| Définitions et épidémiologie |
Le syndrome de Cushing SC est défini par un ensemble de signes et symptômes résultant d’une exposition prolongée inappropriée aux glucocorticoïdes circulants. La cause la plus fréquente est l’exposition aux glucocorticoïdes exogènes. L’incidence du CS endogène peut être sous-estimée puisque la maladie devient plus bénigne.
| Étiologie |
La CS endogène est plus fréquente chez les femmes que chez les hommes.
Les cas dont la cause dépend de l’hormone corticotrophique (ACTH) représentent environ 80 %. Parmi ceux-ci, 80 % sont causés par un adénome hypophysaire (appelé maladie de Cushing) et le reste, par la sécrétion ectopique d’ACTH, principalement due à des tumeurs neuroendocrines, en particulier des tumeurs bronchiques.
La maladie de Cushing est à l’origine de 90 % des CS endogènes chez la femme. La CS indépendante de l’ACTH est provoquée par un adénome surrénalien dans 60 % des cas et par un carcinome dans 40 %.
Des causes surrénaliennes existent mais sont très rares, principalement des nodules hypoplasiques pigmentés primaires bilatéraux (isolés ou faisant partie du complexe de Carney), une hyperplasie macronodulaire surrénale, des actions ectopiques des récepteurs couplés aux protéines G (par exemple, le récepteur peptidique inhibiteur gastrique β-adrénergique) et Syndrome de McCunee-Albright. Les mutations somatiques dans la sous-unité catalytique de la protéine kinase A et dans le gène de la deubiquitinase USP8 sont à l’origine d’environ 40 à 50 % des cas de Cushing surrénalien et hypophysaire, respectivement.
| Caractéristiques cliniques |
Une méta-analyse récente a révélé un délai de 34 mois entre l’apparition des symptômes et la confirmation du diagnostic. Les signes qui distinguent le plus de manière fiable le CS sont : une peau fine, des ecchymoses faciles et une myopathie proximale. Il est essentiel d’exclure les glucocorticoïdes exogènes comme cause d’un « aspect cushingoïde ».
Quels patients étudier ?
Avant de commencer les investigations pour le CS, il doit y avoir un indice élevé de suspicion clinique . Chez les patients présentant des caractéristiques inhabituelles pour leur âge (par exemple, ostéoporose et vergetures livides chez les hommes jeunes ; patients présentant des caractéristiques multiples et progressives, enfants présentant une taille et un gain de poids centiles décroissants, et patients présentant un adénome surrénalien découvert accidentellement sur des tomodensitogrammes (TC).
| Diagnostic |
Le diagnostic de CS est un processus en deux étapes. Il est essentiel de confirmer le diagnostic avant de tenter d’en déterminer la cause. Les maladies aiguës intercurrentes provoquent une hypercortisolémie et des résultats faussement positifs . Pour des raisons inconnues, certains patients atteints de CS présentent une sécrétion cyclique de cortisol, qui peut fluctuer et disparaître spontanément, parfois sur plusieurs années. Cela peut entraîner des difficultés de diagnostic considérables et des examens périodiques peuvent être nécessaires.
- Les œstrogènes oraux augmentent la globuline liant le cortisol et, par conséquent, une concentration sérique de cortisol faussement élevée se produit.
- Les glucocorticoïdes doivent être arrêtés pendant 6 semaines avant l’investigation.
| Diagnostic du syndrome de Cushing |
Pour établir le diagnostic, 3 tests sont couramment utilisés :
- Test de suppression avec de la dexaméthasone à faible dose
- Sérum nocturne ou cortisol salivaire nocturne
- Cortisol libre dans les urines de 24 heures.
Au moins 2 tests anormaux concordants différents sont nécessaires pour établir le diagnostic.
Test de suppression à la dexaméthasone à faible dose : 2 tests sont couramment utilisés :
- Test de suppression nocturne à la dexaméthasone ? 1 mg de dexaméthasone à 23h00 et mesure du cortisol sérique à 9h00 le lendemain.
- Test de 48 heures : 0,5 mg de dexaméthasone à 9h00, 15h00, 21h00 et 3h00, et mesure du cortisol sérique à 9h00 au début et à la fin de l’épreuve.
Chez les sujets sains, le cortisol sérique est de 1,8 mcgr/dl) après l’un ou l’autre test. Si les patients prennent des médicaments qui augmentent la clairance hépatique de la dexaméthasone, notamment la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine, les deux tests peuvent donner des résultats faussement positifs.
5 % des patients atteints de la maladie de Cushing présentent une suppression du cortisol sérique à <18 mcgr ; Par conséquent, si le niveau de suspicion clinique est élevé, il est recommandé de refaire le test et de recourir à d’autres tests.
Évaluation de la perte du rythme circadien du cortisol salivaire ou sérique : Dans le CS, le rythme circadien normal de la sécrétion de cortisol est perdu. Le cortisol salivaire nocturne est un test de dépistage utile et facilement accessible en communauté. La spectrométrie de masse en tandem par chromatographie liquide est recommandée. La concentration sérique de cortisol à minuit pendant le sommeil est également utilisée à cette fin, mais nécessite une hospitalisation, elle est donc recommandée uniquement dans les unités endocriniennes et n’est pas nécessaire chez les patients présentant un phénotype de Cushing floride et d’autres tests positifs.
Cortisol libre dans les urines de 24 heures : au moins 3 prélèvements sont nécessaires pour ne pas passer à côté d’une maladie bénigne. La quantité excrétée est réduite en cas d’insuffisance rénale.
| Déterminer la cause du syndrome de Cushing |
Après confirmation de la CS, l’ACTH plasmatique est mesurée. Pour éviter des résultats faussement bas, les échantillons doivent être centrifugés à froid immédiatement après l’échantillonnage et congelés (-40 Cº) avant d’être stockés pour une étude ultérieure.
- L’ACTH plasmatique < 5 pg/ml indique une cause surrénalienne primaire de CS et les glandes surrénales doivent être visualisées par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique (IRM).
- Le. Des concentrations d’ACTH persistantes > 15 pg/ml peuvent être attribuées de manière fiable à des pathologies dépendantes de l’ACTH et nécessitent les investigations suivantes.
Syndrome de Cushing dépendant de l’ACTH : les tumeurs neuroendocrines non hypophysaires sécrétant de l’ACTH (par exemple, les tumeurs carcinoïdes) peuvent imiter de nombreuses caractéristiques cliniques de la maladie de Cushing (hypophysaire), bien que les patients présentant des sources ectopiques présentent généralement une maladie plus grave. avec un démarrage plus rapide. Plutôt que l’imagerie, c’est l’évaluation biochimique qui différencie le mieux l’origine hypophysaire de l’ACTH de celle non hypophysaire, et il est fortement recommandé qu’elle soit réalisée dans un centre de référence majeur.
| Tests de base |
ACTH plasmatique : les concentrations plasmatiques d’ACTH circulantes dans la maladie de Cushing et la sécrétion ectopique d’ACTH se chevauchent considérablement et ne sont pas utiles pour faire la distinction entre les deux.
Potassium plasmatique : Dans la maladie de Cushing, la sécrétion ectopique d’ACTH est souvent associée à des concentrations de cortisol circulant plus élevées. Ces concentrations dépassent celles de l’enzyme 11ß-hydroxystéroïde déshydrogénase de type II, qui permet au cortisol d’agir comme un minéralocorticoïde dans le rein. Par conséquent, l’hypokaliémie est plus fréquente dans la sécrétion ectopique d’ACTH, mais elle est également présente chez 10 % des patients atteints de la maladie de Cushing.
| tests dynamiques |
Test de suppression de la dexaméthasone à haute dose : 2 mg de dexaméthasone sont administrés par voie orale, strictement toutes les 6 heures, et le cortisol sérique est mesuré au départ et à 48 heures. Près de 80 % des patients atteints de la maladie de Cushing présentent un cortisol réduit à < 50 % de la concentration de base. Cependant, ce chiffre est inférieur à la probabilité pré-test de maladie de Cushing chez la femme (90 %). Ce test n’est donc plus recommandé s’il peut être remplacé par un prélèvement par accès sinusal au sinus pétreux inférieur bilatéral.
Test de la corticolibérine (CRH) : La CRH stimule la libération d’ACTH par les corticotrophes de l’hypophyse antérieure. Les patients atteints de la maladie de Cushing présentent généralement une augmentation excessive du cortisol plasmatique lors de l’administration de CRH exogène, alors que ceux présentant une sécrétion ectopique d’ACTH ne le font généralement pas.
Prélèvement bilatéral des sinus pétreux inférieurs : Il s’agit d’une méthode de recherche hautement spécialisée et invasive, mais c’est le test le plus fiable pour la différenciation de l’origine hypophysaire et non hypophysaire de l’ACTH. Un gradient d’ACTH basal central à périphérique > 2 : 1, ou un gradient stimulé par la CRH > 3 : 1 est révélateur de la maladie de Cushing. Cependant, cela n’est pas nécessaire en cas de macroadénome hypophysaire clair.
| Images |
Une fois la CS dépendante de l’ACTH confirmée chez un patient sans pathologie aiguë, des images de l’hypophyse doivent être réalisées, parallèlement aux évaluations biochimiques.
Hypophyse : La plupart des adénomes corticotrophes ont un diamètre < 1 cm et donnent un signal hypointense à l’IRM qui ne s’améliore pas avec le gadolinium. En utilisant les protocoles IRM standards, 40 % des microadénomes corticotrophes ne sont pas visualisés, tandis que les « incidentalomes » sont retrouvés chez 10 % de la population saine, soulignant l’importance de l’évaluation biochimique.
Surrénale : la tomodensitométrie offre la plus grande résolution spatiale pour l’évaluation de l’anatomie surrénalienne.
Imagerie dans la sécrétion ectopique d’ACTH : Les sites les plus courants de sécrétion ectopique d’ACTH sont les cancers du poumon à petites cellules et les tumeurs carcinoïdes bronchiques, mais les tumeurs peuvent apparaître dans n’importe quel tissu. Une tomodensitométrie multicoupe haute définitionest nécessaire. Les tumeurs carcinoïdes peuvent être visualisées par scintigraphie à l’octréotide radiomarqué.
| ? Traitement |
> Chirurgie du syndrome de Cushing
Chirurgie transsphénoïdale : L’ablation sélective des microadénomes par un chirurgien expérimenté est le traitement de choix chez la plupart des patients atteints de la maladie de Cushing. Avec cette chirurgie, une rémission durable est obtenue, sans autres déficits hormonaux hypophysaires dans 50 à 60 % des cas.
Chirurgie surrénalienne : chez les patients présentant un adénome surrénalien isolé, le traitement de choix est la surrénalectomie unilatérale laparoscopique. Le pronostic après ablation de l’adénome cortisol sécrétant du cortisol surrénalien est bon. En revanche, le pronostic est généralement sombre chez les patients atteints d’un carcinome corticosurrénalien. Dans les CS dépendant de l’ACTH, quelle qu’en soit la cause, une surrénalectomie bilatérale peut être nécessaire pour contrôler la concentration de cortisol.
Le syndrome de Nelson (développement d’une tumeur hypophysaire localement agressive qui sécrète de fortes concentrations d’ACTH, provoquant une pigmentation) est une préoccupation majeure après une surrénalectomie bilatérale chez les patients atteints de la maladie de Cushing réfractaire. La tumeur peut être traitée par une intervention chirurgicale supplémentaire et une radiothérapie, mais cela guérit rarement la maladie.
ACTH ectopique : L’excision complète d’une tumeur sécrétrice d’ACTH entraîne généralement une rémission durable.
> Autres soins
En préopératoire, le cortisol peut être réduit grâce à un traitement médical en cas d’échec de la chirurgie ou si le patient n’est pas candidat à une intervention chirurgicale. Il s’agit rarement d’une solution à long terme et est principalement utilisée comme traitement adjuvant aux côtés d’autres modalités telles que la radiothérapie hypophysaire.
Pour inhiber la synthèse du cortisol sérique (objectif 150-300 mmol/l, ou pour corriger une excrétion urinaire anormalement élevée de cortisol libre), la métyrapone est utilisée , à des doses augmentées tous les 3-7 jours jusqu’à atteindre 500-1 500 mg, 3- 4 /jour (dose maximale 6 g/jour) et kétoconazole, en augmentant à intervalles de 4 à 5 jours, jusqu’à 200 à 400 mg, 3 fois/jour. Pour l’absorption du kétoconazole, la présence d’acide gastrique est nécessaire, car il a été démontré que les inhibiteurs de la pompe à protons
réduire son absorption. La métyrapone provoque une augmentation des précurseurs des corticostéroïdes androgènes ; L’hirsutisme est un effet indésirable chez les femmes, qui ne se produit pas avec le kétoconazole. Au Royaume-Uni, le mitotane est généralement réservé au traitement du carcinome corticosurrénalien.
Le pasiréotide , un analogue de la somatostatine, réduit la sécrétion d’ACTH et est efficace chez près de 25 % des patients atteints de la maladie de Cushing, mais l’hyperglycémie est un facteur indésirable majeur. La mifépristone (non autorisée au Royaume-Uni), un antagoniste des récepteurs des glucocorticoïdes, est également efficace pour le traitement, mais son utilisation est très problématique car le suivi biochimique de la réponse n’est pas possible .
De nouveaux médicaments, tels que l’osilodrostat et le relacorilant , sont encore en développement et pourraient être utilisés plus fréquemment à l’avenir.
La radiothérapie hypophysaire ou la radiochirurgie au couteau gamma peuvent être utilisées pour traiter l’hypercortisolémie persistante après une chirurgie transsphénoïdale. Le principal effet indésirable est un déficit antéro-hypophysaire progressif ; presque tous les patients. Dix ans après le traitement, presque tous les patients présentent un déficit en hormone de croissance et en gonadotrophines. Quatre ans après le traitement, jusqu’à 80 % des patients sont en rémission, en ce qui concerne les concentrations sériques de cortisol circulant. Les affections associées telles que l’hypertension et le diabète sucré doivent également être traitées.
| Prévision |
La CS insuffisamment traitée a un taux de mortalité 5 fois plus élevé. Cela revient à la normale avec un contrôle rapide de l’hypercortisolémie, même si un certain risque cardiovasculaire persiste. La dépression persiste souvent des années après la guérison, avec un impact considérable sur la qualité de vie.
