| Definitionen und Epidemiologie |
Das Cushing-Syndrom SC wird durch eine Reihe von Anzeichen und Symptomen definiert, die aus einer unangemessenen längeren Exposition gegenüber zirkulierenden Glukokortikoiden resultieren. Die häufigste Ursache ist die Exposition gegenüber exogenen Glukokortikoiden. Die Inzidenz endogener CS wird möglicherweise unterschätzt, da die Krankheit milder wird.
| Ätiologie |
Endogene CS kommt bei Frauen häufiger vor als bei Männern.
Fälle, deren Ursache vom adrenocorticotropen Hormon (ACTH) abhängt, machen etwa 80 % aus. Davon werden 80 % durch ein Hypophysenadenom (Morbus Cushing) und der Rest durch die ektopische Sekretion von ACTH verursacht, hauptsächlich als Folge neuroendokriner Tumoren, insbesondere Bronchialtumoren.
Morbus Cushing ist die Ursache für 90 % der endogenen CS bei Frauen. ACTH-unabhängiges CS wird in 60 % der Fälle durch ein Nebennierenadenom und in 40 % durch ein Karzinom verursacht.
Nebennierenursachen existieren, sind aber sehr selten, hauptsächlich bilaterale primäre pigmentierte hypoplastische Knötchen (isoliert oder als Teil des Carney-Komplexes), makronoduläre Nebennierenhyperplasie, ektopische Wirkungen von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (z. B. Magen-inhibitorischer Peptidrezeptor ß-adrenerg) und McCunee-Albright-Syndrom. Somatische Mutationen in der katalytischen Untereinheit der Proteinkinase A und im USP8-Deubiquitinase-Gen verursachen etwa 40–50 % der Fälle von Nebennieren- bzw. Hypophysen-Cushing.
| Klinische Merkmale |
Eine aktuelle Metaanalyse ergab, dass zwischen dem Auftreten der Symptome und der Bestätigung der Diagnose 34 Monate vergingen. Die Anzeichen, die CS am zuverlässigsten unterscheiden, sind: dünne Haut, leichte Blutergüsse und proximale Myopathie. Es ist wichtig, exogene Glukokortikoide als Ursache für ein „Cushingoid-Erscheinungsbild“ auszuschließen.
Welche Patienten sollen untersucht werden?
Vor Beginn von CS-Untersuchungen muss ein hoher klinischer Verdacht vorliegen . Bei Patienten mit ungewöhnlichen Merkmalen für ihr Alter (z. B. Osteoporose und Lividstreifen bei jungen Männern; Patienten mit multiplen und progressiven Merkmalen, Kindern mit abnehmender Perzentilgröße und Gewichtszunahme und Patienten mit Nebennierenadenom, das zufällig bei CT-Scans entdeckt wurde (TC).
| Diagnose |
Die Diagnose von CS ist ein zweistufiger Prozess. Es ist wichtig, die Diagnose zu bestätigen, bevor versucht wird, die Ursache zu ermitteln. Interkurrente akute Erkrankungen führen zu Hyperkortisolämie und falsch positiven Ergebnissen. Aus unbekannten Gründen kommt es bei einigen Patienten mit CS zu einer zyklischen Cortisolsekretion, die schwanken und spontan abklingen kann, manchmal über viele Jahre hinweg. Dies kann zu erheblichen diagnostischen Schwierigkeiten führen und regelmäßige Untersuchungen können erforderlich sein.
- Orale Östrogene erhöhen das Cortisol-bindende Globulin und führen daher zu einer fälschlicherweise erhöhten Cortisolkonzentration im Serum.
- Die Einnahme von Glukokortikoiden sollte vor der Untersuchung sechs Wochen lang abgesetzt werden .
| Diagnose des Cushing-Syndroms |
Um die Diagnose zu stellen, werden üblicherweise drei Tests verwendet:
- Unterdrückungstest mit niedrig dosiertem Dexamethason
- Nächtliches Serum oder nächtliches Speichelcortisol
- Freies Cortisol im 24-Stunden-Urin.
Zur Feststellung der Diagnose sind mindestens zwei verschiedene konkordante abnormale Tests erforderlich.
Niedrig dosierter Dexamethason-Unterdrückungstest : 2 Tests werden üblicherweise verwendet:
- Nächtlicher Unterdrückungstest mit Dexamethason? 1 mg Dexamethason um 23:00 Uhr und Messung des Serumcortisols um 9:00 Uhr am nächsten Tag.
- 48-Stunden-Test: 0,5 mg Dexamethason um 9:00 Uhr, 15:00 Uhr, 21:00 Uhr und 3:00 Uhr sowie Messung des Serumcortisols um 9:00 Uhr zu Beginn und am Ende des Nachweises.
Bei gesunden Probanden beträgt das Serumcortisol nach jedem Test 1,8 µg/dl. Wenn Patienten Medikamente einnehmen, die die hepatische Clearance von Dexamethason erhöhen, einschließlich Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Rifampicin, können beide Tests falsch positive Ergebnisse liefern.
5 % der Patienten mit Morbus Cushing zeigen eine Unterdrückung des Serumcortisols auf <18 mcgr; Wenn der klinische Verdacht hoch ist, wird daher empfohlen, den Test erneut durchzuführen und auf andere Tests zurückzugreifen.
Beurteilung des Verlusts des zirkadianen Rhythmus von Speichel- oder Serumcortisol : Bei CS geht der normale zirkadiane Rhythmus der Cortisolsekretion verloren. Nächtliches Cortisol im Speichel ist ein nützlicher und in der Öffentlichkeit leicht zugänglicher Screening-Test. Empfohlen wird Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie. Zu diesem Zweck wird auch die mitternächtliche Cortisolkonzentration im Serum während des Schlafs verwendet, erfordert jedoch einen Krankenhausaufenthalt und wird daher nur in endokrinologischen Abteilungen empfohlen und ist bei Patienten mit einem floriden Cushing-Phänotyp und anderen positiven Tests nicht erforderlich.
Freies Cortisol im 24-Stunden-Urin : Es sind mindestens drei Sammlungen erforderlich, um eine leichte Erkrankung nicht zu übersehen. Bei Nierenversagen ist die ausgeschiedene Menge verringert.
| Ermittlung der Ursache des Cushing-Syndroms |
Nach Bestätigung der CS wird Plasma-ACTH gemessen. Um falsch niedrige Ergebnisse zu vermeiden, sollten die Proben unmittelbar nach der Probenahme kalt zentrifugiert und vor der Lagerung für spätere Untersuchungen schockgefroren (-40 °C) werden.
- Plasma-ACTH <5 pg/ml weist auf eine primäre Nebennierenursache von CS hin und die Nebennieren sollten mittels CT oder Magnetresonanztomographie (MRT) sichtbar gemacht werden.
- Der. ACTH-Konzentrationen, die dauerhaft über 15 pg/ml liegen, können zuverlässig auf ACTH-abhängige Pathologien zurückgeführt werden und erfordern die folgenden Untersuchungen.
ACTH-abhängiges Cushing-Syndrom : Nicht-Hypophysen-ACTH-sezernierende neuroendokrine Tumoren (z. B. Karzinoidtumoren) können viele der klinischen Merkmale des Cushing-Syndroms (Hypophysen-Syndroms) nachahmen, obwohl bei Patienten mit ektopischen Ursachen typischerweise eine schwerere Erkrankung auftritt. mit einem schnelleren Start. Anstelle der Bildgebung ist es die biochemische Untersuchung, die den hypophysären Ursprung von ACTH am besten von einem nicht-hypophysären Ursprung unterscheidet, und es wird dringend empfohlen, diese in einem großen Überweisungszentrum durchzuführen.
| Basistests |
Plasma-ACTH : Die zirkulierenden Plasma-ACTH-Konzentrationen bei Morbus Cushing und die ektopische ACTH-Sekretion überschneiden sich erheblich und sind für die Unterscheidung zwischen beiden nicht hilfreich.
Plasmakalium : Bei Morbus Cushing ist die ektopische ACTH-Sekretion häufig mit höheren Cortisolkonzentrationen im Blutkreislauf verbunden. Diese Konzentrationen übersteigen die des Enzyms 11ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ II, das es Cortisol ermöglicht, in der Niere als Mineralokortikoid zu wirken. Daher tritt eine Hypokaliämie häufiger bei ektopischer ACTH-Sekretion auf, kommt aber auch bei 10 % der Patienten mit Morbus Cushing vor.
| dynamische Tests |
Hochdosierter Dexamethason-Unterdrückungstest : 2 mg Dexamethason werden oral verabreicht, streng genommen alle 6 Stunden, und das Serumcortisol wird zu Beginn und nach 48 Stunden gemessen. Bei fast 80 % der Patienten mit Morbus Cushing ist die Cortisolkonzentration auf <50 % der Ausgangskonzentration reduziert. Allerdings ist dieser Wert niedriger als die Wahrscheinlichkeit eines Morbus Cushing bei Frauen vor dem Test (90 %). Daher wird dieser Test nicht mehr empfohlen, wenn er durch eine Probenahme über einen Sinuszugang zum bilateralen Sinus petrosus inferior ersetzt werden kann.
Corticotropin-Releasing-Hormon-Test (CRH) : CRH stimuliert die Freisetzung von ACTH aus den Kortikotrophen des Hypophysenvorderlappens. Patienten mit Morbus Cushing zeigen in der Regel einen übermäßigen Anstieg des Plasma-Cortisols, wenn exogenes CRH verabreicht wird, während dies bei Patienten mit ektopischer ACTH-Sekretion normalerweise nicht der Fall ist.
Bilaterale Probenahme des Sinus petrosalis inferior : Es handelt sich um eine hochspezialisierte und invasive Forschungsmethode, aber um den zuverlässigsten Test zur Unterscheidung zwischen hypophysärem und nicht-hypophysärem Ursprung von ACTH. Ein basaler zentraler bis peripherer ACTH-Gradient >2:1 oder ein CRH-stimulierter Gradient >3:1 weist auf Morbus Cushing hin. Dies ist jedoch nicht erforderlich, wenn ein klares Hypophysenmakroadenom vorliegt.
| Bilder |
Sobald ACTH-abhängiger CS bei einem Patienten ohne akute Erkrankung bestätigt wird, sollten parallel zu biochemischen Untersuchungen Bilder der Hypophyse angefertigt werden.
Hypophyse : Die meisten kortikotrophen Adenome haben einen Durchmesser von weniger als 1 cm und zeigen im MRT ein hypointenses Signal, das sich mit Gadolinium nicht bessert. Mit Standard-MRT-Protokollen werden 40 % der kortikotrophen Mikroadenome nicht sichtbar gemacht, während „Inzidentalome“ bei 10 % der gesunden Bevölkerung gefunden werden, was die Bedeutung der biochemischen Bewertung unterstreicht.
Nebenniere : Die CT bietet die größte räumliche Auflösung zur Beurteilung der Nebennierenanatomie.
Bildgebung bei ektopischer ACTH-Sekretion : Die häufigsten Orte der ektopischen ACTH-Sekretion sind kleinzelliger Lungenkrebs und bronchiale Karzinoidtumoren, aber Tumore können in jedem Gewebe entstehen. Eine hochauflösende Mehrschicht- CT ist erforderlich. Karzinoidtumoren können durch radioaktiv markierte Octreotid-Szintigraphie sichtbar gemacht werden.
| ? Behandlung |
> Chirurgie beim Cushing-Syndrom
Transsphenoidale Chirurgie : Die selektive Entfernung von Mikroadenomen durch einen erfahrenen Chirurgen ist bei den meisten Patienten mit Morbus Cushing die Behandlung der Wahl. Mit dieser Operation wird in 50–60 % der Fälle eine langanhaltende Remission ohne weitere Hypophysenhormondefizite erreicht.
Nebennierenchirurgie : Bei Patienten mit isoliertem Nebennierenadenom ist die laparoskopische einseitige Adrenalektomie die Behandlung der Wahl. Die Prognose nach Entfernung des Nebennierenrinden-Cortisol-sezernierenden Adenoms ist gut. Im Gegensatz dazu ist die Prognose bei Patienten mit Nebennierenrindenkarzinom meist schlecht. Bei ACTH-abhängigem CS jeglicher Ursache kann eine bilaterale Adrenalektomie erforderlich sein, um die Cortisolkonzentration zu kontrollieren.
Das Nelson-Syndrom (Entwicklung eines lokal aggressiven Hypophysentumors, der hohe ACTH-Konzentrationen absondert und Pigmentierung verursacht) ist ein großes Problem nach bilateraler Adrenalektomie bei Patienten mit refraktärem Morbus Cushing. Der Tumor kann durch eine weitere Operation und Strahlentherapie behandelt werden, allerdings führt dies selten zu einer Heilung der Krankheit.
Ektopisches ACTH : Die vollständige Entfernung eines ACTH-sezernierenden Tumors führt im Allgemeinen zu einer dauerhaften Remission.
> Andere Behandlungen
Präoperativ kann Cortisol durch eine medikamentöse Therapie gesenkt werden, wenn eine Operation fehlgeschlagen ist oder der Patient nicht für eine Operation in Frage kommt. Es handelt sich selten um eine Langzeitlösung und wird hauptsächlich als adjuvante Behandlung zusammen mit anderen Modalitäten wie der Strahlentherapie der Hypophyse eingesetzt.
Um die Synthese von Serumcortisol zu hemmen (Zielwert 150–300 mmol/l oder um eine ungewöhnlich hohe Ausscheidung von freiem Cortisol im Urin zu korrigieren), wird Metyrapon in einer alle 3–7 Tage gesteigerten Dosis verwendet, bis 500–1.500 mg erreicht sind, 3–4 /Tag (Höchstdosis 6 g/Tag) und Ketoconazol, zunehmend in Abständen von 4–5 Tagen, bis zu 200–400 mg, dreimal täglich. Für die Aufnahme von Ketoconazol ist die Anwesenheit von Magensäure notwendig, da sich gezeigt hat, dass es Protonenpumpenhemmer ist
seine Absorption reduzieren. Metyrapon verursacht einen Anstieg androgener Kortikosteroid-Vorläufer; Hirsutismus ist eine unerwünschte Wirkung bei Frauen, die bei Ketoconazol nicht auftritt. Im Vereinigten Königreich ist Mitotan normalerweise der Behandlung von Nebennierenrindenkarzinomen vorbehalten.
Pasireotid , ein Somatostatin-Analogon, reduziert die ACTH-Sekretion und ist bei fast 25 % der Patienten mit Morbus Cushing wirksam, Hyperglykämie ist jedoch ein wesentlicher nachteiliger Faktor. Mifepriston (im Vereinigten Königreich nicht zugelassen), ein Glukokortikoidrezeptor-Antagonist, ist ebenfalls wirksam zur Behandlung, seine Verwendung ist jedoch sehr problematisch, da eine biochemische Überwachung der Reaktion nicht möglich ist .
Neuere Medikamente wie Osilodrostat und Relacorilant befinden sich noch in der Entwicklung und könnten in Zukunft häufiger eingesetzt werden.
Zur Behandlung einer anhaltenden Hyperkortisolämie nach einer transsphenoidalen Operation kann eine Hypophysen-Strahlentherapie oder eine Gammamesser-Radiochirurgie eingesetzt werden. Die wichtigste Nebenwirkung ist ein fortschreitender Hypophysenvorderlappenmangel; fast alle Patienten. Zehn Jahre nach der Behandlung leiden fast alle Patienten an einem Wachstumshormonmangel und einem Gonadotropinmangel. 4 Jahre nach der Behandlung befinden sich bis zu 80 % der Patienten in Remission, gemessen an den zirkulierenden Cortisolkonzentrationen im Serum. Begleiterkrankungen wie Bluthochdruck und Diabetes mellitus müssen ebenfalls behandelt werden.
| Vorhersage |
Unzureichend behandelter CS hat eine fünffach höhere Sterblichkeitsrate. Dies normalisiert sich bei rechtzeitiger Kontrolle der Hyperkortisolämie wieder, obwohl ein gewisses kardiovaskuläres Risiko weiterhin besteht. Depressionen bleiben oft noch Jahre nach der Heilung bestehen und beeinträchtigen die Lebensqualität erheblich.
