Hintergrund
Eine neoadjuvante Chemotherapie und Bestrahlung mit anschließender chirurgischer Resektion des Rektums ist eine Standardbehandlung bei lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom . Eine Untergruppe von Rektumkarzinomen wird durch einen Mangel an Mismatch-Reparatur verursacht .
Da Darmkrebs mit Mismatch-Reparatur-Defizit auf die Blockade des programmierten Zelltods 1 (PD-1) im Zusammenhang mit metastasierenden Erkrankungen reagiert, stellten wir die Hypothese auf, dass die Checkpoint-Blockade bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom mit Fehlerreparatur-Defizit wirksam sein könnte.
Methoden
Wir haben eine prospektive Phase-2-Studie initiiert, in der der Einzelwirkstoff Dostarlimab , ein monoklonaler Anti-PD-1-Antikörper, 6 Monate lang alle 3 Wochen an Patienten mit rektalem Adenokarzinom im Stadium II oder III mit Fehlerreparaturmangel verabreicht wurde. Paarung.
Auf diese Behandlung sollten eine Standard-Radiochemotherapie und eine Operation folgen. Patienten, die nach Abschluss der Dostarlimab-Therapie ein vollständiges klinisches Ansprechen zeigten, würden ohne Radiochemotherapie oder Operation fortfahren .
Die primären Endpunkte sind ein anhaltendes vollständiges klinisches Ansprechen 12 Monate nach Abschluss der Dostarlimab-Therapie oder ein pathologisches vollständiges Ansprechen nach Abschluss der Dostarlimab-Therapie mit oder ohne Radiochemotherapie und das Gesamtansprechen auf eine neoadjuvante Dostarlimab-Therapie mit oder ohne Radiochemotherapie.
Ergebnisse
Insgesamt 12 Patienten haben die Behandlung mit Dostarlimab abgeschlossen und eine Nachbeobachtungszeit von mindestens 6 Monaten erhalten. Alle 12 Patienten ( 100 % ; 95 %-Konfidenzintervall, 74 bis 100) zeigten ein vollständiges klinisches Ansprechen, ohne Anzeichen eines Tumors in der Magnetresonanztomographie, der 18F-Fluordesoxyglucose-Positronenemissionstomographie, der endoskopischen Untersuchung, der digitalen Rektalbiopsie oder der Biopsie.
Zum Zeitpunkt dieses Berichts hatten keine Patienten eine Radiochemotherapie oder eine Operation erhalten, und während der Nachbeobachtungszeit (Bereich: 6 bis 25 Monate) wurden keine Fälle von Progression oder Rezidiven gemeldet.
Es wurden keine unerwünschten Ereignisse vom Grad 3 oder höher gemeldet.
Schlussfolgerungen
Lokal fortgeschrittener Rektumkarzinom mit mangelnder Fehlpaarungsreparatur reagierte sehr empfindlich auf die PD-1-Blockade mit einem einzigen Wirkstoff. Um die Dauer der Reaktion beurteilen zu können, ist eine längere Nachbeobachtungszeit erforderlich.
In unserer Studie war der Einzelwirkstoff Dostarlimab bei lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom und Rektumkarzinom mit Mismatch-Repair-Defizit bemerkenswert wirksam und führte bei allen 12 Patienten, die die Behandlung bisher abgeschlossen hatten, zu einem vollständigen klinischen Ansprechen.
Die Studie bietet auch einen Rahmen für die Bewertung hochaktiver Krebstherapien im neoadjuvanten Umfeld, in dem Patienten auf Radiochemotherapie und Operation verzichten könnten, während ihr Tumor behandelt wird, wenn er am wahrscheinlichsten anspricht, d. h. bevor er anderen Wirkstoffen ausgesetzt wird, die dies könnten Wählen Sie Zellen mit einem resistenten Phänotyp aus.
(Gefördert von der Simon and Eve Colin Foundation und anderen; ClinicalTrials.gov-Nummer, NCT04165772. Wird in neuem Tab geöffnet.)
Mangel-Mismatch-Reparatur (dMMR) Beschreibt Zellen, die Mutationen (Veränderungen) in bestimmten Genen aufweisen, die an der Korrektur von Fehlern beteiligt sind, die beim Kopieren von DNA in einer Zelle entstehen. Zellen mit Mismatch-Repair-Mangel (MMR) weisen normalerweise viele Mutationen in ihrer DNA auf, die zu Krebs führen können. Ein MMR-Mangel tritt am häufigsten bei Darmkrebs , anderen Arten von Magen-Darm-Krebs und Endometriumkrebs auf, kann aber auch bei Brust-, Prostata-, Blasen- und Schilddrüsenkrebs auftreten. Ein MMR-Mangel kann auch bei einer Erbkrankheit namens Lynch-Syndrom auftreten. Zu wissen, ob ein Tumor einen Mangel an MMR aufweist, kann bei der Planung einer Behandlung helfen oder vorhersagen, wie gut der Tumor auf die Behandlung ansprechen wird. |
