| Einführung |
Hirntumore sind die häufigsten soliden Neubildungen und die Haupttodesursache durch Krebs bei Kindern.1-3 Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) machen 20 % der Krebserkrankungen im Kindesalter aus und sind nach Leukämie die zweithäufigste.4
Die altersbereinigte durchschnittliche jährliche Inzidenz von Hirntumoren bei Kindern in den Vereinigten Staaten beträgt 5,65 Fälle pro 100.000 Einwohner, mit 0,72 Todesfällen pro 100.000 (Neugeborene bis 14 Jahre).3
Jüngste diagnostische und therapeutische Fortschritte haben bei vielen Kindern mit ZNS-Krebs zu einer verbesserten Überlebensrate und Lebensqualität geführt. Allerdings ist die Prognose für viele Kinder mit Hirntumoren nach wie vor schlecht und die Behandlung hat langfristige Folgen.2,5
Diese Übersicht beleuchtet die jüngsten Änderungen in der Klassifizierung und Behandlung von Hirntumoren bei Kindern. Angesichts der großen Anzahl solcher Tumoren und der Komplexität neuer Klassifizierungsschemata werden hier nur die häufigsten und repräsentativsten Typen besprochen.
| Klassifikation von Hirntumoren bei Kindern |
Die fünfte Auflage der 2021 veröffentlichten Klassifikation der Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS5) der Weltgesundheitsorganisation (WHO) führte wichtige Änderungen in der Taxonomie von Hirntumoren ein und betonte dabei molekulardiagnostische Merkmale.6
Dadurch ist eine hybride Nomenklatur konventioneller Klassifizierungen mit molekularen Biomarkern entstanden, die auf histologischen, ultrastrukturellen und immunhistochemischen Merkmalen basieren. Diese Änderungen sind umfangreich und mögen für Laien (und Spezialisten) wie eine einfache Namensänderung erscheinen, sie spiegeln jedoch den Trend wider, diagnostische Kategorien auf der Grundlage genetischer Merkmale zuzuordnen, die in vielen Fällen die Prognose beeinflussen und potenzielle Behandlungsziele bieten.
Das neue System hat 22 einzigartige Tumortypen eingeführt , von denen viele spezifische molekulare Veränderungen aufweisen. Einige Namen sind schwer zu handhaben, wie zum Beispiel „pädiatrisches diffuses hochgradiges Gliom, H3-Wildtyp UND IDH-Wildtyp“ und „desmoplastischer myxoider Tumor der Zirbeldrüsenregion, SMARCB1-Mutante“.
Molekulare Profilierung ist in Entwicklungsländern nicht allgemein verfügbar, und selbst in den Vereinigten Staaten kann die Exom- und Genomsequenzierung Wochen dauern und möglicherweise muss eine Behandlung eingeleitet werden, bevor eine molekulare Diagnose erstellt werden kann.7 Es besteht auch eine Lücke zwischen der Perspektive des Verständnisses Entstehung und Verhalten von Hirntumoren bei Kindern und die Anwendung dieser neuen Erkenntnisse in der klinischen Praxis.
| Gliome |
> Pädiatrische diffuse niedriggradige Gliome
Niedriggradige Gliome sind die häufigsten Hirntumoren im Kindesalter und machen ein Drittel aller Fälle aus, wenn gemischte glioneuronale und neuronale Tumoren einbezogen werden.8
Diese Tumorgruppe ist heterogen; Im Gegensatz zu niedriggradigen Gliomen bei Erwachsenen verwandeln sich niedriggradige Gliome bei Kindern selten in höhergradige Tumoren.9 IDH1- oder IDH2-Mutationen, die bei niedriggradigen Gliomen bei Erwachsenen häufig vorkommen und sich zu höhergradigen Tumoren entwickeln, sind bei weitaus seltener Kinder.10
Die erste Behandlung für die meisten niedriggradigen Gliome bei Kindern ist eine Operation, um eine Gewebediagnose zu erstellen und eine möglichst sichere Resektion zu erreichen. In einer großen internationalen Studie betrug das progressionsfreie 5-Jahres-Überleben von Kindern mit niedriggradigen Gliomen 69 % und das Gesamtüberleben 95 %.11 Risikofaktoren für eine Progression waren jüngeres Alter, unvollständige Resektion, fibrilläre histologische Merkmale und hypothalamische oder hypothalamische Erkrankungen chiasmatischer Ort.
Eine makroskopische Totalresektion niedriggradiger Gliome ist bei Kindern oft nicht möglich, insbesondere wenn sie tief in der Mittellinie liegen. Viele dieser Tumoren sind indolent und eine Beobachtung mit anschließender Bildgebung des Gehirns ist manchmal eine Option.
Die Strahlentherapie ist bei der Behandlung wiederkehrender oder verbleibender niedriggradiger Gliome wirksam, mit einer progressionsfreien 5-Jahres-Überlebensrate von 71 % und einer Gesamtüberlebensrate von 93 %.12 Kinder sind aufgrund ihres Alters, ihrer Lage und ihrer anatomischen und genetischen Merkmale einem Risiko für eine Tumorprogression ausgesetzt werden häufig mit einer adjuvanten Chemotherapie behandelt, da Bedenken hinsichtlich der neurotoxischen Wirkung der Strahlung auf das sich entwickelnde Gehirn bestehen.10 Zu den Chemotherapeutika, die sich allein oder in Kombination als wirksam erwiesen haben, gehören Vincristin, Carboplatin, Vinblastin, 6-Thioguanin, Procarbazin und Lomustin , Cisplatin, Etoposid und Irinotecan.8,13,14
Die Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen wurde in einer Studie evaluiert, in der Carboplatin und Vincristin mit 6-Thioguanin, Procarbazin, Lomustin und Vincristin verglichen wurden. Das ereignisfreie Überleben war in den beiden Chemotherapie-Gruppen ähnlich und dem ereignisfreien Überleben unter Strahlentherapie ähnlich oder sogar überlegen.15 In beiden Chemotherapie-Gruppen schritten die Tumoren innerhalb von 5 Jahren voran, das Vier-Wirkstoff-Regime war jedoch mit stärkeren toxischen Wirkungen verbunden.
Die Rolle des Alkylierungsmittels Temozolomid ist bei niedriggradigen Gliomen im Kindesalter weniger klar als bei Erwachsenengliomen, bei denen es häufig eingesetzt wird.8 Das Medikament stabilisierte die Krankheit bei Kindern mit wiederkehrenden niedriggradigen Gliomen in einer Phase-in-Studie. 2, obwohl das progressionsfreie Überleben nach 4 Jahren nur 17 % betrug und 70 % der Patienten nach Temozolomid andere Behandlungen benötigten.16 In einer anderen Phase-2-Studie mit Kindern mit rezidivierenden niedriggradigen Gliomen war Temozolomid unwirksam.17
Molekulare Veränderungen wurden durch Medikamente bekämpft, die möglicherweise wirksamer und weniger toxisch sind als herkömmliche Chemotherapie.18 Veränderungen im nachgeschalteten Signalweg des Rattensarkomvirus-Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Wegs (MAPK) haben erhebliche Aufmerksamkeit erregt. Dieser Weg sendet Informationen von der Zelloberfläche, um die Genexpression für verschiedene Zellfunktionen zu modulieren, darunter
Wachstum. Die meisten niedriggradigen Gliome weisen eine oder mehrere Veränderungen im MAPK-Signalweg auf, einschließlich BRAF-Onkogen-Mutation oder -Fusion, NF1- Mutation, Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-1-Mutation und Fusionen neurotropher Tyrosinrezeptorfamilien. Kinase ( NTRK ).19,20
Somatische Veränderungen von BRAF oder Keimbahnveränderungen von NF1 können bei der Tumorentstehung eine Rolle spielen.9 Einige niedriggradige Gliome weisen Veränderungen in BRAF auf , das für ein Protein Serin-Threonin-Kinase (BRAF) kodiert, einen nachgeschalteten Regulator des MAPK-Signalwegs. . Zwei häufige BRAF-Veränderungen sind eine Punktmutation im BRAF- V600E-Onkogen und die Fusion von BRAF und einem anderen großen Gen unbekannter Funktion, KIAA1549.21,22
BRAF- Inhibitoren (Dabrafenib) und MEK-Downstream-Inhibitoren (Trametinib und Selumetinib) werden derzeit untersucht.2,7 Kinder mit BRAF- mutierten niedriggradigen Gliomen, insbesondere solchen, die mit einer homozygoten Deletion des Tumorsuppressorgens CDKN2A einhergehen , reagieren schlecht auf konventionelle Therapien Chemoradiotherapie.22,23 Die BRAF- Hemmung hat jedoch zu anfänglichen und dauerhaften Reaktionen geführt,22 und Selumetinib war in einer Phase-2-Studie mit Kindern mit niedriggradigen Gliomen im Zusammenhang mit NF1 oder aberrantem BRAF , das wiederkehrend, fortschreitend oder therapierefraktär war, wirksam. 24 Diese Ergebnisse haben zu Phase-3-Studien geführt, in denen Selumetinib mit einer Standardchemotherapie bei neu diagnostizierten niedriggradigen Gliomen verglichen wurde.
> Pilozytische Astrozytome
Die häufigsten Astrozytome im Kindesalter sind pilozytische Astrozytome, die etwa 20 % der Hirntumoren bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (<20 Jahre) ausmachen.8,25-27 Sie wachsen im Allgemeinen langsam und sind umschrieben. , mit einer 10-Jahres-Überlebensrate von über 90 %.26,28
Die meisten dieser Tumoren befinden sich im Kleinhirn und im suprasellären Bereich, sie können jedoch auch anderswo auftreten.
Obwohl pilozytische Astrozytome selten eine bösartige Transformation durchlaufen und im Allgemeinen eine günstige Prognose haben, haben 20 % ein schlechtes Ergebnis mit lokalem Rezidiv oder einer Verbreitung.18,25 Eine KIAA1549-BRAF- Fusion tritt bei 80 bis 90 % der pilozytischen Astrozytome auf, insbesondere im hinteren Bereich Fossa und kann mit einem längeren Gesamtüberleben verbunden sein.19,25,29
> Pädiatrische hochgradige diffuse Gliome
Pädiatrische hochgradige Gliome machen 10 % der Hirntumoren bei Kindern aus und haben eine schlechte Prognose.30 Trotz Operation und adjuvanter Therapie sterben 70 bis 90 % der betroffenen Kinder innerhalb von 2 Jahren. zum Zeitpunkt der Diagnose.31 Der Begriff „Glioblastom multiforme“, der häufigste primäre bösartige Hirntumor bei Erwachsenen, wurde im WHO-ZNS5 neu klassifiziert, wobei der Schwerpunkt auf molekularen Markern liegt. Die neue Klassifizierung definiert Glioblastom streng als diffuses astrozytäres IDH-Wildtyp-Gliom bei Erwachsenen mit spezifischen histologischen oder molekularen Veränderungen. Infolgedessen wurde der Begriff „Glioblastom“ aus dem Lexikon der Neoplasien bei Kindern entfernt.6
Ein Durchbruch im Verständnis von Gliomen war die Identifizierung von Treibermutationen in der Chromatin-Remodelling-Genfamilie, Histon H3.32,33 Bei Patienten mit diffusen Gliomen in der Mittellinie oder in der Hemisphäre verringern somatische Mutationen im Schwanz von H3 die Methylierung und blockieren die Glia-Differenzierung. Förderung der Gliomagenese.34
Es wurden vier Subtypen von Gliomen identifiziert. Das diffuse Mittelliniengliom ist ein besonders tödlicher Tumor, der kleine Kinder befällt und nicht resezierbar ist. Ein neuer Begriff, „H3K27-verändert“, hat den vorherigen Begriff „H3K27-Mutante“ ersetzt, da zusätzliche molekulare Veränderungen identifiziert wurden.6 Zu H3K27-veränderten Tumoren gehören das früher als diffuse intrinsische pontine Gliom bezeichnete Tumoren sowie aggressive Gliome, an denen das beteiligt ist Thalamus und andere Mittellinienstrukturen. Methylierungsstudien diffuser Gliome in der Mittellinie haben eine onkogene Histon-Missense-Punktmutation im Histon H3 identifiziert.35,36 Diese Tumoren sind mit einem schlechteren Überleben verbunden als ihre Wildtyp-Gegenstücke.37 Die H3K27-Veränderung ist aussagekräftiger für die Prognose. als histologische Klassifizierung.35
Die H3K27-Veränderung scheint spezifisch für diffuse hochgradige Mittelliniengliome bei Kindern zu sein.38 Ein zweiter Subtyp, das diffuse hemisphärische Gliom, die H3G34-Mutation, tritt in den Großhirnhemisphären bei älteren Kindern und jungen Erwachsenen auf.35,39,40 Dieser Tumor ist assoziiert mit anderen genetischen Veränderungen, einschließlich Mutationen der X-chromosomalen α-Thalassämie ( ATRX ) und des Tumorproteins 53 (TP53) sowie der Methylierung des Promotors der O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT).8 Mutationen wurden bei Histonen in mehr als 80 % der Fälle identifiziert mittelliniengliome und in mehr als 40 % der hemisphärischen Gliome, vorwiegend bei Kindern.32,41
Ein dritter Subtyp ist das pädiatrische hochgradige Gliom vom diffusen Typ, vom H3-Wildtyp und vom IDH-Wildtyp. Hierbei handelt es sich um einen aggressiven Tumor, der normalerweise in den Gehirnhälften vorkommt und eine schlechte Prognose hat.42 Der vierte Subtyp, ein klinisch charakteristisches Neoplasma bei Neugeborenen und Säuglingen, ist das hemisphärische Gliom vom infantilen Typ, das häufig Fusionen von Rezeptortyrosinkinase-Genen enthält, darunter ALK , NTRK1/2/3 , ROS1 und MET4 . Diese Kinaseveränderungen sind möglicherweise zielgerichtet und vorläufige Studien deuten auf ein besseres Ergebnis bei Patienten mit Kinasefusion-positiven Tumoren hin.41,43,44
Die standardmäßige adjuvante Behandlung ist eine fokale palliative Bestrahlung, aber die Langzeitüberlebensrate ist schlecht und es gab keine nennenswerte Verbesserung des Ergebnisses in den letzten 50 Jahren. Die ereignisfreie 3-Jahres-Überlebensrate und die Gesamtüberlebensrate für Kinder mit hochgradigen Gliomen betragen 10 % bzw. 20 %.45 Das Ergebnis für diffuse pontine Mittelliniengliome ist miserabel, mit einer mittleren Überlebenszeit von 4 Monaten ohne Strahlentherapie und nur 8 bis 11 Monate mit Strahlentherapie.46
Eine mutationsgesteuerte zielgerichtete Therapie hatte bisher keine wesentliche Wirkung, wurde aber kürzlich in die klinische Praxis eingeführt. Im Allgemeinen war die Wirksamkeit der Chemotherapie bei der Behandlung hochgradiger Gliome bei Kindern nur begrenzt. Bei Erwachsenen mit hochgradigen Gliomen verbesserte Temozolomid das ereignisfreie Überleben und das Gesamtüberleben im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie.45 Dies war bei Kindern nicht der Fall.
In einer Phase-2-Studie konnte Temozolomid die Ergebnisse bei Kindern mit neu diagnostizierten hochgradigen Gliomen nicht verbessern. Die Überexpression von MGMT wirkte sich jedoch negativ auf das Überleben aus, was möglicherweise zu einer fehlenden Reaktion auf Temozolomid geführt hat.47 Um die vermutete MGMT-vermittelte Resistenz zu überwinden, wurde in einer Phase-2-Studie Lomustin zu Temozolomid in einem dualen Alkylator-Regime hinzugefügt, um MGMT zu abbauen besseres ereignisfreies und Gesamtüberleben im Vergleich zu Temozolomid allein.48
Die H3K27-Mutante wurde durch den Einsatz von Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDAC) angegriffen. Beispielsweise hat Panobinostat, das zur Behandlung des multiplen Myeloms eingesetzt wird, in vitro und in orthotopischen Xenotransplantatmodellen von infiltrativen Gliomen an der Maus Wirksamkeit gezeigt und wird in klinischen Studien evaluiert.2,49 Fimepinostat, ein Pan-HDAC- und PI3K-Inhibitor, wird derzeit untersucht eine Phase-1-Studie bei Patienten mit hochgradigen Gliomen und rezidivierenden Medulloblastomen. Weitere untersuchte Behandlungen umfassen Immun-Checkpoint-Inhibitoren, chimäre Antigenrezeptor-T-Zelltherapie, Krebsimpfstoffe und onkolytische Virotherapie.
> Ependymtumoren
Ependymome sind nach Gliomen und Medulloblastomen der dritthäufigste Hirntumor im Kindesalter und machen 5 bis 10 % der ZNS-Neoplasien bei Kindern aus; 90 % sind intrakraniell, wobei der Großteil in der hinteren Schädelgrube entsteht und der Rest spinal ist.50,51
Ependymtumoren sind eine heterogene Gruppe, die anhand histologischer Merkmale, molekularer Merkmale und Lokalisation klassifiziert wird und mindestens neun molekulare Subtypen umfasst.6,52 Die alte histologische Klassifizierung der WHO korreliert nicht gut mit der Prognose und wurde geändert.
Ependymome werden je nach Grad der Anaplasie immer noch in Grad 1, 2 oder 3 eingeteilt. Das seltene Subependymom hat den Grad 1. Das myxopapilläre Ependymom, das einst als Grad 1 galt, wird jetzt als Grad 2 klassifiziert, da angenommen wird, dass die Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens der von herkömmlichen spinalen Ependymomen ähnelt.6 Der Schwerpunkt wurde auf molekulare Aberrationen gelegt Der Begriff „anaplastisches Ependymom“ ist nicht mehr aufgeführt.
Ependymome vom Grad 2 und 3 haben eine supratentorielle oder infratentorielle Lokalisation. Supratentorielle Ependymome werden auf der Grundlage zweier onkogener molekularer Fusionen klassifiziert. Die C11orf95-RELA -Fusion findet in 70 % der Fälle statt und führt zu einer konstitutiven Aktivierung des Kernfaktor-κB-Signalwegs.52
Die neue Bezeichnung des C11orf95- Gens lautet ZFTA ; ZFTA kann mit mehr Liganden als nur RELA fusionieren.6 Die andere Fusion betrifft YAP1 . Im Vergleich zur YAP1- Fusion wurde berichtet, dass die neu benannte ZFTA- Fusion die histologische Klassifizierung bei der Vorhersage des klinischen Verlaufs übertrifft und eine schlechtere Prognose mit sich bringt.53 Patienten mit ZFTA- Fusion, die eine konforme Strahlentherapie (mit auf die Tumorform zugeschnittenen Strahlen) erhielten, hatten jedoch keine Durchweg schlechtes Ergebnis, was darauf hindeutet, dass die klinische Bedeutung dieser Fusion unklar bleibt.52,54
Ependymome der hinteren Schädelgrube werden basierend auf dem Methylomprofil in zwei häufigste Subtypen unterteilt: PFA- und PFB-Ependymome. Erstere treten vorwiegend bei Säuglingen auf, sind lateral lokalisiert und haben eine schlechtere Prognose als PFB-Ependymome. PFA-Tumoren weisen im Vergleich zu PFB-Tumoren einen relativen Verlust des epigenetischen H3K27-Trimethylierungsmarkers auf.52,55 Der PFB-Subtyp tritt bei älteren Kindern auf und hat im Allgemeinen eine bessere Prognose.56 Bei Kindern in den PFA- und PFB-Gruppen wurde jedoch kein prognostischer Wert gefunden erhielt eine konforme Strahlentherapie.54
Kinder mit nicht metastasierten Ependymomen werden zunächst mit maximaler sicherer Resektion behandelt, gefolgt von einer fokalen konformen Bestrahlung, außer bei Säuglingen.2,50,53 Die Rolle der Chemotherapie ist nicht geklärt, wird aber untersucht. Trotz der Fortschritte in der Chirurgie und Strahlentherapie bleibt das Langzeitergebnis bei Ependymomen im Kindesalter schlecht, mit einer 10-Jahres-Gesamtüberlebensrate und einer progressionsfreien Überlebensrate von 50 % bzw. 30 %.50
> ZNS-embryonale Tumoren
Embryonale Tumoren sind ebenfalls eine heterogene Gruppe von bösartigen ZNS-Erkrankungen, die vor allem Kleinkinder betreffen und etwa 20 % der Hirntumoren im Kindesalter ausmachen.57 Diese Tumoren haben kleine, runde, dicht gepackte blaue Zellen mit spärlichem Zytoplasma und unterschiedlichem Grad. Differenzierung und wurden ursprünglich als primitive neuroepitheliale Tumoren (PNET) klassifiziert.1,58
Diejenigen, die ihren Ursprung in der hinteren Schädelgrube hatten, wurden Medulloblastome genannt, diejenigen in der Zirbeldrüsenregion wurden Pineoblastome genannt, Bezeichnungen, die trotz der neuen Klassifizierung immer noch gebräuchlich sind, und diejenigen oberhalb des Tentoriums wurden supratentorielle PNETs genannt.58,59
Die molekulare Profilierung hat zur Neuklassifizierung dieser Tumoren auf der Grundlage genetischer Treiber in Kombination mit histologischen Merkmalen geführt.29,60 Der allgemeine Begriff „PNET“ wurde durch den Begriff „ZNS-embryonaler Tumor“ ersetzt, was die molekulare Differenzierung hervorhebt.61 Nach Angaben der WHO ZNS5, die beiden Arten embryonaler Tumoren sind Medulloblastome und andere embryonale Tumoren des ZNS. Die Unterscheidung basiert auf einer integrierten Taxonomie mit starkem Schwerpunkt auf molekularer Profilierung.
> Medulloblastome
Obwohl niedriggradige Gliome die häufigsten Hirntumoren im Kindesalter sind, sind Medulloblastome die häufigsten bösartigen Hirntumoren im Kindesalter.62
Sie entstehen meist im Kleinhirn und die Patienten stellen sich mit Anzeichen eines erhöhten Hirndrucks oder einer Funktionsstörung des Kleinhirns vor.
Medulloblastome machen mehr als 60 % der embryonalen Tumoren im Kindesalter aus, und 70 % treten bei Kindern unter 10 Jahren auf, wobei Jungen häufiger betroffen sind als Mädchen, obwohl Alters- und Geschlechtsunterschiede je nach Tumorsubtyp variieren.3,63,64 Ein Drittel der Fälle treten bei Kindern unter 3 Jahren auf.65
Zu den Faktoren, die mit einem schlechten Ergebnis bei Kindern mit Medulloblastom verbunden sind, gehören große Größe, disseminierte Erkrankung bei der Vorstellung, jüngeres Alter (<3 Jahre) und ein Resttumor von mehr als 1,5 cm2 in der postoperativen Bildgebung.62
Frühere morphologische Klassifizierungen identifizierten vier Subtypen: klassisches Medulloblastom, anaplastisches großzelliges Medulloblastom, desmoplastisch-noduläres Medulloblastom und Medulloblastom mit ausgedehnter Nodularität.61 Die letzten beiden histologischen Varianten haben eine günstigere Prognose als die ersten beiden.65
Das CNS5-System erkennt jetzt zwei Arten von Medulloblastomen: molekular definierte Medulloblastome und histologisch definierte Medulloblastome. Die Kategorie der molekular definierten Medulloblastome umfasst vier Subtypen mit jeweils einzigartigen methylomischen und transkriptomischen Profilen und charakteristischem klinischem Verhalten. Genetische Analysen haben Unterkategorien von Subtypen identifiziert und schlagen neue Behandlungsstrategien vor.49
• Medulloblastome mit WNT-Aktivierung
Der Subtyp mit WNT-Aktivierung stellt 10 % aller Medulloblastome dar, betrifft Jungen und Mädchen gleichermaßen und kommt bei älteren Kindern oder Jugendlichen vor. Die Tumoren befinden sich in der Mittellinie des Kleinhirns und befallen manchmal die Stiele und den Hirnstamm.
WNT-Medulloblastome weisen klassische histologische Merkmale auf und sind häufig mit der Akkumulation von β-Catenin verbunden, das von CTNNB1 kodiert wird . Die CTNNB1- Mutation ist in 90 % der Fälle vorhanden und verursacht die Akkumulation von nuklearem β-Catenin, das die Onkogenese vorantreibt.5,61,63,66,67
Diese Tumoren haben eine sehr gute Prognose, mit einer ereignisfreien 10-Jahres-Überlebensrate von über 95 %.68
Sie weisen ein abweichendes gefenstertes Gefäßsystem auf, das durch übermäßige Mengen an β-Catenin-Mutanten verursacht wird, was die Blut-Hirn-Schranke stört und den Zugang für eine Chemotherapie ermöglicht. Dieses Merkmal von WNT-Tumoren könnte erklären, warum bei manchen Patienten eine Blutung auftritt.69,70 Da WNT-Tumoren mit einem guten Überleben verbunden sind, werden Behandlungsstrategien zur Reduzierung von Strahlentherapie und Chemotherapie untersucht.2,49,66 .71
• Medulloblastome mit SHH-Aktivierung
Medulloblastome mit SHH-Aktivierung machen 30 % der Medulloblastome aus und sind geschlechtsgleich verteilt und betreffen kleine Kinder und junge Erwachsene. Sie befinden sich normalerweise in den Kleinhirnhemisphären und entstehen vermutlich aus Vorläufern in der äußeren Körnerzellschicht des Kleinhirns.
Im Gegensatz zu WNT-Medulloblastomen weisen SHH-Medulloblastome eine größere biologisch und klinisch relevante Heterogenität auf. Sie entstehen häufig durch somatische oder Keimbahnveränderungen im SHH-PTCH-SMO-GLI-Signalweg, einschließlich Deletionen oder Funktionsverlustmutationen im Tumorsuppressorgen PTCH1 (43 % der Fälle), die Mutationen im SMO -Protoonkogen aktivieren (9 %) und Amplifikationen in den GLI1- und GLI2- Onkogenen (9 %).66,68,69
SHH-Medulloblastome wurden nach dem Vorhandensein oder Fehlen des Tumorsuppressorgens TP53 stratifiziert . TP53-Mutationen (die in 9 % der Fälle auftreten) wirken als Treiber der Tumorentstehung und weisen auf eine schlechte Prognose hin, während TP53-Mutationen in WNT-Tumoren das Ergebnis nicht beeinflussen.66,72
TERT-Promotor-Mutationen, die die strukturelle Aufrechterhaltung von Telomeren beeinflussen, kommen bei 40 % der SHH-Medulloblastome vor und sind in fast allen Fällen bei Erwachsenen vorhanden.67 Die molekulare Stratifizierung von SHH-Medulloblastomen hat zu klinischen Studien mit gezielten Therapien geführt. Ein Beispiel ist der Einsatz der neuen SMO-Inhibitoren Vismodegib und Sonidegib bei refraktären oder rezidivierenden SHH-Medulloblastomen.1,2,5,68,69,73
• Nicht-WNT-, Nicht-SHH-Medulloblastome
In der aktuellen Nomenklatur umfasst der Nicht-WNT-, Nicht-SHH-Subtyp Medulloblastome der Gruppen 3 und 4. Im Gegensatz zu WNT- und SHH-Medulloblastomen betreffen diese Tumoren mehr Jungen als Mädchen und treten häufiger auf. zum Zeitpunkt der Vorstellung Metastasen haben. Sie befinden sich in der Mittellinie des Kleinhirns und weisen normalerweise klassische oder anaplastische großzellige histologische Merkmale auf.5 Es wurden keine zugrunde liegenden Treibermutationen identifiziert.63
Tumoren der Gruppe 3 machen 25 % der Medulloblastome aus, treten bei Säuglingen und Kindern auf und haben mit einer Gesamtüberlebensrate von 50 % nach 5 Jahren die schlechteste Prognose.68 Zytogenetische Anomalien sind häufig, einschließlich Isochromosom (Spiegelbild) 17q bei fast der Hälfte die Fälle.1,66,67
Für kleine Kinder (<3 Jahre) wurden nach chirurgischer Resektion neue Behandlungen verabreicht, darunter eine hochdosierte Chemotherapie mit autologer Stammzellrettung und andere risikoadaptive Therapien, um die Bestrahlung zu verzögern und eine Myeloablation zu vermeiden.5
Tumoren der Gruppe 4 sind am häufigsten und machen 35 % aller Medulloblastome aus.2 Sie treten bei älteren Kindern und Jugendlichen auf und haben eine mittlere Prognose mit einer 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 70 %.5
Zu den genetischen Veränderungen gehören Amplifikationen im MYCN- Onkogen (in 6 % der Fälle) und in CDK6 (in 5 bis 10 % der Fälle).1,24 Wie Medulloblastome der Gruppe 3 weisen diese Tumoren mehrere Chromosomenaberrationen auf, wobei Isochromosom 17q in 80 % vorhanden ist. der Fälle.68
Sie wurden in eine Hochrisikogruppe, angereichert mit Isochromosom 17q, mit einer 10-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 36 %, und eine Niedrigrisikogruppe mit Chromosom-11-Verlust und MYCN-Amplifikation , mit einer Gesamtüberlebensrate von 10 Jahren, eingeteilt 72 %, doppelt so viel wie in der Hochrisikogruppe.66,72
Die Behandlung von Medulloblastomen besteht aus einer maximal sicheren Resektion, gefolgt von kraniospinaler Bestrahlung und Chemotherapie.5 Die aktuelle Forschung konzentriert sich auf die Deeskalation der Behandlung von WNT-Medulloblastomen, um die toxischen Auswirkungen von kraniospinaler Bestrahlung und Chemotherapie zu reduzieren, sowie auf eine Therapie, die auf SMO und deren absteigenden Pfad bei SHH-Medulloblastomen abzielt. und risikoadjustierte Behandlungen für Nicht-WNT- und Nicht-SHH-Medulloblastom-Subtypen der Gruppen 3 und 4.5,66
> Andere embryonale Tumoren des ZNS
Die Kategorie der anderen embryonalen Tumoren des ZNS wird in Subtypen unterteilt. Dazu gehören atypische teratoide-rhabdoide Tumoren; embryonale Tumoren mit mehrschichtigen Rosetten; ZNS-Neuroblastome, aktiviert durch FOXR2 ; und ZNS-Tumoren mit interner Tandem-Duplikation von BCOR .
| Zusammenfassung |
Genomsequenzierung und DNA-Methylom-Profilierung haben die Kategorisierung von Hirntumoren bei Kindern stark verändert. Obwohl sich die Prognose für ausgewählte Tumoren durch Verbesserungen in der chirurgischen und adjuvanten Behandlung verbessert hat, haben die molekulardiagnostischen Aussichten bisher nur begrenzte therapeutische Fortschritte gebracht. Es besteht jedoch Grund zu der Annahme, dass eine gezielte Therapie die Ergebnisse bei hartnäckigen Tumoren verbessern und die Nebenwirkungen der Behandlung abmildern wird.
