Einführung
Bis zu 8 % der Mädchen und 2 % der Jungen erleiden vor dem 8. Lebensjahr mindestens eine Episode einer Harnwegsinfektion (HWI), wobei die bakterielle Infektion im Kindesalter am häufigsten auftritt.
Harnwegsinfektionen umfassen Infektionen sowohl der Blasenschleimhaut (Zystitis) als auch des Nierengewebes, die als Pyelonephritis oder fieberhafte Harnwegsinfektionen bezeichnet werden. Unbeschnittene Mädchen und Jungen haben ein erhöhtes Risiko für Harnwegsinfekte, und bei Patienten mit angeborenen Nieren- und Harnwegsanomalien (ACRTU) und Darm-Blasen-Funktionsstörungen (IVD) besteht das Risiko eines erneuten Auftretens. Darüber hinaus sind ACRTUs ein wichtiger Risikofaktor für Komplikationen wie Sepsis, Pseudohypoaldosteronismus und Nierennarben.
Antibiotika sind der Grundstein der Behandlung, vorzugsweise oral. Escherichia coli ist das am häufigsten bei Kindern mit Harnwegsinfektionen kultivierte Bakterium und sollte daher in jeder empirischen Antibiotikatherapie gegen Harnwegsinfektionen behandelt werden.
Andere Bakterien wie Klebsiella und Pseudomonas- Stämme kommen tendenziell häufiger bei Kindern mit abnormalem Urinfluss und ACRTU vor. Beta-Lactam-Antibiotika, Cephalosporine und Trimethoprim-Sulfamethoxazol sind die häufigsten empirischen Antibiotika für Kinder mit Harnwegsinfektionen, und andere Klassen von Antibiotika werden zur Behandlung atypischer Uropathogene eingesetzt.
Ciprofloxacin, ein Fluorchinolon, wird bei komplizierten Harnwegsinfektionen bei Kindern eingesetzt; Allerdings nehmen ihre Resistenzraten rapide zu, was wahrscheinlich zumindest teilweise auf unsachgemäßen Gebrauch zurückzuführen ist.
Die Wirkung von Fluorchinolonen ist konzentrationsabhängig und eine ausreichende Menge des Arzneimittels im Urin ist für die Ausübung der antibiotischen Wirkung und die Verringerung der antimikrobiellen Resistenz unerlässlich. Es gibt keine Referenzwerte für Antibiotikakonzentrationen im Urin.
Daher ist das Verhältnis der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und der minimalen Hemmkonzentration (MHK) üblicherweise der pharmakokinetische/pharmakodynamische (PK/PD) Parameter, der die antimikrobielle Wirkung von Fluorchinolonen beschreibt.
Die Pharmakokinetik bei Kindern wurde wahrscheinlich aufgrund früherer Sicherheitsbedenken nicht umfassend untersucht, obwohl es keine Hinweise auf irreversible Knorpelschäden bei Kindern gibt, die mit Ciprofloxacin behandelt werden. Bei Kindern wird die HR durch bestimmte Krankheiten, Wachstum und bestimmte Reifungsmerkmale beeinflusst.
Das Hauptziel dieser Studie bestand darin, die Pharmakokinetik von Ciprofloxacin im Serum und Urin bei einer Population von Kindern mit komplizierten Harnwegsinfektionen zu dokumentieren. Zusätzlich wurden die ungebundenen Konzentrationen und die renalen Marker Cystatin C und Kreatinin im Plasma bestimmt. Ein populationspharmakokinetisches Modell (PFCpob) wurde angewendet, um den Einfluss verschiedener Kovariaten auf die Ciprofloxacin-Exposition in dieser speziellen Population zu untersuchen.
Ergebnisse
Teilnehmer. Insgesamt wurden 108 Serum- und 119 Urinproben von 22 Kindern entnommen. Ein Kind nahm sowohl an einer oralen (PO) als auch an einer intravenösen (IV) Behandlung mit Ciprofloxacin teil, sodass Daten aus 23 Antibiotika-Behandlungen gesammelt wurden.
Die meisten Teilnehmer hatten erhebliche Komorbiditäten im Harntrakt, wie z. B. irgendeine Art von ACRTU (vesikoureteraler Reflux, Doppelharnleiter, dysplastische Nieren) oder IVD (überaktive Blase, unteraktive Blase, Harnverhalt).
E. coli wurde bei 10/23 Teilnehmern kultiviert, andere Bakterien bei 9/23. Bei den verbleibenden vier Teilnehmern, die zuvor Antibiotika erhalten hatten, blieb die Urinkultur steril. In Gruppe IV waren mehr Mädchen als Jungen.
Modellentwicklung. Als optimales Modell wurde ein Modell mit einer allometrischen Struktur basierend auf der fettfreien Masse (FFM) und dem Einfluss der Nierenfunktion (RF) auf die renale Ausscheidung ausgewählt. FFM wurde aufgrund seiner Leistung und weil zwei adipöse Patienten in die Studienpopulation einbezogen wurden, verwendet.
FFM wurde anhand von Alter (in Jahren), Körpergewicht (in Kilogramm) und Größe (in Zentimetern) berechnet. RR wurde ermittelt, indem zunächst die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) pro normalisierter Körperoberfläche (BSA) (pro 1,73 m2) unter Verwendung der Chehade-Formel berechnet und anschließend durch 120 ml/min (normale Nierenfunktion) geteilt wurde, um a zu erhalten dimensionsloser Parameter. Es wurden keine weiteren signifikanten Kovariaten festgestellt.
Modellbewertung . Die beobachteten Plasma- und Urinkonzentrationen wurden im Vergleich zur Bevölkerung und entsprechenden individuellen Vorhersagen aufgetragen. Ein glatteres Plateau zeigte leichte Abweichungen von der Einheitslinie für die Bevölkerungsvorhersagen und nicht für die einzelnen Vorhersagen.
Bootstrap-Schätzungen zu den festen und zufälligen Effekten wichen zwischen 13,4 % und 6,10 % von den Modellschätzungen ab, mit einer durchschnittlichen Abweichung von 1,43 %, was auf eine gute Übereinstimmung hinweist. Es wurden keine signifikanten Abweichungen von der Standardnormalverteilung festgestellt, obwohl der Wert für Plasma nahe beieinander lag (angepasster Gesamt-P-Wert 0,053 für Plasma und 0,179 für Urin).
Aufgrund der oben beschriebenen Modelldiagnostik und der individuellen Konzentrations-Zeit-Profile wurde davon ausgegangen, dass das Modell angemessen zu den Daten passt.
FC-Dosierungssimulationen . Anschließend wurde das Modell verwendet, um das gängigste Dosierungsschema zu simulieren. Die simulierten AUCs wurden durch MHK-Breakpoints gemäß den Tabellen des European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing geteilt. Als Ziel-DF wurde ein AUC/MHK-Wert von 125 oder höher postuliert (MHK P. aeruginosa 0,5 mg/Liter; MHK Enterobacteriaceae 0,06 mg/Liter; MHK S. aureus 1 mg/Liter).
Alle Scheingruppen erreichten diesen Ziel-FD für Enterobacteriaceae . Bei P. aeruginosa erreichten durchschnittlich 57 % den Zielwert für die niedrigste intravenöse Dosis, die Spanne reichte von 36 % bei kleinen Kindern mit erhöhter Nierenfunktion bis zu 88 % bei älteren Kindern mit Nierenversagen.
Bei der intravenösen Dosis von 15 mg/kg erhöhte sich dieser Gesamtwert auf 93 % und schwankte zwischen 86 % und 100 %. Im Durchschnitt erreichten 53 % der Patienten die Ziel-FD für die orale Dosis von 15 mg/kg, die zwischen 20 und 80 % lag, und stieg bei der oralen Dosis von 20 mg/kg auf 66 %, die zwischen 46 % lag. bei 86 %. Für S. aureus wurde der Ziel-FD nur in 3 % der Simulationen erreicht, die Spanne lag zwischen 0 % und 33 %.
Diskussion
In dieser prospektiven multizentrischen Studie wurde die Pharmakokinetik von Ciprofloxacin in einer Population von Kindern analysiert, die wegen einer komplizierten Harnwegsinfektion behandelt wurden. Die Clearance (Cl) der Bevölkerung (mittlere Cl, 15,9 Liter/h für 70 kg mit normalem RR) war niedriger als in früheren Studien.
Diese Diskrepanz könnte durch Unterschiede in der Schätzung der renalen Clearance verursacht werden, da der mittlere renale Beitrag auf 50 % geschätzt wurde, während er voraussichtlich zwei Drittel der Gesamtclearance ausmacht. In früheren Studien wurde die renale Clearance mithilfe kreatininbasierter Methoden geschätzt; In dieser Population wurde die GFR mit der Chehade-Formel geschätzt, die Cystatin C und Kreatinin kombiniert.
Bei Kindern hat die Schätzung der GFR mit einer dieser Substanzen Nachteile, da die Messung der GFR mit einer exogenen Substanz wie EDTA (Cr-EDTA) als Goldstandard gilt. Dies ist jedoch im klinischen Umfeld weder durchführbar noch für Forschungszwecke ethisch vertretbar.
Obwohl Cystatin C im Vergleich zu Kreatinin ein überlegener Marker für die Arzneimittelelimination ist, wird es in der klinischen Praxis nicht häufig eingesetzt. Die Chehade-Formel wurde aus einer Kohorte von 238 Kindern abgeleitet, die mindestens an einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) im Stadium 1 litten. Diese Formel galt als optimal, da sie Cystatin C und Kreatinin kombiniert und die Mehrheit der Kinder in dieser Population Anomalien aufwies. chronisches Nierenleiden.
Im Vergleich zu früheren Studien war das Verteilungsvolumen (V) in dieser Population niedrig; Dieser Unterschied könnte durch die Einbeziehung von Patienten mit Mukoviszidose in diese früheren Studien erklärt werden, bei denen das Verteilungsvolumen normalerweise zunimmt.
Da sowohl Cl als auch V niedriger waren, war die Halbwertszeit von Ciprofloxacin in der Studienpopulation ungefähr vergleichbar mit früheren Analysen: 0,13 bis 9,03 Stunden gegenüber 1,84 bis 2,35 Stunden und 1,26 bis 9,29 Stunden. Darüber hinaus ähnelten auch die geschätzte Bioverfügbarkeit und die konstante Absorptionsrate früheren Analysen.
In den PK-Dosierungssimulationen erreichten alle simulierten Gruppen den Ziel-DF für Enterobacteriaceae . Im Durchschnitt erreichten jedoch 53 % aller Kinder den angestrebten DF für Pseudomonas aeruginosa bei einer oralen Dosierung von 15 mg/kg. Dies ist besorgniserregend, da Ciprofloxacin bei 7/22 dieser Patienten als einzige orale Alternative zur Behandlung von P. aeruginosa verschrieben wurde.
Subtherapeutische Konzentrationen von Fluorchinolonen selektieren resistente Pseudomonas- Stämme. Daher können höhere orale Dosen erforderlich sein. Allerdings erreichten selbst bei einer hohen oralen Dosis von 20 mg/kg nur 46 % der Kinder mit erhöhtem RR den angestrebten DF.
Im Durchschnitt erreichten 3 % aller Kinder die Ziel-PD für S. aureus , wie erwartet, da Ciprofloxacin im Allgemeinen eine schwache grampositive Abdeckung aufweist.
Mithilfe ungebundener Konzentrationen versuchten wir, für die renale Clearance zwischen tubulärer Sekretion und glomerulärer Filtration zu unterscheiden. Allerdings war es wahrscheinlich aufgrund mangelnder Daten nicht möglich, den Beitrag aktiver Prozesse zur renalen Clearance abzuschätzen. Es könnte auch möglich sein, dass in der Bevölkerung vorhandene Nierenkomorbiditäten die tubuläre Sekretion anders veränderten als die Filtration, da diese Prozesse in anderen Teilen der Niere ablaufen.
Bei dieser Arbeit gibt es einige Einschränkungen. Erstens hatte ein relativ hoher Anteil der Teilnehmer erhebliche Anomalien der Harnwege. Dies spiegelt sich im Anteil kultivierter Nicht-E. coli- Erreger wider, der um 60,9 % höher war als in den meisten anderen Populationen von Kindern mit Harnwegsinfektionen.
Daher können diese Ergebnisse möglicherweise nicht auf andere Populationen von Kindern mit Harnwegsinfektionen übertragen werden. Um die antimikrobielle Resistenz zu kontrollieren, sollte Ciprofloxacin jedoch kein Mittel der ersten Wahl bei unkomplizierten Harnwegsinfekten sein. Den Kindern dieser Population wurde aufgrund der Antibiogramme im Allgemeinen Ciprofloxacin als einzige verfügbare orale Alternative verschrieben.
Bei einigen Kindern wurde Ciprofloxacin wegen der angeblich besseren Penetranz bei Nierenentzündungen aufgrund einer akuten Pyelonephritis bevorzugt. Diese Kinder reagierten nicht auf die in Betracht gezogenen Antibiotika der ersten Wahl, und unter ihnen waren vier Kinder, bei denen kein Erreger kultiviert wurde, weil sie zuvor Antibiotika erhalten hatten.
Zweitens wurde Urin für Analysen mit nichtinvasiven Methoden gesammelt. Es wurden große Anstrengungen unternommen, den gesamten Urin während der Studienzeiträume zu sammeln, aber angesichts des hohen Anteils von Kindern mit ACRTU, IVD und neurogener Blase in dieser Population ist es wahrscheinlich, dass die Urinsammlungen nicht die gesamte Urinausscheidung während der Studienzeiträume darstellen. Studienzeiten.
Dies hätte nur durch das Sammeln des Urins mit Dauerkathetern behoben werden können. Dies ist jedoch für Forschungszwecke ohne einen anderen klinischen Grund unethisch. Da die meisten Teilnehmer bereits zuvor Ciprofloxacin erhalten hatten, könnte es sich außerdem im Urin angesammelt haben. Daher haben wir uns entschieden, die kumulative Urinausscheidung zu modellieren, indem wir zumindest den Urinsammelfehler vermitteln.
Zusammenfassend lässt sich sagen , dass dieses Populationsanalysemodell klinischer Daten von Kindern mit komplizierter Harnwegsinfektion darauf hindeutet, dass diese Patienten eine andere PK von Ciprofloxacin aufweisen als zuvor untersuchte Populationen (gesunde Patienten und Patienten mit Mukoviszidose). Dieser Unterschied könnte klinisch relevant sein, da Simulationen zeigen, dass die pharmakodynamischen Ziele für P. aeruginosa bei Anwendung herkömmlicher Dosierungspläne nicht erreicht wurden. |
