Approfondimenti farmacocinetici sul trattamento con ciprofloxacina per le infezioni complicate del tratto urinario nei bambini

Fino all’8% delle ragazze e il 2% dei ragazzi soffrono di almeno un episodio di infezione del tratto urinario (UTI) prima degli 8 anni, con l’infezione batterica più diffusa durante l’infanzia.

Le UTI comprendono infezioni sia della mucosa della vescica (cistite) che del tessuto renale, chiamate pielonefrite o UTI febbrile. Le ragazze e i ragazzi non circoncisi corrono un rischio maggiore di infezioni delle vie urinarie, mentre quelli con anomalie congenite del tratto renale e urinario (ACRTU) e disfunzioni della vescica intestinale (IVD) sono a rischio di recidive. Inoltre, gli ACRTU rappresentano un importante fattore di rischio per complicanze quali sepsi, pseudoipoaldosteronismo e cicatrici renali.

Gli antibiotici sono la pietra angolare del trattamento, preferibilmente per via orale. L’Escherichia coli è il batterio più comune coltivato nei bambini con UTI e pertanto dovrebbe essere coperto con qualsiasi regime antibiotico empirico per le UTI.

Altri batteri, come Klebsiella e ceppi di Pseudomonas , tendono ad essere più comuni nei bambini con flusso urinario anomalo e ACRTU. Gli antibiotici beta-lattamici, le cefalosporine e il trimetoprim-sulfametossazolo sono gli antibiotici empirici più comuni per i bambini con infezioni delle vie urinarie, mentre altre classi di antibiotici vengono utilizzate per coprire gli uropatogeni atipici.

La ciprofloxacina, un fluorochinolone, è utilizzato nelle infezioni complicate del tratto urinario nei bambini; Tuttavia, i loro tassi di resistenza stanno aumentando rapidamente, probabilmente almeno in parte a causa di un uso inappropriato.

L’azione dei fluorochinoloni dipende dalla concentrazione ed è essenziale una quantità sufficiente di farmaco nelle urine per esercitare l’effetto antibiotico e ridurre la resistenza antimicrobica. Non esistono valori di riferimento per le concentrazioni di antibiotici urinari.

Pertanto, il rapporto tra l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la concentrazione minima inibente (MIC) è solitamente il parametro farmacocinetico/farmacodinamico (PK/PD) che descrive l’effetto antimicrobico dei fluorochinoloni.

La sua farmacocinetica nei bambini non è stata ampiamente studiata, probabilmente a causa di precedenti problemi di sicurezza, sebbene non vi sia evidenza di danno irreversibile alla cartilagine nei bambini trattati con ciprofloxacina. Nei bambini, la frequenza cardiaca è influenzata da alcune malattie, dalla crescita e da alcune caratteristiche maturative.

L’obiettivo primario di questo studio era documentare la farmacocinetica sierica e urinaria della ciprofloxacina in una popolazione di bambini con UTI complicata. Inoltre, nel plasma sono state determinate le concentrazioni di cistatina C e creatinina non legate e i marcatori renali. È stato applicato un modello farmacocinetico di popolazione (PFCpob) per studiare l’influenza di diverse covariate sull’esposizione alla ciprofloxacina in questa popolazione speciale.

Risultati

Partecipanti. Da 22 bambini sono stati ottenuti un totale di 108 campioni di siero e 119 campioni di urina. Un bambino ha partecipato sia a un ciclo orale (PO) che endovenoso (IV) di ciprofloxacina, quindi i dati sono stati raccolti da 23 cicli di antibiotici.

La maggior parte dei partecipanti presentava comorbilità significative del tratto urinario, come qualsiasi tipo di ACRTU (reflusso vescico-ureterale, doppio uretere, reni displastici) o IVD (vescica iperattiva, vescica ipoattiva, ritenzione minzionale).

E. coli è stato coltivato in 10/23 partecipanti e altri batteri in 9/23. L’urinocoltura è rimasta sterile nei restanti 4 partecipanti, che avevano ricevuto precedenti cicli di antibiotici. Nel gruppo IV c’erano più ragazze che ragazzi.

Sviluppo del modello. Come modello ottimale è stato scelto un modello con una struttura allometrica basata sulla massa magra (FFM) e sull’influenza della funzione renale (RF) sull’escrezione renale. La FFM è stata utilizzata per le sue prestazioni e perché due pazienti obesi sono stati inclusi nella popolazione dello studio.

La FFM è stata calcolata utilizzando l’età (in anni), il peso corporeo (in chilogrammi) e l’altezza (in centimetri). La RR è stata ottenuta calcolando prima la velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) per superficie corporea normalizzata (BSA) (per 1,73 m2) utilizzando la formula di Chehade, dopo di che è stata divisa per 120 ml/min (funzione renale normale) per ottenere una parametro adimensionale. Non sono state rilevate altre covariate significative.

Valutazione del modello . Le concentrazioni plasmatiche e urinarie osservate sono state tracciate rispetto alla popolazione e alle corrispondenti previsioni individuali. Un plateau più uniforme ha mostrato lievi deviazioni dalla linea di unità per le previsioni sulla popolazione e non per le previsioni individuali.

Le stime bootstrap sugli effetti fissi e casuali si discostavano tra il 13,4% e il 6,10% dalle stime del modello, con una deviazione media dell’1,43%, indicando un buon accordo. Non sono state rilevate deviazioni significative dalla distribuzione normale standard, sebbene il valore fosse vicino per il plasma (valore P complessivo aggiustato, 0,053 per il plasma e 0,179 per le urine).

A giudicare dal modello diagnostico sopra descritto e dai profili concentrazione-tempo individuali, si è ritenuto che il modello si adattasse ragionevolmente ai dati.

Simulazioni di dosaggio FC . Il modello è stato successivamente utilizzato per simulare il regime di dosaggio più comune. Le AUC simulate sono state divise per breakpoint MIC secondo le tabelle del Comitato Europeo sui Test di Sensibilità Antimicrobica. È stato ipotizzato un valore AUC/MIC pari o superiore a 125 come DF target (MIC P. aeruginosa , 0,5 mg/litro; MIC Enterobacteriaceae 0,06 mg/litro; MIC S. aureus 1 mg/litro).

Tutti i gruppi fittizi hanno raggiunto questo obiettivo FD per le Enterobacteriaceae . Per P. aeruginosa , in media, il 57% ha raggiunto l’obiettivo per la dose endovenosa più bassa, variando dal 36% per i bambini piccoli con funzionalità renale elevata all’88% per i bambini più grandi con insufficienza renale.

Per la dose endovenosa di 15 mg/kg, questo valore è aumentato complessivamente al 93%, variando dall’86% al 100%. In media, il 53% dei pazienti ha raggiunto la FD target per la dose orale di 15 mg/kg, variando dal 20% all’80%, che è aumentata al 66% per la dose orale di 20 mg/kg, variando dal 46%. all’86%. Per S. aureus , il target FD è stato raggiunto solo nel 3% delle simulazioni, variando dallo 0% al 33%.

Discussione

In questo studio prospettico multicentrico, la farmacocinetica della ciprofloxacina è stata analizzata in una popolazione di bambini trattati per UTI complicate. La clearance (Cl) della popolazione (Cl mediana, 15,9 litri/ora per 70 kg con RR normale) era inferiore rispetto a studi precedenti.

Questa discrepanza potrebbe essere causata da differenze nella stima della clearance renale, poiché il contributo renale medio è stato stimato al 50%, quando si prevede che sia pari a due terzi della clearance totale. In studi precedenti, la clearance renale veniva stimata utilizzando metodi basati sulla creatinina; In questa popolazione, la GFR è stata stimata con la formula Chehade, che combina cistatina C e creatinina.

Nei bambini, la stima del GFR con una qualsiasi di queste sostanze presenta degli inconvenienti, poiché la misurazione del GFR utilizzando una sostanza esogena come l’EDTA (Cr-EDTA) è considerata il gold standard. Tuttavia, ciò non è fattibile in ambito clinico né è etico a fini di ricerca.

Nonostante sia un marcatore superiore per l’eliminazione del farmaco rispetto alla creatinina, la cistatina C non è ampiamente utilizzata nella pratica clinica. La formula Chehade è stata derivata da una coorte di 238 bambini che avevano almeno una malattia renale cronica (CKD) di stadio 1. Questa formula è stata considerata ottimale poiché combina cistatina C e creatinina e la maggior parte dei bambini di questa popolazione presentava anomalie. malattia renale cronica.

Rispetto agli studi precedenti, il volume di distribuzione (V) era basso in questa popolazione; Questa differenza potrebbe essere spiegata dall’inclusione in questi studi precedenti di pazienti con fibrosi cistica, nei quali il volume di distribuzione solitamente aumenta.

Poiché sia ​​Cl che V erano inferiori, l’emivita della ciprofloxacina nella popolazione in studio era approssimativamente paragonabile alle analisi precedenti: da 0,13 a 9,03 ore contro da 1,84 a 2,35 ore e da 1,26 a 9,29 ore. Inoltre, anche la biodisponibilità stimata e il tasso di assorbimento costante erano simili alle analisi precedenti.

Nelle simulazioni del dosaggio farmacocinetico, tutti i gruppi simulati hanno raggiunto il DF target per le Enterobacteriaceae . Tuttavia, in media, il 53% di tutti i bambini ha raggiunto il DF target per Pseudomonas aeruginosa , quando somministrato a 15 mg/kg per via orale. Ciò è preoccupante, poiché la ciprofloxacina è stata prescritta come unica alternativa orale per il trattamento di P. aeruginosa in 7/22 di questi pazienti.

Concentrazioni subterapeutiche di fluorochinoloni selezionano ceppi di Pseudomonas resistenti . Pertanto possono essere necessarie dosi orali più elevate. Tuttavia, anche con una dose orale elevata di 20 mg/kg, solo il 46% dei bambini con RR elevato ha raggiunto il DF target.

In media, il 3% di tutti i bambini ha raggiunto il target PD per S. aureus , come previsto poiché la ciprofloxacina ha generalmente una debole copertura Gram-positiva.

Utilizzando le concentrazioni non legate, abbiamo tentato di differenziare tra secrezione tubulare e filtrazione glomerulare per la clearance renale. Tuttavia, non è stato possibile stimare il contributo dei processi attivi alla clearance renale, probabilmente a causa della scarsità di dati. Potrebbe anche essere possibile che le comorbilità renali presenti nella popolazione alterino la secrezione tubulare in modo diverso rispetto alla filtrazione, poiché questi processi si verificano in altre parti del rene.

Ci sono alcune limitazioni in questo lavoro. Innanzitutto, una percentuale relativamente elevata di partecipanti presentava anomalie significative del tratto urinario. Ciò si riflette nella frazione di patogeni non E. coli in coltura, che era superiore del 60,9% rispetto alla maggior parte delle altre popolazioni di bambini con UTI.

Pertanto, questi risultati non possono essere estrapolati ad altre popolazioni di bambini con UTI. Tuttavia, per controllare la resistenza antimicrobica, la ciprofloxacina non dovrebbe essere un agente di prima linea per le infezioni delle vie urinarie non complicate. Per i bambini di questa popolazione, la ciprofloxacina veniva generalmente prescritta come unica alternativa orale disponibile, come indicato dagli antibiogrammi.

Per alcuni bambini, la ciprofloxacina è stata preferita a causa della presunta migliore penetranza nell’infiammazione renale dovuta alla pielonefrite acuta. Questi bambini non hanno risposto agli antibiotici di prima linea considerati e tra loro c’erano quattro bambini in cui non era stata rilevata alcuna coltura di agenti patogeni perché avevano ricevuto antibiotici in precedenza.

In secondo luogo, l’urina per le analisi è stata raccolta con metodi non invasivi. È stato fatto un grande sforzo per raccogliere tutte le urine durante i periodi di studio, ma data l’elevata percentuale di bambini con ACRTU, IVD e vescica neurogena in questa popolazione, è probabile che le raccolte di urina non rappresentino la produzione totale di urina durante i periodi di studio. periodi di studio.

Questo problema avrebbe potuto essere superato solo raccogliendo l’urina con cateteri a permanenza. Tuttavia, ciò non è etico ai fini della ricerca senza alcuna altra ragione clinica. Inoltre, poiché la maggior parte dei partecipanti aveva ricevuto dosi precedenti di ciprofloxacina, questa avrebbe potuto accumularsi nelle urine. Pertanto, abbiamo scelto di modellare l’escrezione cumulativa di urina mediando almeno l’errore di raccolta delle urine.