporati negli strumenti di valutazione del delirio con studi che indicano che i disturbi del sonno sono presenti nel 75% dei pazienti con delirio. Alterazioni nel modello circadiano della secrezione di melatonina sono state descritte in varie popolazioni critiche.
I progressi nella nostra comprensione dell’associazione tra delirio ed esiti devastanti dei pazienti critici hanno alimentato la furia degli studi di prevenzione con interventi farmacologici e non farmacologici e, più recentemente, questi includono la melatonina o gli agonisti dei recettori della melatonina. e strategie per il sonno (ad esempio, riduzione del rumore o della luce).
Scopo
Il delirio è comune nei pazienti critici, è estremamente doloroso per i pazienti e le famiglie ed è associato ad un aumento della morbilità e della mortalità. I risultati degli studi sull’uso preventivo della melatonina in vari gruppi di pazienti hanno prodotto risultati contrastanti.
L’ obiettivo di questo studio era di determinare se la somministrazione di melatonina riduce la prevalenza del delirio nei pazienti critici.
Metodi
Studio multicentrico, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco in 12 unità di terapia intensiva australiane che hanno reclutato pazienti da luglio 2016 a settembre 2019.
Pazienti di almeno 18 anni che hanno richiesto il ricovero in terapia intensiva con una durata prevista di degenza (LOS) superiore a 72 ore; iscritti entro 48 ore dal ricovero in terapia intensiva.
La melatonina liquida indistinguibile (4 mg; n = 419) o il placebo (n = 422) sono stati somministrati per via enterale alle 21:00 per 14 notti consecutive o fino alla dimissione dall’unità di terapia intensiva.
L’ esito primario era la percentuale di valutazioni libere da delirio, come indicatore di prevalenza del delirio, entro 14 giorni o prima della dimissione dall’unità di terapia intensiva.
Il delirio è stato valutato due volte al giorno utilizzando il punteggio del metodo di valutazione della confusione per l’ICU (CAM-ICU).
Gli esiti secondari includevano la qualità e la quantità del sonno, la durata della degenza in ospedale e in terapia intensiva, la mortalità intraospedaliera e a 90 giorni.
Risultati
Nello studio sono stati randomizzati in totale 847 pazienti , di cui 841 inclusi nell’analisi dei dati. Le caratteristiche di base dei partecipanti erano simili.
- Non è stata riscontrata alcuna differenza significativa nella percentuale media di valutazioni libere da delirium per paziente tra i gruppi melatonina e placebo (rispettivamente 79,2 vs 80%, p = 0,547).
- Non sono state riscontrate differenze significative negli esiti secondari, tra cui la degenza in terapia intensiva (mediana: 5 vs 5 giorni, p = 0,135), la degenza ospedaliera (mediana: 14 vs 12 giorni, p = 0,135), la mortalità in qualsiasi momento, anche a 90 giorni (15,5 vs 15,6% p = 0,948), né nella quantità o qualità del sonno.
- In nessuno dei due gruppi sono stati segnalati eventi avversi gravi.
Conclusione
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Messaggio principale
In questo studio multicentrico randomizzato che ha coinvolto 847 pazienti critici, la percentuale di valutazioni senza delirio è stata del 79,2% nel gruppo melatonina e dell’80% nel gruppo placebo, una differenza non significativa. L’uso precoce della melatonina per i pazienti ricoverati nelle unità di terapia intensiva non ha ridotto il delirio rispetto al placebo.
Dall’editoriale
Spesso pensiamo che le cose semplici risolvano problemi complicati in terapia intensiva; Raramente lo fanno. È importante sottolineare che non abbiamo ancora trovato un singolo farmaco profilattico che miri a un percorso specifico per prevenire in modo coerente il delirio.
Ciò che sappiamo è che gli interventi combinati (ad esempio i pacchetti ABCDEF ) riducono il rischio di delirio e ci mostrano che gli approcci multisfaccettati sono probabilmente fondamentali.
Uno dei prossimi passi importanti nella ricerca sul delirio potrebbe includere studi che indagano interventi farmacologici specifici, come la melatonina, per ripristinare il sonno stratificato oltre agli interventi combinati che hanno dimostrato di avere successo. Questi studi dovrebbero concentrarsi non solo sul peso del delirio in terapia intensiva, ma anche su altri risultati clinicamente rilevanti, tra cui disturbi cognitivi, ansia e depressione e disturbi del sonno frequentemente osservati nei sopravvissuti alla terapia intensiva. .
