Recenti progressi nella comprensione e nella gestione dei tumori cerebrali nei bambini

Una revisione completa esplora i recenti cambiamenti nella classificazione e nella gestione dei tumori cerebrali nei bambini, offrendo approfondimenti sulle strategie diagnostiche e terapeutiche emergenti volte a migliorare i risultati per i pazienti pediatrici affetti da queste difficili condizioni.

Luglio 2022
Recenti progressi nella comprensione e nella gestione dei tumori cerebrali nei bambini

I tumori cerebrali sono le neoplasie solide più comuni e la principale causa di morte per cancro nei bambini.1-3 I tumori del sistema nervoso centrale (SNC) rappresentano il 20% dei tumori infantili e sono secondi solo alla leucemia in termini di frequenza.4

L’incidenza media annuale corretta per età dei tumori cerebrali nei bambini negli Stati Uniti è di 5,65 casi ogni 100.000 abitanti, con 0,72 decessi ogni 100.000 (neonati fino a 14 anni).3

I recenti progressi diagnostici e terapeutici hanno portato a un miglioramento della sopravvivenza e della qualità della vita di molti bambini affetti da tumori del sistema nervoso centrale. Tuttavia, la prognosi per molti bambini affetti da tumori al cervello rimane sfavorevole e i trattamenti lasciano conseguenze a lungo termine.2,5

Questa revisione evidenzia i recenti cambiamenti nella classificazione e nella gestione dei tumori cerebrali nei bambini. Dato il gran numero di tali tumori e la complessità dei nuovi schemi di classificazione, qui verranno discussi solo i tipi più comuni e rappresentativi.

Classificazione dei tumori cerebrali nei bambini

La quinta edizione della Classificazione dei tumori del sistema nervoso centrale (CNS5) dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), pubblicata nel 2021, ha introdotto importanti modifiche alla tassonomia dei tumori cerebrali, enfatizzando le caratteristiche diagnostiche molecolari.6

Ciò ha creato una nomenclatura ibrida di classificazioni convenzionali con biomarcatori molecolari basati su caratteristiche istologiche, ultrastrutturali e immunoistochimiche. Questi cambiamenti sono ampi e ai non specialisti (e agli specialisti) possono sembrare un semplice cambio di nome, ma riflettono la tendenza ad assegnare categorie diagnostiche basate su caratteristiche genetiche che in molti casi guidano la prognosi e offrono potenziali bersagli per il trattamento.

Il nuovo sistema ha introdotto 22 tipi di tumore unici , molti dei quali includono alterazioni molecolari specifiche. Alcuni nomi sono difficili da gestire, come “glioma pediatrico diffuso di alto grado, H3 wild type E IDH wild type” e “tumore mixoide desmoplastico della regione pineale, mutante SMARCB1”.

La profilazione molecolare non è ampiamente disponibile nei paesi in via di sviluppo e, anche negli Stati Uniti, il sequenziamento dell’esoma e del genoma può richiedere settimane e potrebbe essere necessario iniziare il trattamento prima che venga stabilita una diagnosi molecolare.7 Esiste inoltre un divario tra la prospettiva di comprensione Genesi e comportamento dei tumori cerebrali nei bambini e applicazione di queste nuove conoscenze nella pratica clinica.

Gliomi

> Gliomi diffusi pediatrici a basso grado

I gliomi a basso grado sono i tumori cerebrali più comuni nell’infanzia e rappresentano un terzo di tutti i casi se si includono i tumori misti glioneuronali e neuronali.8

Questo gruppo di tumori è eterogeneo; A differenza dei gliomi a basso grado negli adulti, i gliomi a basso grado nei bambini raramente si trasformano in tumori di grado superiore.9 Le mutazioni IDH1 o IDH2 comuni nei gliomi a basso grado negli adulti, che si sviluppano in tumori di grado superiore, sono molto meno frequenti nei bambini.10

Il trattamento iniziale per la maggior parte dei gliomi di basso grado nei bambini è l’intervento chirurgico per stabilire una diagnosi tissutale e ottenere la massima resezione sicura. In un ampio studio internazionale, la sopravvivenza libera da progressione a 5 anni dei bambini con gliomi di basso grado è stata del 69% e la sopravvivenza globale è stata del 95%.11 I fattori di rischio per la progressione erano l’età più giovane, la resezione incompleta, le caratteristiche istologiche fibrillare e la malattia ipotalamica o localizzazione chiasmatica.

La resezione totale macroscopica dei gliomi di basso grado nei bambini spesso non è possibile, in particolare quelli situati in profondità nella linea mediana. Molti di questi tumori sono indolenti e talvolta l’osservazione con imaging cerebrale di follow-up è un’opzione.

La radioterapia è efficace per il trattamento di gliomi ricorrenti o residui a basso grado, con una sopravvivenza libera da progressione a 5 anni del 71% e una sopravvivenza globale del 93%.12 Bambini a rischio di progressione del tumore in base all’età, alla localizzazione. Le caratteristiche anatomiche e genetiche sono spesso trattati con chemioterapia adiuvante a causa delle preoccupazioni sugli effetti neurotossici delle radiazioni sul cervello in via di sviluppo.10 Gli agenti chemioterapici che hanno dimostrato di essere efficaci, da soli o in combinazione, includono vincristina, carboplatino, vinblastina, 6-tioguanina, procarbazina, lomustina , cisplatino, etoposide e irinotecan.8,13,14

La chemioterapia multiagente è stata valutata in uno studio che ha confrontato carboplatino e vincristina con 6-tioguanina, procarbazina, lomustina e vincristina. La sopravvivenza libera da eventi è stata simile nei due gruppi chemioterapici ed è stata simile o superiore alla sopravvivenza libera da eventi con la radioterapia.15 I tumori in entrambi i gruppi chemioterapici sono progrediti entro 5 anni, ma il regime a quattro agenti è stato associato a maggiori effetti tossici.

Il ruolo dell’agente alchilante temozolomide è meno chiaro nei gliomi a basso grado dell’infanzia rispetto a quelli degli adulti, per i quali è ampiamente utilizzato.8 Il farmaco ha stabilizzato la malattia nei bambini con gliomi ricorrenti a basso grado in uno studio sperimentale. 2, sebbene la sopravvivenza libera da progressione fosse solo del 17% a 4 anni e il 70% dei pazienti necessitasse di altri trattamenti dopo temozolomide.16 In un altro studio di fase 2 che coinvolgeva bambini con gliomi ricorrenti di basso grado, temozolomide si è rivelato inefficace.17

Le alterazioni molecolari sono state prese di mira da farmaci che potrebbero essere più efficaci e meno tossici della chemioterapia convenzionale.18 Le alterazioni nella via di segnalazione a valle della via della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK) del virus del sarcoma del ratto hanno suscitato notevole attenzione. Questo percorso invia informazioni dalla superficie cellulare per modulare l’espressione genica per varie funzioni cellulari, tra cui

crescita. La maggior parte dei gliomi a basso grado presenta una o più alterazioni nella via MAPK, tra cui la mutazione o fusione dell’oncogene BRAF, la mutazione NF1, la mutazione del recettore 1 del fattore di crescita dei fibroblasti e le fusioni della famiglia dei recettori neurotrofici della tirosina. chinasi ( NTRK ).19,20

Le alterazioni somatiche di BRAF o le alterazioni germinali di NF1 possono svolgere un ruolo nella tumorigenesi.9 Alcuni gliomi di basso grado presentano alterazioni in BRAF , che codifica per una proteina serina-treonina chinasi (BRAF), un regolatore a valle della via MAPK. . Due alterazioni BRAF comuni sono una mutazione puntiforme nell’oncogene BRAF  V600E e la fusione di BRAF e un altro grande gene con funzione sconosciuta, KIAA1549.21,22

Gli inibitori di BRAF (dabrafenib) e gli inibitori a valle di MEK (trametinib e selumetinib) sono in fase di studio.2,7 I bambini con gliomi di basso grado con mutazione BRAF , in particolare quelli associati alla delezione omozigote del gene soppressore del tumore CDKN2A , hanno una scarsa risposta ai farmaci convenzionali. chemioradioterapia.22,23 L’inibizione di BRAF , tuttavia, ha portato a risposte iniziali e durature,22 e selumetinib si è rivelato efficace in uno studio di fase 2 che ha coinvolto bambini con gliomi di basso grado associati a NF1 o BRAF aberrante ricorrente, progressivo o refrattario al trattamento. 24 Questi risultati hanno dato origine a studi di fase 3 che confrontano selumetinib con la chemioterapia standard per gliomi di basso grado di nuova diagnosi.

> Astrocitomi pilocitici

Gli astrocitomi più comuni dell’infanzia sono gli astrocitomi pilocitici, che rappresentano circa il 20% dei tumori cerebrali nei bambini, negli adolescenti e nei giovani adulti (<20 anni).8,25-27 Sono generalmente a crescita lenta e circoscritti. , con un tasso di sopravvivenza a 10 anni superiore al 90%.26,28

La maggior parte di questi tumori si localizzano nel cervelletto e nella regione soprasellare, ma possono comparire altrove.

Sebbene gli astrocitomi pilocitici subiscano raramente una trasformazione maligna e generalmente abbiano una prognosi favorevole, il 20% ha un esito sfavorevole, con recidiva locale o disseminazione.18,25 La fusione KIAA1549-BRAF si verifica nell’80-90% degli astrocitomi pilocitici, in particolare in quelli posteriori fossa e può essere associato a una maggiore sopravvivenza globale.19,25,29

> Gliomi diffusi pediatrici ad alto grado

I gliomi pediatrici ad alto grado rappresentano il 10% dei tumori cerebrali nei bambini e hanno una prognosi sfavorevole.30 Nonostante la chirurgia e la terapia adiuvante, dal 70 al 90% dei bambini affetti muore entro 2 anni. alla diagnosi.31 Il termine “glioblastoma multiforme”, il tumore cerebrale maligno primario più comune negli adulti, è stato riclassificato nel sistema nervoso centrale dell’OMS5, con enfasi sui marcatori molecolari. La nuova classificazione definisce il glioblastoma rigorosamente come un glioma astrocitico diffuso IDH wild-type negli adulti con specifiche alterazioni istologiche o molecolari. Di conseguenza, il termine “glioblastoma” è stato eliminato dal lessico delle neoplasie infantili.6

Un passo avanti nella comprensione dei gliomi è stata l’identificazione di mutazioni driver nella famiglia dei geni di rimodellamento della cromatina, l’istone H3.32,33 Nei pazienti con gliomi diffusi della linea mediana o emisferica, le mutazioni somatiche nella coda di H3 riducono la metilazione e bloccano la differenziazione gliale, promuovere la gliomagenesi.34

Sono stati identificati quattro sottotipi di gliomi. Il glioma diffuso della linea mediana è un tumore particolarmente letale che colpisce i bambini piccoli e non è resecabile. Un nuovo termine, "H3K27-alterato", ha sostituito il termine precedente, "H3K27 mutante", poiché sono stati identificati ulteriori cambiamenti molecolari.6 I tumori H3K27-alterati includono il glioma pontino intrinseco precedentemente chiamato diffuso, insieme ai gliomi aggressivi che coinvolgono il talamo e altre strutture della linea mediana. Studi di metilazione di gliomi diffusi della linea mediana hanno identificato una mutazione puntiforme missenso dell’istone oncogeno nell’istone H3.35,36 Questi tumori sono associati a una sopravvivenza peggiore rispetto alle loro controparti wild-type.37 L’alterazione H3K27 è più predittiva della prognosi. rispetto alla classificazione istologica.35

L’alterazione H3K27 sembra essere specifica dei gliomi diffusi della linea mediana di alto grado nei bambini.38 Un secondo sottotipo, il glioma emisferico diffuso, mutazione H3G34, origina negli emisferi cerebrali nei bambini più grandi e nei giovani adulti.35,39,40 Questo tumore è associato con altre alterazioni genetiche, tra cui l’α-talassemia legata all’X ( ATRX ), le mutazioni della proteina tumorale 53 (TP53) e la metilazione del promotore della O6-metilguanina-DNA metiltransferasi (MGMT).8 Sono state identificate mutazioni degli istoni in oltre l’80% dei pazienti con gliomi di grado mediano e in più del 40% di quelli emisferici, prevalentemente nei bambini.32,41

Un terzo sottotipo è il glioma pediatrico ad alto grado di tipo diffuso, H3 wild-type e IDH wild-type. Si tratta di un tumore aggressivo, solitamente riscontrato negli emisferi cerebrali, con una prognosi infausta.42 Il quarto sottotipo, una neoplasia clinicamente distintiva nei neonati e nei bambini, è il glioma emisferico di tipo infantile, che spesso ospita fusioni di geni del recettore tirosin chinasi, tra cui ALK , NTRK1/2/3 , ROS1 e MET4 . Queste alterazioni della chinasi sono potenzialmente mirabili e studi preliminari suggeriscono un risultato migliore nei pazienti con tumori positivi alla fusione della chinasi.41,43,44

Il trattamento adiuvante standard è l’irradiazione palliativa focale, ma la sopravvivenza a lungo termine è scarsa, senza alcun miglioramento apprezzabile dei risultati negli ultimi 50 anni. La sopravvivenza libera da eventi a 3 anni e i tassi di sopravvivenza globale per i bambini con gliomi ad alto grado sono rispettivamente del 10% e del 20%.45 L’esito per i gliomi diffusi della linea mediana pontina è pessimo, con una sopravvivenza mediana di 4 mesi in assenza di radioterapia e solo da 8 a 11 mesi con radioterapia.46

La terapia mirata basata sulle mutazioni non ha avuto finora un effetto sostanziale, ma è stata recentemente introdotta nella pratica clinica. In generale, la chemioterapia ha avuto solo un’efficacia limitata nel trattamento dei gliomi ad alto grado nei bambini. Negli adulti con gliomi ad alto grado, la temozolomide ha migliorato la sopravvivenza libera da eventi e quella globale rispetto alla sola radioterapia.45 Ciò non è avvenuto nei bambini.

In uno studio di fase 2, temozolomide non è riuscita a migliorare i risultati nei bambini con gliomi ad alto grado di nuova diagnosi. Tuttavia, la sovraespressione di MGMT ha influenzato negativamente la sopravvivenza, il che potrebbe aver causato la mancanza di risposta alla temozolomide.47 Nel tentativo di superare la presunta resistenza mediata da MGMT, uno studio di fase 2 ha aggiunto lomustina a temozolomide in un regime di doppio alchilatore per ridurre l’MGMT e ha portato a migliore sopravvivenza libera da eventi e globale rispetto alla sola temozolomide.48

Il mutante H3K27 è stato attaccato con l’uso degli inibitori dell’istone deacetilasi (HDAC). Ad esempio, panobinostat, usato per trattare il mieloma multiplo, ha dimostrato efficacia in vitro e in modelli murini di xenotrapianto ortotopico di gliomi infiltrativi ed è in fase di valutazione in studi clinici.2,49 Fimepinostat, un inibitore pan-HDAC e PI3K, è in fase di studio in uno studio di fase 1 in pazienti con gliomi ad alto grado e medulloblastomi ricorrenti. Altri trattamenti in fase di studio includono gli inibitori del checkpoint immunitario, la terapia con cellule T del recettore dell’antigene chimerico, i vaccini contro il cancro e la viroterapia oncolitica.

> Tumori ependimali

Gli ependimomi sono il terzo tumore cerebrale più comune dell’infanzia, dopo i gliomi e i medulloblastomi, rappresentando dal 5 al 10% delle neoplasie del sistema nervoso centrale nei bambini; Il 90% è intracranico, la maggior parte origina nella fossa posteriore e il resto è spinale.50,51

I tumori ependimali sono un gruppo eterogeneo, classificato in base a caratteristiche istologiche, caratteristiche molecolari e localizzazione, con almeno nove sottotipi molecolari.6,52 La vecchia classificazione istologica dell’OMS non correla bene con la prognosi ed è stata modificata.

Gli ependimomi sono ancora classificati come grado 1, 2 o 3 a seconda del grado di anaplasia. Il raro subependimoma è di grado 1. L’ependimoma mixopapillare, una volta considerato di grado 1, è ora classificato come grado 2, poiché si ritiene che la probabilità di recidiva sia simile a quella degli ependimomi spinali convenzionali.6 È stata posta enfasi sulle aberrazioni molecolari e sulla Il termine “ependimoma anaplastico” non è più elencato.

Gli ependimomi di grado 2 e 3 hanno sede sopratentoriale o infratentoriale. Gli ependimomi sopratentoriali sono classificati sulla base di due fusioni molecolari oncogene. La fusione C11orf95-RELA avviene nel 70% dei casi, causando l’attivazione costitutiva della via di segnalazione del fattore nucleare κB.52

La nuova denominazione del gene C11orf95 è ZFTA ; ZFTA può fondersi con più ligandi oltre al solo RELA.6 L’altra fusione coinvolge YAP1 . Rispetto alla fusione YAP1, è stato riportato che la nuova fusione ZFTA supera la classificazione istologica nel predire il decorso clinico, conferendo una prognosi peggiore.53 Tuttavia, i pazienti con fusione ZFTA che hanno ricevuto radioterapia conformazionale (con fasci adattati alla forma del tumore) non hanno avuto una fusione esito uniformemente sfavorevole, suggerendo che il significato clinico di questa fusione rimane poco chiaro.52,54

Gli ependimomi della fossa posteriore sono suddivisi in base al profilo metilomico in due sottotipi più comuni: ependimomi PFA e PFB. I primi si verificano prevalentemente nei neonati, si localizzano lateralmente e hanno una prognosi peggiore rispetto agli ependimomi PFB. I tumori PFA hanno una perdita relativa del marcatore epigenetico di trimetilazione H3K27 rispetto ai tumori PFB.52,55 Il sottotipo PFB si verifica nei bambini più grandi e generalmente ha una prognosi migliore.56 Tuttavia, non è stato riscontrato alcun valore prognostico quando i bambini nei gruppi PFA e PFB hanno ricevuto radioterapia conformazionale.54

I bambini con ependimomi non metastatici vengono inizialmente trattati con la massima resezione sicura, seguita da irradiazione focale conformazionale, ad eccezione dei neonati.2,50,53 Il ruolo della chemioterapia non è stato stabilito ma è in fase di studio. Nonostante i progressi nella chirurgia e nella radioterapia, i risultati a lungo termine per gli ependimomi infantili rimangono scarsi, con tassi di sopravvivenza complessiva a 10 anni e di sopravvivenza libera da progressione rispettivamente del 50% e del 30%.50

> Tumori embrionali del sistema nervoso centrale

Anche i tumori embrionali rappresentano un gruppo eterogeneo di tumori maligni del sistema nervoso centrale, che colpiscono principalmente i bambini piccoli e rappresentano circa il 20% dei tumori cerebrali infantili.57 Questi tumori hanno cellule blu piccole, rotonde, densamente addensate con scarso citoplasma e gradi variabili. differenziazione e furono inizialmente classificati come tumori neuroepiteliali primitivi (PNET).1,58

Quelli originari della fossa posteriore furono chiamati medulloblastomi, quelli della regione pineale furono chiamati pineoblastomi, nomi ancora di uso comune nonostante la nuova classificazione, e quelli sopra il tentorio furono chiamati PNET sopratentoriali.58,59

La profilazione molecolare ha portato alla riclassificazione di questi tumori sulla base di driver genetici combinati con caratteristiche istologiche.29,60 Il termine generale “PNET” è stato sostituito dal termine “tumore embrionale del SNC”, sottolineandone la differenziazione molecolare.61 Secondo l’OMS CNS5, i due tipi di tumori embrionali sono i medulloblastomi e altri tumori embrionali del sistema nervoso centrale. La distinzione si basa su una tassonomia integrata con forte enfasi sulla profilazione molecolare.

> Medulloblastomi

Sebbene i gliomi a basso grado siano i tumori cerebrali più comuni dell’infanzia, i medulloblastomi sono i tumori cerebrali maligni più comuni dell’infanzia.62

Solitamente insorgono nel cervelletto e i pazienti presentano segni di aumento della pressione intracranica o disfunzione cerebellare.

I medulloblastomi rappresentano oltre il 60% dei tumori embrionali infantili e il 70% si manifesta nei bambini sotto i 10 anni di età, colpendo più i maschi che le femmine, sebbene le differenze di età e sesso varino a seconda del sottotipo di tumore.3,63,64 Un terzo dei casi si manifestano nei bambini di età inferiore a 3 anni.65

I fattori associati a una prognosi sfavorevole per i bambini affetti da medulloblastoma comprendono grandi dimensioni, malattia disseminata alla presentazione, età più giovane (<3 anni) e tumore residuo maggiore di 1,5 cm2 all’imaging postoperatorio.62

Precedenti classificazioni morfologiche identificavano quattro sottotipi: medulloblastoma classico, medulloblastoma anaplastico a grandi cellule, medulloblastoma desmoplastico-nodulare e medulloblastoma con nodularità estesa.61 Le ultime due varianti istologiche hanno una prognosi più favorevole rispetto alle prime due.65

Il sistema CNS5 ora riconosce due tipi di medulloblastoma: medulloblastoma molecolarmente definito e medulloblastoma istologicamente definito. La categoria del medulloblastoma molecolarmente definita contiene quattro sottotipi, ciascuno con profili metilomici e trascrittomici unici e comportamento clinico distintivo. Le analisi genetiche hanno identificato sottocategorie di sottotipi e suggeriscono nuove strategie di trattamento.49

• Medulloblastomi con attivazione WNT

Il sottotipo con attivazione WNT rappresenta il 10% di tutti i medulloblastomi, colpisce equamente ragazzi e ragazze e si manifesta nei bambini più grandi o negli adolescenti. I tumori si localizzano nella linea mediana del cervelletto e talvolta coinvolgono i peduncoli e il tronco encefalico.

I medulloblastomi WNT hanno caratteristiche istologiche classiche e sono frequentemente associati all’accumulo di β-catenina, codificata da CTNNB1 . La mutazione CTNNB1 è presente nel 90% dei casi e causa l’accumulo di β-catenina nucleare, che guida l’oncogenesi.5,61,63,66,67

Questi tumori hanno una prognosi molto buona, con un tasso di sopravvivenza libera da eventi a 10 anni superiore al 95%.68

Presentano un sistema vascolare fenestrato aberrante guidato da livelli eccessivi di mutanti β-catenina, che distruggono la barriera emato-encefalica e consentono l’accesso alla chemioterapia. Questa caratteristica dei tumori WNT può spiegare perché alcuni pazienti presentano emorragia.69,70 Poiché i tumori WNT sono associati a una buona sopravvivenza, si stanno studiando strategie di trattamento per ridurre la radioterapia e la chemioterapia.2,49,66 .71

• Medulloblastomi con attivazione SHH

I medulloblastomi con attivazione SHH rappresentano il 30% dei medulloblastomi e hanno una distribuzione equanime tra i sessi, colpendo bambini piccoli e giovani adulti. Si trovano normalmente negli emisferi cerebellari e si pensa derivino da precursori nello strato esterno di cellule granulari del cervelletto.

A differenza dei medulloblastomi WNT, i medulloblastomi SHH presentano un’eterogeneità più biologicamente e clinicamente rilevante. Derivano comunemente da alterazioni somatiche o germinali nella via di segnalazione SHH-PTCH-SMO-GLI, comprese delezioni o mutazioni con perdita di funzione nel gene soppressore del tumore PTCH1 (43% dei casi), attivando mutazioni nel proto-oncogene SMO (9%) e amplificazioni degli oncogeni GLI1 e GLI2 (9%).66,68,69

I medulloblastomi SHH sono stati stratificati in base alla presenza o all’assenza del gene soppressore del tumore TP53 . Le mutazioni di TP53 (che si verificano nel 9% dei casi) agiscono come fattori determinanti della tumorigenesi e fanno presagire una prognosi sfavorevole, mentre le mutazioni di TP53 nei tumori WNT non influenzano l’esito.66,72

Mutazioni del promotore TERT, che influenzano il mantenimento strutturale dei telomeri, si verificano nel 40% dei medulloblastomi SHH e sono presenti in quasi tutti i casi negli adulti.67 La stratificazione molecolare dei medulloblastomi SHH ha portato a studi clinici su terapie mirate. Un esempio è l’uso dei nuovi inibitori SMO, vismodegib e sonidegib, per i medulloblastomi SHH refrattari o ricorrenti.1,2,5,68,69,73

• Medulloblastomi non WNT e non SHH

Nella nomenclatura attuale, il sottotipo non-WNT e non-SHH comprende i medulloblastomi del gruppo 3 e del gruppo 4. A differenza dei medulloblastomi WNT e SHH, questi tumori colpiscono più i ragazzi che le ragazze e hanno maggiori probabilità di manifestarsi. presentano metastasi al momento della presentazione. Si trovano nella linea mediana del cervelletto e solitamente presentano caratteristiche istologiche classiche o anaplastiche a grandi cellule.5 Non è stata identificata alcuna mutazione driver sottostante.63

I tumori del gruppo 3 rappresentano il 25% dei medulloblastomi, si verificano nei neonati e nei bambini e hanno la prognosi peggiore, con un tasso di sopravvivenza globale del 50% a 5 anni.68 Le anomalie citogenetiche sono comuni, compreso l’isocromosoma (immagine speculare) 17q in quasi la metà dei i casi.1,66,67

Per i bambini piccoli (<3 anni), sono stati somministrati nuovi trattamenti dopo la resezione chirurgica, inclusa la chemioterapia ad alte dosi con recupero di cellule staminali autologhe e altri regimi adattativi al rischio per ritardare l’irradiazione ed evitare la mieloablazione.5

I tumori del gruppo 4 sono i più comuni e rappresentano il 35% di tutti i medulloblastomi.2 Si verificano nei bambini più grandi e negli adolescenti e hanno una prognosi intermedia, con un tasso di sopravvivenza globale a 5 anni del 70%.5

Le alterazioni genetiche comprendono amplificazioni dell’oncogene MYCN (nel 6% dei casi) e del CDK6 (nel 5-10% dei casi).1,24 Come i medulloblastomi del gruppo 3, questi tumori presentano diverse aberrazioni cromosomiche, con l’isocromosoma 17q presente nell’80% dei casi. dei casi.68

Sono stati divisi in un gruppo ad alto rischio arricchito per l’isocromosoma 17q, con un tasso di sopravvivenza globale a 10 anni del 36%, e un gruppo a basso rischio con perdita del cromosoma 11 e amplificazione di MYCN , con un tasso di sopravvivenza globale a 10 anni di 72%, il doppio di quello del gruppo ad alto rischio.66,72

La gestione dei medulloblastomi consiste nella massima resezione sicura seguita da radioterapia craniospinale e chemioterapia.5 La ricerca attuale si concentra sulla riduzione del trattamento per i medulloblastomi WNT per ridurre gli effetti tossici della radioterapia craniospinale e della chemioterapia, sulla terapia mirata alla SMO e sul suo percorso discendente per i medulloblastomi SHH, e trattamenti aggiustati per il rischio per i sottotipi di medulloblastoma non-WNT e non-SHH dei gruppi 3 e 4.5,66

> Altri tumori embrionali del SNC

La categoria degli altri tumori embrionali del SNC è divisa in sottotipi. Questi includono tumori teratoidi-rabdoidi atipici; tumori embrionali con rosette multistrato; Neuroblastomi del sistema nervoso centrale, attivati ​​da FOXR2 ; e tumori del sistema nervoso centrale con duplicazione tandem interna di BCOR .

Riepilogo

Il sequenziamento del genoma e il profilo del DNA del metiloma hanno notevolmente alterato la categorizzazione dei tumori cerebrali nei bambini. Sebbene la prognosi per tumori selezionati sia migliorata grazie ai miglioramenti nel trattamento chirurgico e adiuvante, le prospettive della diagnostica molecolare hanno finora fornito solo progressi terapeutici limitati. Tuttavia, c’è motivo di aspettarsi che la terapia mirata migliorerà l’esito dei tumori intrattabili e mitigherà gli effetti avversi del trattamento.