| Einführung |
Zentrale und insbesondere periphere Neurotoxizität aufgrund einer systemischen antineoplastischen Therapie sind häufige und oft dosislimitierende Nebenwirkungen. Bei Patienten mit Chemotherapie-induzierter peripherer Neurotoxizität (CIPN) ist die Genesung im Allgemeinen teilweise, mit Restdefiziten bei der Mehrzahl der Patienten.
Diese klinische Praxisrichtlinie enthält Empfehlungen zur Diagnose, Prävention und Behandlung peripherer Neurotoxizität und spezifischer Aspekte zentraler Neurotoxizität aufgrund einer antineoplastischen Therapie.
| Periphere Neurotoxizität |
> Inzidenz und Risikofaktoren
• Vorfall
Abhängig vom einzelnen antineoplastischen Medikament variieren Häufigkeit, Schweregrad und klinisches Muster von CIPN während der Behandlung erheblich. Was die Langzeittoxizität betrifft, zeigte eine Studie mit 512 weiblichen Krebsüberlebenden, dass 47 % der Frauen nach der Behandlung eine CIPN hatten (im Median 6 Jahre).
• Mit der Therapie verbundene Risikofaktoren
CIPN tritt dosisabhängig auf, in der Regel nach mehreren Zyklen neurotoxischer antineoplastischer Therapie, und hängt im Allgemeinen von der verabreichten Einzel- und Gesamtdosis ab, obwohl Expositionsdauer, Zeitpunkt und Kombinationstherapien ebenfalls potenzielle Risikofaktoren sind.
• Individuelle Risikofaktoren
Individuelle Risikofaktoren für die Entwicklung von CIPN sind noch nicht eindeutig geklärt. Als starke unabhängige Risikofaktoren wurden beispielsweise Diabetes mellitus und zunehmendes Alter (häufig definiert als ≥75 Jahre) vorgeschlagen.
Allerdings sollten die gleichzeitige Exposition gegenüber anderen Nervengiften und eine bereits bestehende Neuropathie sowie Krankheiten/Mangelzustände an sich , die eine Neuropathie prädisponieren, als potenzielle Risikofaktoren in Betracht gezogen werden [Alkoholmissbrauch, Nierenversagen, Hypothyreose, Vitaminmangel, Infektionen wie das humane Immundefizienzvirus]. (HIV) und rheumatologische Autoimmunerkrankungen. Rauchen scheint langfristig das Risiko einer Parästhesie zu erhöhen.
In Fällen mit schwerer Neurotoxizität, beispielsweise einer motorischen Beeinträchtigung aufgrund einer Vincristin-induzierten CIPN, sollten prädisponierende neurologische Erkrankungen wie der axonale Charcot-Marie-Tooth Typ 1A ausgeschlossen werden. Diese Patienten weisen in der Regel eine überwiegende motorische Beteiligung und verschiedene Deformitäten (Hohlfuß, Storchenbeine) auf.
> Auswertung/Diagnose
• Klinisches Muster
Das häufigste klinische Erscheinungsbild von CIPN ist eine überwiegend sensorische axonale Neuropathie mit gelegentlicher motorischer und autonomer Beteiligung. Vorwiegend sind sensorische Fasern betroffen, einige Zytostatika verursachen jedoch ein sensomotorisches Muster. Die Symptome einer CIPN treten normalerweise in den ersten beiden Behandlungsmonaten auf, schreiten während der aktiven antineoplastischen Behandlung fort und stabilisieren sich dann in der Regel kurz nach Abschluss der Behandlung. Allerdings müssen akute Neurotoxizität durch Paclitaxel oder Oxaliplatin oder auch das „Trägheitsphänomen“ wie die Verschlechterung neuropathischer Syndrome nach Absetzen der Behandlung berücksichtigt werden.
Bei einigen Wirkstoffen (z. B. Platinverbindungen, Vinca-Alkaloide, Taxane und Thalidomid) sind Zellkörper im Spinalganglion aufgrund einer Blut-Hirn-Schranke anfälliger für neurotoxische Schäden (häufig irreversibel). weniger schützend, was zu einer sensorischen Neuronopathie (Ganglionopathie) führt. Das klinische Bild kann asymmetrisch sein und betrifft überwiegend den Sinn der Propriozeption, schließt jedoch das motorische System nicht aus.
Große sensorische Nerven sind bei CIPN am häufigsten längenabhängig symmetrisch betroffen (retrograde Axonopathie). Daher sind die typischen klinischen Symptome vorwiegend sensorischer Natur und umfassen normalerweise die sogenannten „plus“ neuropathischen Merkmale: Akralschmerz, Parästhesie, Begleitschmerz, Allodynie und Hyperalgesie. Sensorischer Verlust tritt in einer „Socken-und-Handschuh“-Verteilung auf und führt zu „negativen“ Symptomen wie Taubheitsgefühl in Händen und Füßen, einschließlich einer schlechten Wahrnehmung leichter Berührungen oder Vibrationsempfindungen.
Bei der Small-Fiber-Neuropathie handelt es sich um eine Beeinträchtigung der Nervenenden der an der Wahrnehmung von Temperatur und Schmerz beteiligten Fasern, die beispielsweise bei Patienten auftritt, die mit Vinca-Alkaloiden, Taxanen, Thalidomid und Bortezomib behandelt werden. Es kommt zu einem schmerzhaften Brennen in den Füßen (und/oder Händen) und sogar zu stechenden Schmerzen. Bei der klinischen Untersuchung ist eine verminderte Schmerzwahrnehmung und Temperaturempfindung in schmerzenden Bereichen typisch.
Eine Beteiligung motorischer Fasern (verbunden mit verminderten oder fehlenden tiefen Sehnenreflexen oder sogar distaler Schwäche, Atrophie kleiner Fußmuskeln, Zittern, Krämpfe) oder autonome oder Hirnnervensymptome treten viel seltener auf als sensorische Schäden.
Die autonome Beteiligung, die typisch für eine Schädigung kleiner Fasern bei der Anwendung von Vincristin und Bortezomib ist, kann zu Bauchschmerzen, Verstopfung, posturaler Hypotonie, Blasenstörungen, verzögerter Magenentleerung und verringerter Herzfrequenzvariabilität führen.
• Praktische Aspekte der Evaluation
Die Früherkennung von CIPN ist ein Schlüsselfaktor für eine angemessene Behandlung. Eine anfängliche und fortlaufende klinische Bewertung (vor jedem Zyklus) ist ein kritischer, aber oft übersehener Aspekt. Eine fortlaufende Bewertung könnte es medizinischem Fachpersonal ermöglichen, potenzielle oder bereits bestehende Symptome zu entdecken, bevor die Neuropathie irreversibel wird. Daher kann die Beurteilung vor der Behandlung auch die Konsultation eines Neurologen erfordern, wenn Bedenken bestehen. Bisher hat sich kein Biomarker bei der Diagnose und Überwachung von CIPN als nützlich erwiesen.
• Neurophysiologische Untersuchung
Konventionelle neurophysiologische Methoden [Elektromyographie (EMG) mit Nervenleitungsuntersuchungen] können ergänzende Informationen zur klinischen Bewertung liefern und vorbestehende Neuropathien, manchmal noch subklinisch, als separate Risikofaktoren für CIPN identifizieren. Konventionelle Nervenleitungsparameter spiegeln jedoch häufig nicht die Symptome des Patienten wider und eignen sich nicht zur Überwachung des Schweregrads einer CIPN während der Therapie. Darüber hinaus wird häufig beobachtet, dass die neurophysiologische Beurteilung trotz einer Verbesserung der symptomatischen klinischen und funktionellen Genesung der Patienten nur eine bescheidene Verbesserung zeigt.
Zusätzliche Beurteilungsinstrumente, wie z. B. somatosensorische Potenziale, können in seltenen Fällen klären, ob proximale Nerven betroffen sind oder ob Komorbiditäten vorliegen. Ein EMG kann eine akute Übererregbarkeit und chronische neurogene Veränderungen aufgrund einer motorischen Axonopathie zeigen , ist jedoch für die klinische Routine nicht notwendig. Bei Neuropathien kleiner Fasern können alle auf neurophysiologischen Standardtechniken basierenden Befunde normal sein und nur eine Hautbiopsie kann eine Degeneration der kleinen Fasern C (heiß) und Aδ (kalt) nachweisen.
Im Allgemeinen neigen medizinische Fachkräfte dazu, die Symptome der Patienten zu unterschätzen und zu unterschätzen, dass die Wahrnehmung von CIPN durch die Patienten anders ist als die ihrer medizinischen Fachkräfte.
> CIPN-Prävention
• Pharmakologische Prävention
Viele pharmakologische Wirkstoffe wurden auf ihr Potenzial zur Vorbeugung von Neuropathie untersucht. Bisher gibt es kein wirksames Mittel zur Vorbeugung von CIPN und daher kann für keines der untersuchten Mittel eine positive Empfehlung ausgesprochen werden.
• Nicht-pharmakologische Prävention
Die verfügbaren Erkenntnisse raten vom Einsatz von Akupunktur zur Vorbeugung von CIPN ab. Die Kryotherapie mit gefrorenen Socken oder Handschuhen zeigte in kleinen Studien einige vielversprechende Ergebnisse. Obwohl die Ergebnisse etwas heterogen sind, kann eine Prävention von CIPN mit Kryotherapie in Betracht gezogen werden [II, C].
Für die Wirksamkeit der Kompressionstherapie mit OP-Handschuhen gibt es weniger Belege. In einer kleinen Studie mit 42 Patienten wurde an der behandschuhten Hand im Vergleich zur anderen (nicht behandschuhten) Hand weniger Neuropathie beobachtet (subjektiv gemessen anhand der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) und des Peripheral Neuropathie Questionnaire (PNQ)). . Da dieser Eingriff offenbar nur geringe Schäden verursacht, kann er als vorbeugende Maßnahme angesehen werden [III, C].
Viele erste Berichte deuten auf eine mögliche schützende Wirkung von körperlicher Betätigung und funktionellem Training bei CIPN hin. Daher kann es Patienten mit einem Risiko für die Entwicklung von CIPN angeboten werden [II, C]. Kontraindikationen müssen vor Beginn jeder Übung ausgeschlossen werden.
> > Behandlung von CIPN
> Pharmakologische Behandlung
Wirksame pharmakologische Therapieoptionen für Patienten mit etabliertem CIPN sind begrenzt. Wenn bei Patienten eine chronische CIPN auftritt, konzentrieren sich die Behandlungsansätze auf die Reduzierung oder Linderung neuropathischer Schmerzen [IV, A]. Der behandelnde Arzt sollte stets bedenken, dass neuropathische Schmerzen durch Schlafstörungen, Angstzustände, Depressionen und zentrale Schmerzsensibilisierungen verstärkt werden können. Um die Wahrscheinlichkeit einer zentralen Schmerzsensibilisierung zu verringern, ist eine frühzeitige Schmerzbehandlung von größter Bedeutung.
A. Orale Medikamente
- Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
Duloxetin ist bisher das einzige Medikament, das in einer großen randomisierten Studie bei CIPN untersucht wurde und einen mäßigen klinischen Nutzen bei Patienten mit schmerzhaftem CIPN zeigte. Bei 231 Patienten mit CIPN wurde eine größere Schmerzreduktionsrate unter Duloxetin im Vergleich zu Placebo festgestellt (59 % gegenüber 38 %). Daher wird Duloxetin zur Behandlung neuropathischer Schmerzen empfohlen [I, B]. Auch Venlafaxin hat sich in einer kleinen randomisierten Studie als wirksam erwiesen und kann zur Behandlung neuropathischer Schmerzen in Betracht gezogen werden [II, C].
- Antikonvulsiva und trizyklische Antidepressiva
Antikonvulsiva und trizyklische Antidepressiva haben eine weniger nachgewiesene Wirksamkeit gezeigt. Basierend auf dem Wissen über die Behandlung von neuropathischen „Plus“-Symptomen im Allgemeinen können membranstabilisierende Mittel wie Antikonvulsiva (Pregabalin, Gabapentin) oder trizyklische Antidepressiva das Potenzial zur Symptomkontrolle bei Patienten mit CIPN haben. Dies könnte eine sinnvolle Option sein, wenn Duloxetin versagt hat oder Kontraindikationen vorliegen. Es ist wichtig, diese vorgeschlagenen Mittel gegen neuropathische Schmerzen mindestens 2 Wochen lang in der entsprechenden Dosis anzuwenden, um ihre Wirksamkeit zu bewerten, bevor auf eine andere Option umgestellt wird [V, B].
- Opioide
Als Rettungsoption können Opioide zur Linderung neuropathischer Schmerzen eingesetzt werden, es liegen jedoch Hinweise darauf vor, dass neuropathische Schmerzen andere Ursachen als antineoplastische Therapien haben. Es gibt keine überzeugenden Daten, die darauf schließen lassen, dass ein Opioid bei neuropathischen Schmerzen besser wirkt als ein anderes.
- Verschiedenes
Es liegen keine Daten vor, die den Nutzen von NSAIDs und Glukokortikoiden im Zusammenhang mit CIPN belegen. Es wurde jedoch eine entzündungshemmende Wirkung auf die Beteiligung von Nozizeptoren an thermischen Faserschmerzen beobachtet und in einem Tiermodell von Bortezomib-induziertem CIPN wurden Beweise für die Wirkung der Immunmodulation geliefert.
B- Topische lokale Intervention
Aufgrund des pathogenen Mechanismus der Neurotoxizität sollte es hauptsächlich bei klinischem Verdacht auf eine Small-Fiber-Neuropathie eingesetzt werden.
- Menthol
In einer Phase-II-Studie wurde 1 % Mentholcreme auf die betroffene Stelle aufgetragen und 31 von 38 auswertbaren Patienten zeigten eine erhebliche Schmerzlinderung bei minimaler Toxizität (p < 0,001). Obwohl keine Daten aus randomisierten Studien verfügbar sind, sollte eine topische niedrigkonzentrierte Mentholcreme in Betracht gezogen werden, da die Kosten gering sind und keine unerwünschten Ereignisse berichtet wurden [III, B].
- Topisches Baclofen/Amitriptylin/Ketamin
Die topische Behandlung mit einem Gel, das Baclofen/Amitriptylin und Ketamin enthielt, zeigte in einer randomisierten Studie (n=208) eine nicht signifikante Verbesserung der sensorischen Neuropathie. Seine Verwendung könnte in Betracht gezogen werden [II, C]. Im Gegensatz dazu wurde in einer Studie an 462 Patienten ein topisches Präparat aus Amitriptylin/Ketamin untersucht, das keine Linderung von Schmerzen, Taubheitsgefühl oder Kribbeln zeigte, sodass seine Anwendung nicht empfohlen wird [I, D].
- 8 % Capsaicin-Pflaster
Die meisten verfügbaren Beweise für Pflaster mit 8 % Capsaicin stammen aus Studien, die hauptsächlich an Patienten mit Diabetes mellitus durchgeführt wurden. Einige Versuche wurden auch bei Patienten mit schmerzhafter CIPN unternommen. Sie können bei Patienten mit CIPN in Betracht gezogen werden [III, C].
> Nicht-pharmakologische Behandlung
Darüber hinaus oder wenn die pharmakologische Therapie versagt, kann dem Patienten mit CIPN der Einsatz bestimmter nicht-pharmakologischer Strategien angeboten werden.
- Körperliche Bewegung
Vielen Ansätzen zur körperlichen Betätigung mangelt es an soliden wissenschaftlichen Erkenntnissen, da körperliche Betätigung typischerweise in einem multimodalen Umfeld durchgeführt wird. Es gibt jedoch immer mehr Hinweise darauf, dass körperliche Bewegung und funktionelles Training die CIPN-Symptome reduzieren. Das Training zur Verbesserung der Koordination, der Sensomotorik und der Feinmotorik sollte (spätestens) mit dem Einsetzen einer manifesten CIPN beginnen, kann aber auch früher begonnen werden, zu dem Zeitpunkt, an dem die Behandlung potenziell neurotoxischer Krebserkrankungen eingeleitet wird [II, B]. Darüber hinaus ist diese Strategie besonders wichtig, um die körperliche Funktion zu verbessern und Behinderungen und Stürzen vorzubeugen, insbesondere bei älteren Erwachsenen.
- Akupunktur
Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2017 ergab, dass es aufgrund der begrenzten verfügbaren Daten keine ausreichenden Beweise gibt, um den Einsatz von Akupunktur bei neuropathischen Schmerzen zu unterstützen oder zu widerlegen. Mehrere aktuelle randomisierte Phase-II-Studien sind jedoch ermutigend. Konkret geht aus einer Studie von Bao et al. (n=75) führte Akupunktur zu einer signifikanten Verbesserung der CIPN-Symptome. Akupunktur könnte bei ausgewählten Patienten zur Behandlung von CIPN-Symptomen in Betracht gezogen werden [II, C].
- Kodierungstherapie
Bei der Scrambler-Therapie wird ein Gerät zur Schmerzbehandlung mittels nicht-invasiver Elektrostimulation der Haut eingesetzt. Die jüngste randomisierte Pilotstudie zeigte jedoch keinen positiven Effekt der Scrambler-Therapie. Eine Scrambler-Therapie wird zur Behandlung von CIPN nicht empfohlen [II, D].
• PERSPEKTIVE
Das Proactive Self-Management Program for the Effects of Cancer Treatment (PROSPECT) stellt eine selbstgesteuerte Online-Intervention zur kognitiven und verhaltensbezogenen Schmerzbehandlung über einen Zeitraum von 8 Wochen dar, um die durch CIPN verursachten Schmerzen zu reduzieren. Eine randomisierte Pilotstudie (n=60) zeigte vielversprechende Ergebnisse. Der Eingriff bringt nur einen sehr geringen Schaden mit sich, sodass eine schwache Empfehlung dafür rational erscheint [II, C].
• Stimulation des Rückenmarks
Die Rückenmarkstimulation stellt eine Neuromodulationstechnik dar, die zur Behandlung wirklich refraktärer neuropathischer und sympathisch vermittelter chronischer Schmerzen eingesetzt wird. Es handelt sich um ein invasives und teures Verfahren, das sich in mehreren Fällen als erfolgreich erwiesen hat. Es sind jedoch keine RCTs für Patienten mit CIPN verfügbar. Es kann für ausgewählte Patienten diskutiert werden [V, C].
• Neurofeedback
Eine randomisierte Pilotstudie mit 71 Krebsüberlebenden deutet auf einen potenziellen Nutzen von Elektroenzephalogramm (EEG)-basiertem Neurofeedback hin. Da der Eingriff mit sehr geringem Schaden verbunden ist, ist eine schwache Empfehlung gerechtfertigt [II, C].
> Unterstützungsmaßnahmen für Sicherheit und Selbstmanagement
• Hilfe im täglichen Leben, sensorische Beeinträchtigung
Bei sensorischen Nervenschädigungen mit entsprechender Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL) können unterstützende Maßnahmen (z. B. elektrische Zahnbürsten, Slip-On-Schuhe, Überweisung zum Ergotherapeuten, rutschfeste Griffe) für den Patienten sinnvoll sein [V, B] .
• Unterstützung bei Aktivitäten des täglichen Lebens, motorische Defizite
Probleme treten beim Gehen (besonders bei älteren Menschen), beim Halten des Gleichgewichts, beim Autofahren, Radfahren und beim Stillstehen über längere Zeiträume auf. Zu den nützlichen Strategien zur Sturzrisikobewertung, zu Sicherheitsmaßnahmen und ADL-Unterstützungsmaßnahmen gehören die Installation von Handläufen im Badezimmer-/Duschbereich, die Überprüfung auf rutschige oder unebene Matten und die Verwendung eines Stocks oder einer Gehhilfe beim Gehen. Ist der Untergrund instabil, ist unter anderem die Verwendung von rutschfestem Schuhwerk erforderlich.
Patienten und ihre Betreuer können eigene Strategien zur Akzeptanz von Einschränkungen entwickeln. Unterstützung und Informationen von medizinischem Fachpersonal können diese verbessern, korrigieren, wenn sie als schädlich gelten, und andere Interventionen empfehlen, die zu den ADL-Mustern der Patienten passen.
Betreuer sollten in pädagogische Diskussionen und Themen einbezogen werden. Sicherheitsbedenken hinsichtlich sensorischer und motorischer Defizite sollten frühzeitig in der Behandlung berücksichtigt werden. Ein Zeitrahmen, wie lange das CIPN dauern kann, sollte Teil der Informationen sein.
• Sicherheits- und Präventionsinformationen
Abhängig vom verabreichten antineoplastischen Arzneimittel sollten dem Patienten vor Beginn der Therapie Sicherheits- und Präventionsinformationen mitgeteilt werden. Besondere Aufmerksamkeit sollte Patienten gewidmet werden, die Oxaliplatin erhalten, da die entsprechende akute Neurotoxizität mit einer sehr unangenehmen Übererregbarkeit (Kälteempfindlichkeit) einhergehen kann. Informationen vor der ersten Anwendung sind von größter Bedeutung, da das mögliche Erleben von Kehlkopfkrämpfen und wahrgenommener Atemnot zu Panikattacken führen kann.
> Ototoxizität
Ototoxizität wird durch eine periphere Schädigung spezieller sensorischer Neuronen in der Cochlea verursacht. Cisplatin ist einer der am stärksten ototoxischen Wirkstoffe. Diese Schädigung kann zu einem beidseitigen sensorineuralen Hörverlust führen, der 20–75 % der Patienten betrifft. Bei den meisten Patienten kommt es während einer Cisplatin-basierten Chemotherapie zu einem gewissen Grad an Tinnitus. Carboplatin (ca. 5 % der Patienten) und Vinca-Alkaloide können in viel geringerem Ausmaß Ototoxizität verursachen. Oxaliplatin verursacht sehr selten Ototoxizität.
• Risikofaktoren
Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung einer Ototoxizität gehören die Erhöhung der kumulativen Cisplatin-Dosis, der Anwendungsplan (Cisplatin 100 mg/m 2 über 5 Tage ist besser als über 3 Tage [I, A]), junges Alter, gleichzeitige Anwendung anderer ototoxischer Arzneimittel (z , Aminoglykoside und Schleifendiuretika), vorherige/begleitende Strahlentherapie der Cochlea oder des Hirnnervs VIII, Präexpositionsschwerhörigkeit, Nierenversagen und spezifische genetische Varianten [III, B].
• Bewertung/Diagnose
Vor Beginn der Cisplatin-Therapie sollte die Anamnese Fragen zu Ihrem Beruf enthalten. Wenn Ihr Lebensunterhalt von Ihrem Hörvermögen abhängt, ist eine sorgfältige Behandlungsplanung erforderlich. Während der Behandlung sollten Patienten dazu angehalten werden, frühzeitige Anzeichen einer Hörbeeinträchtigung zu melden.
Zur Früherkennung einer Ototoxizität bei Erwachsenen, die Platinwirkstoffe erhalten, wird die Reintonaudiometrie (einschließlich des breiten Frequenzspektrums von 500 bis 8000 Hz) empfohlen [IV, A]. Eine erste Beurteilung sollte vor und am Ende der Therapie durchgeführt werden, mindestens [IV, B]; Diese Empfehlung bezieht sich speziell auf Patienten mit Hodenkrebs, da fast alle Studien an dieser Patientenpopulation durchgeführt wurden.
• Prävention
Obwohl eine otoprotektive Behandlung mit Natriumthiosulfat einen erheblichen Nutzen für den Patienten bieten könnte, kann sie derzeit aufgrund der Unsicherheit über einen möglichen Tumorschutz und fehlender Evidenz bei erwachsenen Krebspatienten nicht als Standardbehandlung empfohlen werden [I, C]. Keines der zahlreichen anderen potenziellen otoprotektiven Mittel kann zur Prävention der Cisplatin-Ototoxizität empfohlen werden [II, D]. Es zeigte sich, dass sie keinen Nutzen brachten oder die Qualität der Studien nicht geeignet genug war, um abschließende Schlussfolgerungen zu ziehen. Eine Empfehlung zugunsten pharmakogenomischer Tests in der Routinepraxis ist zum jetzigen Zeitpunkt nicht möglich [III, A].
• Behandlung
Bisher gibt es keine kausale Behandlungsstrategie. Hörgeräte können helfen. Patienten mit hochgradigem Hörverlust können von Cochlea-Implantaten profitieren. Auch andere Hilfsmittel (z. B. Hörtrainer, Telefonverstärker) können hilfreich sein. Für Patienten mit Tinnitus können kognitive Verhaltensstrategien (CBT) angeboten werden [V, B].
Empfehlungen • Es sollte eine regelmäßige Evaluierung des CIPN durchgeführt werden, da dies es medizinischem Fachpersonal ermöglicht, potenzielle Symptome frühzeitig zu erkennen, bevor die Neuropathie irreversibel wird [IV, A]. • Es gibt kein wirksames Medikament zur Vorbeugung von CIPN [II, D–I, E]. • Kryotherapie kann beispielsweise mit gefrorenen Socken und Handschuhen in Betracht gezogen werden (die meisten Belege liegen für eine Taxan-Therapie vor) [II, C]. • Eine Kompressionstherapie mit OP-Handschuhen kann zur Vorbeugung von CIPN in Betracht gezogen werden [III, C]. • Übungen zur Verbesserung der Muskelkraft und sensomotorischen Funktionen können Patienten angeboten werden, bei denen das Risiko einer CIPN besteht [II, C]. • Wenn bei Patienten eine chronische CIPN auftritt, sollten sich die Behandlungsansätze auf die Reduzierung oder Linderung neuropathischer Schmerzen konzentrieren [IV, A]. • Duloxetin ist das einzige empfohlene Mittel mit Evidenzgrad I zur Behandlung neuropathischer Schmerzen [I, B]. • Venlafaxin, Pregabalin, Amitriptylin, Tramadol oder starke Opioide können zur Behandlung neuropathischer Schmerzen in Betracht gezogen werden [II, C]. • Als lokale Intervention sollte bei Patienten mit CIPN eine topische niedrigkonzentrierte Mentholcreme in Betracht gezogen werden [III, B]. • Körperliche Bewegung und funktionelles Training (z. B. Vibrationstraining) reduzieren die CIPN-Symptome und werden daher empfohlen [II, B]. • Akupunktur könnte bei ausgewählten Patienten zur Behandlung von CIPN-Symptomen in Betracht gezogen werden [II, C]. • Zur Früherkennung von Ototoxizität bei Erwachsenen, die Platinwirkstoffe erhalten, wird die Reintonaudiometrie (einschließlich des breiten Frequenzspektrums von 500 bis 8000 Hz) empfohlen [IV, A]. • Eine prophylaktische Behandlung mit Natriumthiosulfat könnte dem Patienten erhebliche Vorteile bringen. als Standardbehandlung kann sie derzeit jedoch nicht empfohlen werden [I, C]. |
| Zentrale Neurotoxizität |
Bei vielen antineoplastischen Arzneimitteln hängt die Toxizität vom Verabreichungsweg und der kumulativen Dosis ab und kann von kurzen, vorübergehenden Episoden bis hin zu schwerwiegenderen chronischen Folgen reichen.
> Enzephalopathie
Dieser Begriff wird häufig verwendet, um eine globale Hirnfunktionsstörung zu beschreiben, wenn keine primäre strukturelle Hirnerkrankung vorliegt. Hier wird nur die akute Enzephalopathie besprochen. Die meisten klinischen Merkmale einer akuten Enzephalopathie sind unspezifisch und ermöglichen keine zuverlässige Identifizierung einer bestimmten Ätiologie. Bei Krebspatienten wurde sein Auftreten mit einer klassischen Chemotherapie in Verbindung gebracht.
Zusätzlich zu diesen toxischen Ursachen kann eine akute Enzephalopathie durch begleitende septische Erkrankungen, eine bereits bestehende Leukoenzephalopathie und Stoffwechselveränderungen (z. B. Natriumstörungen) begünstigt werden. Zu den klinischen Merkmalen einer akuten Enzephalopathie gehören Bewusstseinsveränderungen (von veränderter Aufmerksamkeit bis hin zu Verwirrtheit und Delirium mit psychotischen Symptomen), vermindertes Bewusstsein (von Schläfrigkeit bis Koma) und Affektveränderungen (Apathie, Angst, Unruhe).
Das Erscheinungsbild einer akuten Enzephalopathie kann auch fokale Symptome wie Paresen, Sprachstörungen, Krampfanfälle und Funktionsstörungen der Hirnnerven umfassen. Eine Intensivierung der Diagnostik ist erforderlich, wenn bei Risikopatienten radiologisch andere Krankheitsbilder und Differenzialdiagnosen wie eine Hirnblutung oder eine Ischämie ausgeschlossen werden müssen. Bei gleichzeitigem Fieber und meningealen Reizungen sollte zusätzlich eine infektiöse Ursache durch Untersuchung der Liquorflüssigkeit (Liquor) ausgeschlossen werden [V, B].
> Akute Ifosfamid-induzierte Enzephalopathie
Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung einer akuten Enzephalopathie können gehören: Ifosfamid-Dosierung, Arzneimittelinteraktionen (CYP2B6-Inhibitoren), Nierenfunktionsstörung, niedriges Serumalbumin, voluminöse Baucherkrankung und vorherige Behandlung mit Cisplatin [V, B].
• Prävention und Behandlung
Als prophylaktische oder therapeutische Maßnahmen wurden in kleinen Serien Methylenblau und/oder Thiamin und/oder 5 % Glucose eingesetzt. Für diese Wirkstoffe liegen keine kontrollierten Studien vor und die Möglichkeit einer spontanen Auflösung der Enzephalopathie muss in Betracht gezogen werden. Daher werden sie nicht zur Vorbeugung und Behandlung einer akuten Ifosfamid-induzierten Enzephalopathie empfohlen [V, D]. Der prophylaktische Einsatz einer exogenen Albumingabe ist ebenfalls nicht wirksam und wird nicht empfohlen [V, D].
Die Behandlung ist rein symptomatisch und umfasst das Absetzen von Ifosfamid, eine Elektrolytkorrektur (falls erforderlich) und eine symptomatische Behandlung beispielsweise mit Benzodiazepinen [V, B]. In fast allen Fällen kann eine spontane vollständige Remission ohne Folgeerscheinungen beobachtet werden.
> Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom
Die Patienten leiden unter akuten neurologischen Defiziten, einschließlich Bewusstseinsstörungen, Sehstörungen, Blindheit, Kopfschmerzen und Krampfanfällen. Das posteriore reversible Enzephalopathie-Syndrom (PRES) ist selten, wird aber zunehmend diagnostiziert. Ein Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke aufgrund einer Endothelschädigung aufgrund plötzlicher Blutdruckänderungen führt zu typischen vasogenen Ödemen. Hintere Regionen des Gehirns sind aufgrund der verminderten sympathischen Innervation und der Autoregulation des Blutdrucks anfälliger für Verletzungen.
Daher betreffen Ödeme, die in der Magnetresonanztomographie (MRT) nachgewiesen werden können, die beidseitigen Parietal-Occipitallappen und überwiegen eher in der weißen als in der grauen Substanz. Zu den Risikofaktoren gehören vorbestehender Bluthochdruck, Nierenversagen, Autoimmunerkrankungen, hochdosierte antineoplastische Therapie und Immunsuppression (z. B. Ciclosporin) [V, B].
• Prävention und Behandlung
Eine strenge Kontrolle des Blutdrucks ist von entscheidender Bedeutung, insbesondere wenn PRES vorhanden ist [V, B]. Die Behandlung erfordert die Beendigung der Krebstherapie und der antiepileptischen Behandlung im Falle von Anfällen [V, B]. PRES ist bei geeigneter unterstützender Behandlung in der Regel innerhalb von 2 Wochen reversibel. Über die Wiedereinführung der bisherigen antineoplastischen Therapie sollte individuell entschieden werden.
> Akutes Kleinhirnsyndrom
Bei Patienten, die beispielsweise hohe Dosen Cytarabin erhalten, kann sich ein Kleinhirnsyndrom entwickeln. Sie ist gekennzeichnet durch Schwindel, Ataxie, Dysarthrie, Schwindel mit Übelkeit und Erbrechen sowie Augenbewegungsstörungen, die sich meist 2 bis 5 Tage nach Behandlungsbeginn manifestieren. Zusätzlich zu einer sorgfältigen Anamnese und einer neurologischen Untersuchung hilft ein T2-MRT, das Kleinhirnhyperintensitäten und Liquor nachweist und eine Infektion des Zentralnervensystems (ZNS) ausschließt, bei der Diagnosestellung. Zu den Risikofaktoren können Leber- und Nierenversagen, sehr hohe Dosen antineoplastischer Medikamente und ein Alter > 40 Jahre gehören [V, B].
• Prävention und Behandlung
Es gibt keine spezifischen vorbeugenden Maßnahmen oder ursächlichen Behandlungen. Das störende antineoplastische Medikament sollte abgesetzt werden. Die Genesung ist ungewiss, einschließlich Remission und Fortbestehen der Ataxie, die das Sitzen und Gehen unmöglich macht.
> Myelopathie
Eine transversale Myelopathie kann sich aufgrund hoher Konzentrationen antineoplastischer Arzneimittel im Liquor über einen Zeitraum von mindestens 24 Stunden entwickeln. Es handelt sich um eine seltene Komplikation, die jedoch bei Patienten nach intrathekaler Behandlung mit Methotrexat, Cytarabin, Cisplatin und anderen auftreten kann. Die Patienten leiden unter Rücken- oder Beinschmerzen, gefolgt von Paraparese oder, häufiger, Querschnittslähmung, Sensibilitätsverlust und Schließmuskeldysfunktion. Die MRT kann Läsionen in der Rückenmarkssäule zeigen. Es können Symptome einer aseptischen Meningitis auftreten. Zu den Risikofaktoren gehören die gleichzeitige kraniospinale Strahlentherapie und häufige lumbale Injektionen.
• Prävention und Behandlung
Es werden keine evidenzbasierten Präventionsmaßnahmen festgelegt. Bei Patienten mit Methotrexat-induzierter Myelopathie könnten langsam über die Lendenwirbelsäule injizierte Steroide oder eine Behandlung mit hohen Dosen von Folatmetaboliten in Betracht gezogen werden. Im Allgemeinen ist die Erholung unterschiedlich; Bei den meisten Patienten zeigt sich eine klinische Besserung.
> Progressive multifokale Leukenzephalopathie
Die progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) ist eine sehr seltene und verheerende demyelinisierende Erkrankung des ZNS, die fast ausschließlich bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem (hauptsächlich CD4- oder CD8-Immunsuppression) auftritt. PML wurde selten bei Patienten mit einer zugrunde liegenden hämatologischen Malignität berichtet, die mit immunmodulatorischen Arzneimitteln oder Antikörpern behandelt wurden.
Subakute neurologische Symptome bei einem Patienten mit erhöhtem PML-Risiko reichen zusammen mit typischen MRT-Befunden und dem Nachweis von JC-Virus-DNA im Liquor für die Diagnose aus. Da es keine wirksame Prävention oder spezifische Behandlung der PML gibt, können keine Empfehlungen ausgesprochen werden. Das Hauptaugenmerk liegt auf der Wiederherstellung der adaptiven Immunantwort des Wirts, die das Überleben zu verlängern scheint, ZNS-Schäden minimieren und schwere Behinderungen verhindern kann.
> Aseptische Meningitis
Das Auftreten einer aseptischen Meningitis ist im Allgemeinen mit der intrathekalen Verabreichung von Chemotherapeutika verbunden und kann bei 10 bis 50 % der Patienten beobachtet werden, die eine Behandlung mit Methotrexat und insbesondere liposomalem Cytarabin erhalten. Anzeichen einer Hirnhautreizung (Kopfschmerzen, Nackensteifheit, Erbrechen, Fieber, Lethargie) treten normalerweise innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach der Medikamenteninjektion auf und halten normalerweise etwa 12 bis 72 Stunden an. Dies ist das Kriterium, das eine iatrogene bakterielle Infektion unterscheidet, die meist auch mit Fieber einhergeht.
Bei symptomatischer Behandlung klingen die Symptome spontan ab. Zur Differenzialdiagnose sollte eine Liquorkultur durchgeführt werden. Obwohl nur wenige Beweise vorliegen, besteht ein ausreichender klinischer Konsens für die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden (die am häufigsten verwendete Dosis ist 4 mg intrathekales Dexamethason), um eine aseptische Meningitis schrittweise zu verhindern [V, C].
> Schlaganfall und Vaskulopathie
Ein erhöhtes Risiko für einen thromboembolischen Schlaganfall besteht beispielsweise bei einer platinbasierten Therapie und, seltener, bei der Behandlung mit 5-Fluorouracil, Gemcitabin und Bleomycin. Zu den Risikofaktoren gehören eine strahlentherapieinduzierte Vaskulopathie sowie die prothrombotische Aktivität des Krebses selbst.
Empfehlungen • Als prophylaktische oder therapeutische Maßnahme können Methylenblau und/oder Thiamin und/oder 5 % Glucose nicht empfohlen werden [V, D]. • Der prophylaktische Einsatz einer exogenen Albuminverabreichung wird nicht empfohlen [V, D]. • Die Behandlung ist rein symptomatisch und umfasst das Absetzen von Ifosfamid, die Korrektur der Elektrolyte (bei Ungleichgewicht) und die symptomatische Behandlung mit Benzodiazepinen [V, B]. • Eine sehr strenge Kontrolle des Blutdrucks ist von entscheidender Bedeutung, insbesondere wenn PRES vorhanden ist [V, B]. • Die Behandlung von PRES erfordert die Beendigung der Krebstherapie und der antiepileptischen Behandlung im Falle von Anfällen [V, B]. • Für das akute Kleinhirnsyndrom gibt es keine spezifische Präventionsmaßnahme oder Behandlung. • Es sind keine evidenzbasierten Präventionsmaßnahmen zur Vermeidung einer Myelopathie etabliert. • Für die Behandlung von Myelopathie könnten Steroide in Betracht gezogen werden, obwohl nur wenige Daten dazu vorliegen [V, C]. • Die Behandlung einer Myelopathie mit hochdosierten Folatmetaboliten kann bei Patienten mit Methotrexat-induzierter Myelopathie einen Versuch wert sein [V, C]. • Da es keine wirksame Prävention oder spezifische Behandlung von PML gibt, kann keine Empfehlung ausgesprochen werden. Das Hauptaugenmerk liegt auf der Wiederherstellung der adaptiven Immunantwort des Wirts. • Es besteht ein ausreichender klinischer Konsens für die gleichzeitige Anwendung von IT-Kortikosteroiden (die am häufigsten verwendete Dosis ist Dexamethason 4 mg IT), um eine aseptische Meningitis schrittweise zu verhindern [V, C]. |
