| Definizioni ed epidemiologia |
La sindrome di Cushing SC è definita da un insieme di segni e sintomi che derivano da un’esposizione prolungata e inappropriata ai glucocorticoidi circolanti. La causa più comune è l’esposizione ai glucocorticoidi esogeni. L’incidenza della CS endogena può essere sottostimata poiché la malattia sta diventando più lieve.
| Eziologia |
La CS endogena è più comune nelle donne che negli uomini.
I casi la cui causa dipende dall’ormone adrenocorticotropo (ACTH) rappresentano circa l’80%. Di questi, l’80% è causato da un adenoma ipofisario (chiamato morbo di Cushing) e il resto dalla secrezione ectopica di ACTH, principalmente come conseguenza di tumori neuroendocrini, in particolare tumori bronchiali.
La malattia di Cushing è la causa del 90% dei casi di CS endogeno nelle donne. La CS ACTH-indipendente è causata da un adenoma surrenale nel 60% dei casi e da un carcinoma nel 40%.
Esistono cause surrenaliche, ma sono molto rare, principalmente noduli ipoplastici pigmentati primari bilaterali (isolati o come parte del complesso di Carney), iperplasia macronodulare surrenale, azioni ectopiche dei recettori accoppiati alle proteine G (p. es., recettore β-adrenergico del peptide inibitorio gastrico) e Sindrome di McCunee-Albright. Mutazioni somatiche nella subunità catalitica della proteina chinasi A e nel gene della deubiquitinasi USP8 causano rispettivamente circa il 40-50% dei casi di Cushing surrenale e ipofisario.
| Caratteristiche cliniche |
Una recente meta-analisi ha rilevato una durata di 34 mesi tra la comparsa dei sintomi e la conferma della diagnosi. I segni che distinguono in modo più affidabile la CS sono: pelle sottile, facile formazione di lividi e miopatia prossimale. È essenziale escludere i glucocorticoidi esogeni come causa dell’“aspetto Cushingoide”.
Quali pazienti studiare?
Prima di iniziare le indagini per la CS, deve esserci un alto indice di sospetto clinico . In pazienti con caratteristiche insolite per la loro età (p. es., osteoporosi e strie livide nei giovani; pazienti con caratteristiche multiple e progressive, bambini con altezza percentile decrescente e aumento di peso e pazienti con adenoma surrenale riscontrato incidentalmente alle scansioni TC (TC).
| Diagnosi |
La diagnosi di CS è un processo in due fasi. È essenziale confermare la diagnosi prima di tentare di determinare la causa. Malattie acute intercorrenti causano ipercortisolemia e risultati falsi positivi . Per ragioni sconosciute, alcuni pazienti con CS presentano una secrezione ciclica di cortisolo, che può fluttuare e regredire spontaneamente, a volte nel corso di molti anni. Ciò può causare notevoli difficoltà diagnostiche e potrebbero essere necessarie indagini periodiche.
- Gli estrogeni orali aumentano la globulina legante il cortisolo e quindi si verifica una concentrazione sierica di cortisolo falsamente elevata .
- I glucocorticoidi devono essere sospesi per 6 settimane prima dell’indagine.
| Diagnosi della sindrome di Cushing |
Per stabilire la diagnosi, vengono comunemente utilizzati 3 test:
- Test di soppressione con desametasone a basso dosaggio
- Siero notturno o cortisolo salivare notturno
- Cortisolo libero nelle urine delle 24 ore.
Per stabilire la diagnosi sono necessari almeno 2 diversi test anomali concordanti.
Test di soppressione del desametasone a basso dosaggio : vengono comunemente utilizzati 2 test:
- Test di soppressione notturna con desametasone? 1 mg di desametasone alle 23:00 e misurazione del cortisolo sierico alle 9:00 del giorno successivo.
- Test di 48 ore? 0,5 mg di desametasone alle 9:00, 15:00, 21:00 e 3:00 e misurazione del cortisolo sierico alle 9:00 all’inizio e alla fine della prova.
Nei soggetti sani, il cortisolo sierico è pari a 1,8 mcgr/dl dopo entrambi i test. Se i pazienti assumono farmaci che aumentano la clearance epatica del desametasone, tra cui carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e rifampicina, entrambi i test possono dare risultati falsi positivi.
Il 5% dei pazienti con malattia di Cushing mostra una soppressione del cortisolo sierico a <18 mcgr; Pertanto, se il livello di sospetto clinico è elevato, si consiglia di ripetere il test e ricorrere ad altri test.
Valutazione della perdita del ritmo circadiano del cortisolo salivare o sierico : nella CS, il normale ritmo circadiano della secrezione di cortisolo viene perso. Il cortisolo salivare notturno è un test di screening utile e facilmente accessibile nella comunità. Si consiglia la cromatografia liquida e la spettrometria di massa tandem. A questo scopo viene utilizzata anche la concentrazione sierica di cortisolo durante il sonno a mezzanotte, ma richiede il ricovero in ospedale, quindi è raccomandata solo nelle unità endocrine e non è necessaria nei pazienti con fenotipo di Cushing florido e altri test positivi.
Cortisolo libero nelle urine delle 24 ore : sono necessari almeno 3 prelievi per non perdere una malattia lieve. La quantità escreta è ridotta in caso di insufficienza renale.
| Determinare la causa della sindrome di Cushing |
Dopo la conferma del CS, viene misurato l’ACTH plasmatico. Per evitare risultati falsamente bassi, i campioni devono essere centrifugati a freddo immediatamente dopo il campionamento e congelati (-40 Cº) prima di essere conservati per studi successivi.
- Un ACTH plasmatico <5 pg/ml indica una causa surrenalica primaria di CS e le ghiandole surrenali devono essere visualizzate mediante TC o risonanza magnetica (MRI).
- IL. Concentrazioni di ACTH persistentemente >15 pg/ml possono essere attribuite in modo attendibile a patologie ACTH-dipendenti e richiedono le seguenti indagini.
Sindrome di Cushing ACTH-dipendente : i tumori neuroendocrini non ipofisari secernenti ACTH (p. es., tumori carcinoidi) possono simulare molte delle caratteristiche cliniche della malattia di Cushing (ipofisi), sebbene i pazienti con fonti ectopiche in genere manifestino una malattia più grave. con un inizio più veloce. Piuttosto che l’imaging, è la valutazione biochimica che differenzia meglio l’origine ipofisaria dell’ACTH da quella non ipofisaria, ed è fortemente raccomandato che questa venga eseguita presso un importante centro di riferimento.
| Test di base |
ACTH plasmatico : le concentrazioni plasmatiche circolanti di ACTH nella malattia di Cushing e la secrezione ectopica di ACTH si sovrappongono considerevolmente e non sono utili per discriminare tra i due.
Potassio plasmatico : nella malattia di Cushing, la secrezione ectopica di ACTH è spesso associata a concentrazioni più elevate di cortisolo circolante. Queste concentrazioni superano quelle dell’enzima 11ß-idrossisteroide deidrogenasi di tipo II, che consente al cortisolo di agire come mineralcorticoide nel rene. Pertanto, l’ipokaliemia è più comune nella secrezione ectopica di ACTH, ma è presente anche nel 10% dei pazienti con malattia di Cushing.
| prove dinamiche |
Test di soppressione del desametasone ad alte dosi : 2 mg di desametasone vengono somministrati per via orale, rigorosamente ogni 6 ore, e il cortisolo sierico viene misurato al basale e dopo 48 ore. Quasi l’80% dei pazienti affetti dalla malattia di Cushing mostra una riduzione del cortisolo inferiore al 50% della concentrazione basale. Tuttavia, questa cifra è inferiore alla probabilità pre-test della malattia di Cushing nelle donne (90%). Pertanto questo test non è più consigliato se può essere sostituito dal prelievo tramite accesso sinusale al seno petroso inferiore bilaterale.
Test dell’ormone di rilascio della corticotropina (CRH) : il CRH stimola il rilascio di ACTH dai corticotrofi dell’ipofisi anteriore. I pazienti con malattia di Cushing di solito mostrano un aumento eccessivo del cortisolo plasmatico quando viene somministrato CRH esogeno, mentre quelli con secrezione ectopica di ACTH di solito no.
Campionamento bilaterale del seno petroso inferiore : è un metodo di ricerca altamente specializzato e invasivo, ma è il test più affidabile per la differenziazione dell’origine ipofisaria e non ipofisaria dell’ACTH. Un gradiente basale di ACTH da centrale a periferico >2:1, o un gradiente stimolato da CRH >3:1 è indicativo della malattia di Cushing. Tuttavia non è necessario se è presente un evidente macroadenoma ipofisario.
| immagini |
Una volta confermata la CS ACTH-dipendente in un paziente senza una condizione acuta, dovrebbero essere eseguite immagini della ghiandola pituitaria, parallelamente alle valutazioni biochimiche.
Ipofisi : la maggior parte degli adenomi corticotrofi ha un diametro inferiore a 1 cm e fornisce un segnale ipointenso alla RM che non migliora con il gadolinio. Utilizzando i protocolli MRI standard, il 40% dei microadenomi corticotrofi non viene visualizzato, mentre gli “incidentalomi” si riscontrano nel 10% della popolazione sana, evidenziando l’importanza della valutazione biochimica.
Surrene : la TC fornisce la massima risoluzione spaziale per la valutazione dell’anatomia surrenale.
Imaging nella secrezione ectopica di ACTH : le sedi più comuni di secrezione ectopica di ACTH sono i tumori polmonari a piccole cellule e i tumori carcinoidi bronchiali, ma i tumori possono insorgere in qualsiasi tessuto. È necessaria una TC multistrato ad alta definizione.I tumori carcinoidi possono essere visualizzati mediante scintigrafia con octreotide radiomarcato.
| ? Trattamento |
> Chirurgia nella sindrome di Cushing
Chirurgia transfenoidale : la rimozione selettiva dei microadenomi da parte di un chirurgo esperto è il trattamento di scelta nella maggior parte dei pazienti affetti dalla malattia di Cushing. Con questo intervento si ottiene una remissione duratura, senza altri deficit ormonali ipofisari nel 50-60% dei casi.
Chirurgia surrenale : nei pazienti con adenoma surrenale isolato, il trattamento di scelta è la surrenectomia laparoscopica unilaterale. La prognosi dopo la rimozione dell’adenoma surrenale secernente cortisolo è buona. Al contrario, la prognosi è solitamente sfavorevole nei pazienti con carcinoma surrenale. Nella CS ACTH-dipendente di qualsiasi causa, può essere necessaria la surrenectomia bilaterale per controllare la concentrazione di cortisolo.
La sindrome di Nelson (sviluppo di un tumore ipofisario localmente aggressivo che secerne elevate concentrazioni di ACTH, causando pigmentazione) è una delle principali preoccupazioni dopo surrenectomia bilaterale nei pazienti con malattia di Cushing refrattaria. Il tumore può essere trattato con ulteriori interventi chirurgici e radioterapia, ma questo raramente cura la malattia.
ACTH ectopico : l’asportazione completa di un tumore secernente ACTH generalmente determina una remissione duratura.
> Altri trattamenti
Prima dell’intervento, il cortisolo può essere ridotto attraverso la terapia medica in caso di interventi chirurgici falliti o se il paziente non è candidato all’intervento. Raramente rappresenta una soluzione a lungo termine e viene utilizzata principalmente come trattamento adiuvante insieme ad altre modalità come la radioterapia ipofisaria.
Per inibire la sintesi del cortisolo sierico (obiettivo 150-300 mmol/l, o per correggere un’escrezione urinaria anormalmente elevata di cortisolo libero), viene utilizzato il metirapone , in dosi incrementate ogni 3-7 giorni fino a raggiungere 500-1.500 mg, 3-4 /die (dose massima 6 g/die) e ketoconazolo, aumentando ad intervalli di 4-5 giorni, fino a 200-400 mg, 3 volte/die. Per l’assorbimento del ketoconazolo è necessaria la presenza di acido gastrico, essendo stato dimostrato che gli inibitori della pompa protonica
ridurne l’assorbimento. Il metirapone provoca un aumento dei precursori dei corticosteroidi androgeni; L’irsutismo è un effetto avverso nelle donne che non si verifica con il ketoconazolo. Nel Regno Unito, il mitotano è solitamente riservato al trattamento del carcinoma adrenocorticale.
Il pasireotide , un analogo della somatostatina, riduce la secrezione di ACTH ed è efficace in quasi il 25% dei pazienti con malattia di Cushing, ma l’iperglicemia è un importante fattore avverso. Anche il mifepristone (senza licenza nel Regno Unito), un antagonista dei recettori dei glucocorticoidi, è efficace per il trattamento, ma il suo utilizzo è molto problematico poiché il monitoraggio biochimico della risposta non è possibile .
I farmaci più recenti, come osilodrostat e relacorilant , sono ancora in fase di sviluppo e potrebbero essere utilizzati più frequentemente in futuro.
La radioterapia ipofisaria o la radiochirurgia gamma knife possono essere utilizzate per trattare l’ipercortisolemia persistente dopo un intervento chirurgico transfenoidale. Il principale effetto avverso è il deficit progressivo dell’ipofisi anteriore; quasi tutti i pazienti. Dieci anni dopo il trattamento, quasi tutti i pazienti presentano deficit di ormone della crescita e deficit di gonadotropine. A 4 anni dal trattamento, fino all’80% dei pazienti è in remissione, rispetto alle concentrazioni sieriche di cortisolo circolanti. Devono essere trattate anche le condizioni associate come l’ipertensione e il diabete mellito.
| Previsione |
La CS trattata in modo inadeguato ha un tasso di mortalità 5 volte più elevato. Questa ritorna alla normalità con il controllo tempestivo dell’ipercortisolemia, sebbene persista un certo rischio cardiovascolare. La depressione spesso persiste per anni dopo la guarigione, con un impatto sostanziale sulla qualità della vita.
