Aperçu pharmacocinétique du traitement par la ciprofloxacine pour les infections compliquées des voies urinaires chez les enfants

Jusqu’à 8 % des filles et 2 % des garçons souffrent d’au moins un épisode d’infection des voies urinaires (IVU) avant l’âge de 8 ans, l’infection bactérienne étant la plus répandue pendant l’enfance.

Les infections urinaires comprennent les infections de la muqueuse de la vessie (cystite) et du tissu rénal, appelées pyélonéphrite ou infection urinaire fébrile. Les filles et les garçons non circoncis courent un risque accru d’infections urinaires, et ceux qui présentent des anomalies congénitales des voies rénales et urinaires (ACRTU) et des dysfonctionnements de la vésicule intestinale (IVD) courent un risque de récidive. De plus, les ACRTU constituent un facteur de risque important de complications telles que le sepsis, le pseudohypoaldostéronisme et les cicatrices rénales.

Les antibiotiques constituent la pierre angulaire du traitement, de préférence par voie orale. Escherichia coli est la bactérie la plus couramment cultivée chez les enfants atteints d’infection urinaire et doit donc être couverte par tout régime antibiotique empirique pour l’infection urinaire.

D’autres bactéries, telles que Klebsiella et les souches de Pseudomonas , ont tendance à être plus fréquentes chez les enfants présentant un débit urinaire anormal et une ACRTU. Les antibiotiques bêta-lactamines, les céphalosporines et le triméthoprime-sulfaméthoxazole sont les antibiotiques empiriques courants chez les enfants atteints d’infection urinaire, et d’autres classes d’antibiotiques sont utilisées pour couvrir les uropathogènes atypiques.

La ciprofloxacine, une fluoroquinolone, est utilisée dans les infections compliquées des voies urinaires chez les enfants ; Cependant, leurs taux de résistance augmentent rapidement, probablement au moins en partie à cause d’une utilisation inappropriée.

L’action des fluoroquinolones dépend de la concentration et une quantité suffisante de médicament dans l’urine est essentielle pour exercer l’effet antibiotique et réduire la résistance aux antimicrobiens. Il n’existe pas de valeurs de référence pour les concentrations urinaires d’antibiotiques.

Par conséquent, le rapport entre l’aire sous la courbe concentration-temps (AUC) et la concentration minimale inhibitrice (CMI) est généralement le paramètre pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) qui décrit l’effet antimicrobien des fluoroquinolones.

Sa pharmacocinétique chez les enfants n’a pas été largement étudiée, probablement en raison de problèmes de sécurité antérieurs, bien qu’il n’y ait aucune preuve de lésions irréversibles du cartilage chez les enfants traités par ciprofloxacine. Chez les enfants, la FC est influencée par certaines maladies, la croissance et certaines caractéristiques de maturation.

L’objectif principal de cette étude était de documenter la pharmacocinétique sérique et urinaire de la ciprofloxacine dans une population d’enfants atteints d’infections urinaires compliquées. De plus, les concentrations non liées et les marqueurs rénaux de cystatine C et de créatinine ont été déterminés dans le plasma. Un modèle pharmacocinétique de population (PFCpob) a été appliqué pour étudier l’influence de différentes covariables sur l’exposition à la ciprofloxacine dans cette population particulière.

Résultats

Participants. Au total, 108 échantillons de sérum et 119 échantillons d’urine ont été prélevés sur 22 enfants. Un enfant a participé à un traitement à la fois oral (PO) et intraveineux (IV) de ciprofloxacine. Les données ont donc été collectées à partir de 23 traitements antibiotiques.

La plupart des participants présentaient des comorbidités importantes des voies urinaires, telles que tout type d’ACRTU (reflux vésico-urétéral, double uretère, reins dysplasiques) ou IVD (vessie hyperactive, vessie sous-active, rétention mictionnelle).

E. coli a été cultivé chez 10 participants sur 23 et d’autres bactéries chez 9 participants sur 23. La culture d’urine est restée stérile chez les 4 participants restants, qui avaient déjà reçu des antibiotiques. Il y avait plus de filles que de garçons dans le groupe IV.

Développement d’un modèle. Un modèle avec une structure allométrique basée sur la masse maigre (FFM) et l’influence de la fonction rénale (RF) sur l’excrétion rénale a été choisi comme modèle optimal. FFM a été utilisé en raison de ses performances et parce que deux patients obèses ont été inclus dans la population étudiée.

La FFM a été calculée en fonction de l’âge (en années), du poids corporel (en kilogrammes) et de la taille (en centimètres). Le RR a été obtenu en calculant d’abord le débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé par surface corporelle normalisée (BSA) (par 1,73 m2) à l’aide de la formule de Chehade, après quoi il a été divisé par 120 ml/min (fonction rénale normale) pour obtenir un paramètre sans dimension. Aucune autre covariable significative n’a été détectée.

Évaluation du modèle . Les concentrations plasmatiques et urinaires observées ont été comparées à la population et aux prédictions individuelles correspondantes. Un plateau plus lisse a montré de légers écarts par rapport à la ligne d’unité pour les prévisions démographiques et non pour les prévisions individuelles.

Les estimations bootstrap sur les effets fixes et aléatoires s’écartaient entre 13,4 % et 6,10 % des estimations du modèle, avec un écart moyen de 1,43 %, ce qui indique un bon accord. Aucun écart significatif par rapport à la distribution normale standard n’a été détecté, bien que la valeur soit proche pour le plasma (valeur P globale ajustée, 0,053 pour le plasma et 0,179 pour l’urine).

À en juger par les diagnostics du modèle décrits ci-dessus et les profils individuels de concentration en fonction du temps, le modèle a été considéré comme étant raisonnablement adapté aux données.

Simulations de dosage FC . Le modèle a ensuite été utilisé pour simuler le schéma posologique le plus courant. Les ASC simulées ont été divisées par points d’arrêt CMI selon les tableaux du Comité européen sur les tests de sensibilité aux antimicrobiens. Une valeur AUC/CMI de 125 ou plus a été postulée comme DF cible (CMI P. aeruginosa , 0,5 mg/litre ; CMI Enterobacteriaceae 0,06 mg/litre ; CMI S. aureus 1 mg/litre).

Tous les groupes fictifs ont atteint cet objectif FD pour les Enterobacteriaceae . Pour P. aeruginosa , en moyenne, 57 % ont atteint l’objectif pour la dose IV la plus faible, allant de 36 % pour les jeunes enfants présentant une fonction rénale élevée à 88 % pour les enfants plus âgés souffrant d’insuffisance rénale.

Pour la dose IV de 15 mg/kg, ce taux global est passé à 93 %, allant de 86 % à 100 %. En moyenne, 53 % des patients ont atteint la FD cible pour la dose orale de 15 mg/kg, allant de 20 % à 80 %, qui a augmenté à 66 % pour la dose orale de 20 mg/kg, allant de 46 %. à 86%. Pour S. aureus , la FD cible n’a été atteinte que dans 3 % des simulations, allant de 0 % à 33 %.

Discussion

Dans cette étude prospective multicentrique, la pharmacocinétique de la ciprofloxacine a été analysée dans une population d’enfants traités pour une infection urinaire compliquée. La clairance (Cl) de la population (Cl médiane, 15,9 litres/h pour 70 kg avec RR normal) était inférieure à celle des études précédentes.

Cet écart pourrait être dû à des différences dans l’estimation de la clairance rénale, puisque la contribution rénale moyenne a été estimée à 50 %, alors qu’elle devrait représenter les deux tiers de la clairance totale. Dans des études antérieures, la clairance rénale était estimée à l’aide de méthodes basées sur la créatinine ; Dans cette population, le DFG a été estimé avec la formule de Chehade, qui associe cystatine C et créatinine.

Chez les enfants, l’estimation du DFG avec l’une de ces substances présente des inconvénients, puisque la mesure du DFG à l’aide d’une substance exogène telle que l’EDTA (Cr-EDTA) est considérée comme la référence. Cependant, cela n’est pas réalisable en milieu clinique et n’est pas non plus éthique à des fins de recherche.

Bien qu’elle soit un marqueur supérieur pour l’élimination des médicaments par rapport à la créatinine, la cystatine C n’est pas largement utilisée en pratique clinique. La formule Chehade a été dérivée d’une cohorte de 238 enfants atteints d’une maladie rénale chronique (IRC) au moins de stade 1. Cette formule a été considérée comme optimale car elle combine la cystatine C et la créatinine, et la majorité des enfants de cette population présentaient des anomalies. maladie rénale chronique.

Par rapport aux études précédentes, le volume de distribution (V) était faible dans cette population ; Cette différence pourrait s’expliquer par l’inclusion dans ces études antérieures de patients atteints de mucoviscidose, chez qui le volume de distribution augmente habituellement.

Comme Cl et V étaient tous deux inférieurs, la demi-vie de la ciprofloxacine dans la population étudiée était approximativement comparable aux analyses précédentes : 0,13 à 9,03 heures contre 1,84 à 2,35 heures et 1,26 à 9,29 heures. De plus, la biodisponibilité estimée et le taux d’absorption constant étaient également similaires aux analyses précédentes.

Dans les simulations de dosage PK, tous les groupes simulés ont atteint l’objectif DF pour les Enterobacteriaceae . Cependant, en moyenne, 53 % de tous les enfants ont atteint l’objectif DF pour Pseudomonas aeruginosa , lorsqu’il a été administré à raison de 15 mg/kg par voie orale. Ceci est préoccupant, car la ciprofloxacine a été prescrite comme seule alternative orale pour traiter P. aeruginosa chez 7/22 de ces patients.

Les concentrations sous-thérapeutiques de fluoroquinolones sélectionnent les souches résistantes de Pseudomonas . Par conséquent, des doses orales plus élevées peuvent être nécessaires. Cependant, même à une dose orale élevée de 20 mg/kg, seuls 46 % des enfants présentant un RR élevé ont atteint l’objectif DF.

En moyenne, 3 % de tous les enfants ont atteint la PD cible pour S. aureus , comme prévu puisque la ciprofloxacine a généralement une faible couverture Gram-positive.

En utilisant des concentrations non liées, nous avons tenté de faire la différence entre la sécrétion tubulaire et la filtration glomérulaire pour la clairance rénale. Cependant, il n’a pas été possible d’estimer la contribution des processus actifs à la clairance rénale, probablement en raison du manque de données. Il pourrait également être possible que les comorbidités rénales présentes dans la population altèrent la sécrétion tubulaire différemment de la filtration, car ces processus se produisent dans d’autres parties du rein.

Il existe certaines limites à ce travail. Premièrement, une proportion relativement élevée de participants présentaient des anomalies significatives des voies urinaires. Cela se reflète dans la fraction d’ agents pathogènes non E. coli cultivés, qui était 60,9 % plus élevée que dans la plupart des autres populations d’enfants atteints d’infection urinaire.

Par conséquent, ces résultats ne peuvent pas être extrapolés à d’autres populations d’enfants atteints d’infection urinaire. Cependant, pour contrôler la résistance aux antimicrobiens, la ciprofloxacine ne doit pas être un agent de première intention pour les infections urinaires non compliquées. Pour les enfants de cette population, la ciprofloxacine était généralement prescrite comme la seule alternative orale disponible, conformément aux antibiogrammes.

Pour certains enfants, la ciprofloxacine a été préférée en raison de sa meilleure pénétrance dans l’inflammation rénale due à la pyélonéphrite aiguë. Ces enfants n’ont pas répondu aux antibiotiques de première intention envisagés, et parmi eux il y avait quatre enfants chez lesquels aucun agent pathogène n’a été cultivé parce qu’ils avaient reçu des antibiotiques auparavant.

Deuxièmement, l’urine destinée aux analyses a été collectée avec des méthodes non invasives. De grands efforts ont été déployés pour collecter toute l’urine au cours des périodes d’étude, mais étant donné la proportion élevée d’enfants atteints d’ACRTU, de DIV et de vessie neurogène dans cette population, il est probable que les collectes d’urine ne représentent pas le débit urinaire total au cours des périodes d’étude. périodes d’études.

Cela n’aurait pu être surmonté qu’en collectant l’urine avec des cathéters à demeure. Cependant, cela est contraire à l’éthique dans le cadre d’une recherche sans autre raison clinique. De plus, étant donné que la plupart des participants avaient déjà reçu des doses de ciprofloxacine, celle-ci aurait pu s’accumuler dans l’urine. Par conséquent, nous avons choisi de modéliser l’excrétion urinaire cumulée en méditant au moins l’erreur de collecte d’urine.