Riepilogo
Precipitate da stress psicologico cronico, disregolazione del sistema immunitario e stato iperinfiammatorio, le conseguenze del COVID-19 post-acuto (COVID lungo) includono depressione e diabete di nuova insorgenza.
Ipotizziamo che l’esercizio contrasti le conseguenze neuropsichiatriche ed endocrine del lungo COVID inducendo il rilascio di fattori circolanti che mediano la risposta antinfiammatoria, supportano l’omeostasi cerebrale e aumentano la sensibilità all’insulina.
Parole chiave : esercizio fisico, COVID-19, stress psicologico, disregolazione immunitaria, iperinfiammazione
Punti chiave
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La sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) è l’agente patogeno che causa la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) e ha contribuito a milioni di morti in tutto il mondo. In alcuni casi, i sintomi persistenti e lo sviluppo di sequele si verificano da 4 a 12 settimane dopo la comparsa dei sintomi acuti del COVID-19 (COVID lungo).
La risposta anticorpale è coerente con un’immunità di lunga durata contro la malattia secondaria COVID-19. Tuttavia, l’mRNA e la proteina SARS-CoV-2 sono attivi nell’epitelio dell’intestino tenue di alcune persone quasi 6 mesi dopo la diagnosi di COVID-19.
La fisiopatologia alla base del COVID-19 è multiforme e i componenti sembrano essere inestricabilmente collegati. La variabilità delle traiettorie cliniche della malattia nei pazienti con COVID-19 è caratterizzata da disparità che superano i punti in comune. Pertanto, comprendere i meccanismi cellulari e valutare criticamente la convergenza tra le osservazioni diventa necessario per arrivare a una strategia informata per gestire il rischio di COVID a lungo termine e prevenirne l’escalation.
SARS-CoV-2 si lega al recettore ACE2 espresso sulle cellule β del pancreas e induce un danno cellulare che può peggiorare il diabete preesistente o accelerare l’insorgenza del diabete. La chetoacidosi diabetica tipicamente osservata nel diabete di tipo 1, che è una condizione autoimmune, si verifica in pazienti senza una diagnosi di diabete preesistente settimane o mesi dopo la risoluzione di COVID-19. Le citochine come l’interleuchina-6 (IL-6) e il fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α) sono elevati nei pazienti con COVID-19 grave.
L’inattività fisica è associata a un rischio più elevato di sviluppare il diabete di tipo 2 e esiti più gravi di COVID-19.
Le probabilità che una persona fisicamente inattiva subisca esiti gravi da COVID-19 superano quelle della maggior parte delle malattie croniche (6). Ipotizziamo che l’esercizio promuova il rilascio di mediatori circolanti che sono fondamentali per l’attenuazione dei sintomi neuroendocrini a lungo termine di COVID-19.
In questa recensione, presentiamo approfondimenti biologici sui modelli di stress disadattivi che predispongono le persone alla depressione clinica e alla disregolazione del glucosio caratteristiche del diabete di tipo 2. Valutiamo le prove a sostegno della nostra ipotesi verificabile secondo cui l’esercizio fisico può prevenire o mitigare le conseguenze a lungo termine di COVID-19.
Lo sviluppo di iperglicemia derivante dall’interruzione dell’omeostasi metabolica immunitaria in COVID-19. Livelli elevati di glucosio indotti da stress psicologico, infiammazione persistente e disfunzione delle cellule β possono portare all’attivazione dell’inflammasoma NLRP3 nelle cellule β pancreatiche. Di conseguenza, la pro-IL-1β viene trasformata in IL-1β biologicamente attiva. L’IL-1β rilasciata dalle cellule β provoca il reclutamento e l’attivazione dei macrofagi, portando al rilascio di più IL-1β. Elevate concentrazioni locali di IL-1β nel microambiente delle cellule β possono inibire la secrezione di insulina e innescare la disfunzione delle cellule β e l’apoptosi. Ciò porta ad ulteriori aumenti dei livelli di glucosio, provocando così l’autostimolazione di IL-1β e stabilendo un circolo vizioso. L’esercizio induce il rilascio di fattori circolanti che mediano la risposta antinfiammatoria, supportano l’omeostasi cerebrale e aumentano la sensibilità all’insulina. L’effetto netto è la riduzione dei livelli di glucosio e potrebbe essere concepito come terapia di induzione della remissione per contrastare i postumi di COVID-19 (programma grafico: Biorender). IL-1β, interleuchina-1β; Proteina 3 contenente NLRP3, NOD, LRR e pirina.
Neuropatologia del COVID-19
Circa il 30%-40% dei pazienti sperimenta ansia e depressione clinicamente significative a seguito dell’infezione da COVID-19, coerenti con precedenti infezioni gravi da coronavirus. La probabilità di una nuova malattia psichiatrica, come ansia e disturbi dell’umore, entro 90 giorni dalla diagnosi di COVID-19 era uno sbalorditivo 5,8% in un’analisi di 62.354 pazienti.
I risultati dell’autopsia mostrano che il COVID-19 produce diversi tipi di lesioni patologiche che possono contribuire alle manifestazioni neurologiche nei pazienti con COVID-19. Condizioni parainfettive, come i disturbi autoimmuni postvirali, sono state descritte in associazione con una varietà di virus, compresi i coronavirus. I processi neuropatologici parainfettivi si verificano solitamente dopo un periodo di latenza successivo a una malattia infettiva.
Un’area in rapida evoluzione con prove convergenti suggerisce che COVID-19 può indurre autoimmunità in individui predisposti.
Il fatto che gli autoanticorpi colpiscano le cellule β del pancreas sarà probabilmente risolto dalla ricerca in corso sui virus e sull’autoimmunità. È importante sottolineare che la depressione amplifica la disabilità causata da comorbilità come il diabete, esacerbando l’inattività fisica e la scarsa aderenza al trattamento ai regimi co-prescritti. Questa interazione esemplifica ciò che accade con altre comorbidità mediche della depressione. L’attività fisica può servire a invertire la spirale discendente riducendo l’infiammazione e migliorando i sintomi di disagio e resistenza all’insulina.
Modulazione del carico allostatico
Il concetto di allostasi descrive la capacità di un organismo di mantenere i sistemi omeostatici essenziali per la vita di fronte ai cambiamenti ambientali e alle sfide stressanti adattandosi attivamente a eventi prevedibili e imprevedibili. Il carico allostatico rappresenta l’impatto cumulativo dell’usura fisiologica che deriva dall’esposizione cronica allo stress e predispone gli individui alle malattie. I sistemi biologici coinvolti nell’adattamento fisiologico al cambiamento e agli eventi stressanti includono l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), il sistema nervoso autonomo e il sistema immunitario.
Attivazione dell’asse HPA
L’asse HPA viene attivato in risposta a fattori di stress fisiologici o psicologici, inducendo il rilascio dell’ormone glucocorticoide cortisolo dalla ghiandola surrenale. La stimolazione del sistema nervoso simpatico accompagna l’attivazione dell’asse HPA, determinando un improvviso aumento delle citochine tra cui catecolamine e IL-6.
Il rilascio di cortisolo supera i livelli tipici nel tentativo di coordinare una risposta temporanea di lotta o fuga e compensare una possibile esagerazione della risposta immunitaria. La risoluzione dell’evento stressante pone fine alla risposta attraverso un ciclo di feedback negativo. La secrezione di cortisolo segue uno schema diurno che aiuta a regolare il metabolismo del glucosio e la risposta immunitaria.
Lo stress cronico può influenzare il ritorno alla normalità di questi sistemi ormonali, con conseguente aumento del cortisolo, delle catecolamine e dei marcatori infiammatori.
Stress psicologico, depressione e diabete di tipo 2
Lo stress psicologico cronico si verifica quando si ritiene che le risposte alle richieste ambientali superino la capacità di adattamento di un individuo.
La depressione rappresenta uno stato di esaurimento mentale maggiore rispetto allo stress psicologico cronico, che è un fattore di rischio e componente della depressione clinica . Il rischio di diabete di tipo 2 aumenta man mano che aumenta progressivamente il carico psicologico. Sebbene le prove a sostegno di un’associazione tra stress psicologico cronico generale e rischio di diabete suggeriscano un’associazione positiva, i risultati non sono del tutto coerenti a causa della variazione nel disegno e nel focus dello studio.
Tuttavia, la depressione predispone le persone all’insorgenza e alla progressione del diabete di tipo 2. Si stima che almeno il 10-15% delle persone con diabete di tipo 2 soffra di depressione. Inoltre, la depressione ha il doppio delle probabilità di essere presente nelle persone con diabete di tipo 2 rispetto a quelle senza diabete di tipo 2, e le persone con depressione hanno un rischio 1,5 volte maggiore di sviluppare il diabete di tipo 2.
L’esposizione cronica a livelli elevati di cortisolo influenza la struttura e la funzione dei recettori dei glucocorticoidi e delle regioni cerebrali necessarie per elaborare le funzioni emotive e cognitive. L’associazione biologica tra depressione e diabete di tipo 2 sembra essere correlata all’ipercortisolemia disregolata coerente con un asse HPA iperattivo che guida l’adiposità viscerale e crea deficit nella sensibilità e nella secrezione dell’insulina.
Il controllo glicemico e i relativi risultati sulla salute, come l’aumento di peso, l’aderenza ai regimi terapeutici e le complicanze vascolari, peggiorano quando il diabete di tipo 2 è accompagnato da depressione. Il diabete di tipo 2 e i sintomi depressivi si predispongono a vicenda, suggerendo un collegamento bidirezionale.
Esercizio nella fase post-acuta di COVID-19
L’esercizio mira alle conseguenze neuropsichiatriche ed endocrine del COVID lungo, precipitate dall’aumento del carico allostatico derivante dallo stress psicologico cronico, dalla disregolazione del sistema immunitario e dalla stimolazione di uno stato iperinfiammatorio. L’interruzione dell’allostasi se non trattata porta alla disregolazione del glucosio e allo sviluppo del diabete, che può far pendere l’ago della bilancia verso la depressione clinica a causa della sua relazione bidirezionale.
Lenze et al. ha dimostrato che l’antidepressivo fluvoxamina, che ha un’elevata affinità per il recettore sigma-1, previene la progressione verso una malattia grave dopo l’infezione da SARS-CoV-2. I recettori Sigma-1 svolgono un ruolo chiave nella replicazione del virus e il conseguente stress del reticolo endoplasmatico (ER) può promuovere la cascata infiammatoria attraverso la sua interazione con la proteina sensibile allo stress dell’ER, l’enzima 1. (IRE1) α che richiede inositolo. I ligandi del recettore Sigma-1 attenuano la risposta infiammatoria.
Pertanto, la fluvoxamina, che è un potente agonista del recettore sigma-1, è stata selezionata per i suoi effetti sulla regolazione della produzione di citochine infiammatorie e i suoi effetti benefici sono stati dimostrati in uno studio randomizzato controllato con placebo su adulti in ambito ambulatoriale.
Come la fluvoxamina, l’esercizio fisico ha effetti antidepressivi e immunomodulatori che lo rendono immediatamente adatto alla prevenzione selettiva nel rallentare la cascata di eventi che derivano dallo stress psicologico cronico e portano alla depressione e al diabete di tipo 2. È importante sottolineare che l’esercizio fisico aumenta la sensibilità periferica all’insulina nell’intolleranza al glucosio e nel diabete di tipo 2, misurata mediante il test clamp iperinsulinemico-euglicemico gold standard.
Nei pazienti con diabete di tipo 2 preesistente, una concentrazione di glucosio nel sangue di 6,4 mmol L−1 era associata a un rischio ridotto di mortalità per tutte le cause e di esiti avversi per COVID-19 rispetto a una concentrazione di glucosio nel sangue di 10,9 mmol·L−1. Pertanto, il mantenimento del controllo glicemico sembra essere una raccomandazione giudiziosa per ridurre la gravità dell’infezione da SARS-CoV-2 e i suoi esiti post-acuti. Modulando lo stress psicologico, l’infiammazione prolungata e la sensibilità all’insulina, l’esercizio costituisce un intervento plausibile per prevenire o mitigare gli effetti endocrini a lungo termine di COVID-19.
Disregolazione dell’adattamento fisiologico ai cambiamenti e effetti modulanti dell’esercizio. Lo stress psicologico che può verificarsi con COVID-19 attiva l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), il sistema nervoso autonomo e il sistema immunitario. Un asse HPA disregolato e iperattivo guida l’attivazione del sistema nervoso simpatico e una risposta immunitaria esagerata che promuove la resistenza all’insulina e la disfunzione delle cellule β. L’esercizio fisico aiuta a migliorare l’immunosorveglianza e a ridurre l’infiammazione per migliorare i risultati sulla salute mentale e il controllo glicemico (programma grafico: Biorender).
Commenti
Sebbene non esista un trattamento riconosciuto dal punto di vista medico per il COVID lungo, l’esercizio fisico può interrompere il circolo vizioso dell’infiammazione che può portare allo sviluppo del diabete e della depressione mesi dopo che una persona si è ripresa dal virus.
“Sappiamo che il COVID a lungo termine causa depressione e sappiamo che può aumentare i livelli di glucosio nel sangue al punto in cui le persone sviluppano chetoacidosi diabetica, una condizione pericolosa per la vita comune tra le persone con diabete di tipo 1”, ha affermato Candida Rebello, Ph. .D. , ricercatore presso il Pennington Biomedical Research Center. “L’esercizio fisico può aiutare. “L’esercizio fisico contrasta l’infiammazione che porta a livelli elevati di glucosio nel sangue e allo sviluppo e alla progressione del diabete e della depressione clinica”.
Non è chiaro quante persone soffrano di COVID lungo. Ma le stime vanno dal 15 all’80% delle persone infette. Sulla base di questi numeri, fino a 1 milione di residenti in Louisiana potrebbero essere affetti da COVID lungo.
Il COVID lungo provoca ciò che i Centers for Disease Control descrivono come “una costellazione di altri sintomi debilitanti”, tra cui confusione mentale, dolore muscolare e affaticamento che possono durare mesi dopo che una persona si riprende dall’infezione iniziale.
“Ad esempio, una persona potrebbe non ammalarsi gravemente di COVID-19, ma sei mesi dopo, molto tempo dopo che la tosse o la febbre sono scomparse, sviluppa il diabete”, ha detto il dottor Rebello.
Una soluzione è l’esercizio. La dottoressa Rebello e i suoi coautori descrivono la sua ipotesi in “ Exercise as a Moderator of Persistent Neuroendocrine Symptoms of COVID-19 ”, pubblicato sulla rivista Activity and Sport Sciences Reviews.
"Non è necessario correre per un miglio o addirittura camminare per un miglio a un ritmo veloce", ha detto il dottor Rebello. “Anche camminare lentamente è esercizio. Idealmente, dovresti fare una sessione di allenamento di 30 minuti. Ma se puoi fare solo 15 minuti alla volta, prova a fare due sessioni da 15 minuti ciascuna. Se puoi camminare solo 15 minuti una volta al giorno, fallo. L’importante è provarci. Non importa da dove inizi. Puoi aumentare gradualmente fino al livello di esercizio raccomandato.
“Sappiamo che l’attività fisica è una componente chiave per una vita sana. "Questa ricerca mostra che l’esercizio fisico può essere utilizzato per spezzare la reazione a catena dell’infiammazione che porta a livelli elevati di zucchero nel sangue e quindi allo sviluppo o alla progressione del diabete di tipo 2", ha affermato John Kirwan, Ph.D., CEO di Pennington Biomedical, anch’egli un coautore dell’articolo.
Conclusioni Il rischio di grave infezione e mortalità da SARS-CoV-2 è tra i più elevati nei pazienti con diabete di tipo 2 preesistente. La modulazione del carico allostatico derivante da COVID-19, come dimostrato dalle sequele neuropsichiatriche, è implicata nella patogenesi del diabete di tipo 2, mentre la chetoacidosi diabetica è il risultato di una glicemia incontrollata. L’esercizio modula le principali caratteristiche persistenti di un’infezione da SARS-CoV-2 che promuovono aumenti delle concentrazioni di glucosio nel sangue, tra cui infiammazione e stress. Modulando le concentrazioni di glucosio nel sangue, l’esercizio può essere utilizzato per interrompere il circolo vizioso dell’infiammazione delle cellule beta che porta all’iperglicemia e quindi prevenire lo sviluppo o la progressione del diabete di tipo 2. |
