La neurotossicità centrale e soprattutto periferica dovuta alla terapia antineoplastica sistemica sono effetti collaterali comuni e spesso limitanti la dose. Nei pazienti con neurotossicità periferica indotta da chemioterapia (CIPN), il recupero è generalmente parziale con deficit residui nella maggior parte dei pazienti.
Questa linea guida per la pratica clinica fornisce raccomandazioni sulla diagnosi, la prevenzione e il trattamento della neurotossicità periferica e aspetti specifici della neurotossicità centrale dovuta alla terapia antineoplastica.
| Neurotossicità periferica |
> Incidenza e fattori di rischio
• Incidenza
A seconda del singolo farmaco antineoplastico, l’incidenza, la gravità e il quadro clinico del CIPN durante il trattamento variano considerevolmente. Per quanto riguarda la tossicità a lungo termine, uno studio condotto su 512 donne sopravvissute al cancro ha mostrato che il 47% delle donne aveva CIPN (mediana 6 anni) dopo il trattamento.
• Fattori di rischio associati alla terapia
Il CIPN si manifesta in modo dose-dipendente, solitamente dopo diversi cicli di terapia antineoplastica neurotossica, ed è generalmente dipendente dalle dosi singole e cumulative somministrate, sebbene anche la durata dell’esposizione, i tempi e le terapie combinate siano potenziali fattori di rischio.
• Fattori di rischio individuali
I fattori di rischio individuali per lo sviluppo del CIPN non sono ancora chiaramente stabiliti. Ad esempio, il diabete mellito e l’aumento dell’età (spesso definito come ≥75 anni) sono stati proposti come forti fattori di rischio indipendenti.
Tuttavia, l’esposizione simultanea ad altri agenti nervini e una neuropatia preesistente, nonché malattie/carenze di per sé che predispongono alla neuropatia, dovrebbero essere considerate come potenziali fattori di rischio [abuso di alcol, insufficienza renale, ipotiroidismo, carenza vitaminica, infezioni come il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e condizioni reumatologiche autoimmuni. Il fumo sembra aumentare il rischio di parestesia a lungo termine.
Nei casi con grave neurotossicità, ad esempio, compromissione motoria dovuta al CIPN indotto dalla vincristina, dovrebbero essere escluse malattie neurologiche predisponenti come la Charcot-Marie-Tooth assonale di tipo 1A. Questi pazienti presentano solitamente un coinvolgimento motorio predominante e varie deformità (piede cavo, zampe di cicogna).
> Valutazione/diagnosi
• Modello clinico
La presentazione clinica più comune della CIPN è una neuropatia assonale prevalentemente sensoriale con occasionale coinvolgimento motorio e autonomo. Sono colpite prevalentemente le fibre sensoriali, ma alcuni agenti citostatici causano un pattern sensomotorio. I sintomi del CIPN si manifestano solitamente durante i primi 2 mesi di trattamento, progrediscono durante il trattamento antineoplastico attivo e di solito si stabilizzano subito dopo il completamento del trattamento. Tuttavia è necessario tenere conto della neurotossicità acuta indotta da paclitaxel o oxaliplatino o anche del "fenomeno d’inerzia" come il peggioramento delle sindromi neuropatiche dopo l’interruzione del trattamento.
Con alcuni agenti (p. es., composti del platino, alcaloidi della vinca, taxani e talidomide), i corpi cellulari nel ganglio della radice dorsale sono più vulnerabili al danno neurotossico (spesso irreversibile), a causa della barriera ematoencefalica. meno protettivo che porta alla neuronopatia sensoriale (ganglionopatia). Il quadro clinico può essere asimmetrico e coinvolge prevalentemente il senso della propriocezione, ma non esclude il sistema motorio.
I grandi nervi sensoriali sono più comunemente colpiti nel CIPN in modo simmetrico dipendente dalla lunghezza (assonopatia retrograda). Pertanto, i sintomi clinici tipici sono prevalentemente sensoriali e normalmente comprendono le cosiddette caratteristiche neuropatiche "plus": dolore acrale, parestesia, dolore accompagnato, allodinia e iperalgesia. La perdita sensoriale appare in una distribuzione "calzino e guanto" e porta a sintomi "negativi" come intorpidimento delle mani e dei piedi, inclusa la scarsa percezione del tocco leggero o della sensazione di vibrazione.
La Neuropatia delle Piccole Fibre rappresenta l’affezione delle terminazioni nervose delle fibre coinvolte nella percezione della temperatura e del dolore, che è presente, ad esempio, nei pazienti trattati con alcaloidi della vinca, taxani, talidomide e bortezomib. Porta ad una dolorosa sensazione di bruciore ai piedi (e/o alle mani) e persino a un dolore lancinante. All’esame clinico, nelle aree dolorose è tipica una diminuzione della percezione del dolore e della sensazione di temperatura.
Il coinvolgimento delle fibre motorie (associato a riflessi tendinei profondi ridotti o assenti o anche debolezza distale, atrofia dei piccoli muscoli dei piedi, tremori, crampi) o sintomi dei nervi autonomici o cranici compaiono molto più raramente dei danni sensoriali.
Il coinvolgimento autonomo tipico del danno alle piccole fibre con l’uso di vincristina e bortezomib può portare a dolore addominale, stitichezza, ipotensione posturale, disturbi della vescica, ritardato svuotamento gastrico e ridotta variabilità della frequenza cardiaca.
• Aspetti pratici della valutazione
La diagnosi precoce del CIPN è un fattore chiave per una gestione adeguata. Una valutazione clinica iniziale e continua (prima di ogni ciclo) è un aspetto critico ma spesso trascurato. La valutazione continua potrebbe consentire agli operatori sanitari di scoprire sintomi potenziali o preesistenti prima che la neuropatia diventi irreversibile. Pertanto, la valutazione pre-trattamento può anche richiedere la consultazione con un neurologo in caso di dubbi. Finora nessun biomarcatore si è dimostrato utile nella diagnosi e nel monitoraggio del CIPN.
• Esame neurofisiologico
I metodi neurofisiologici convenzionali [elettromiografia (EMG) con studi di conduzione nervosa] possono fornire informazioni complementari alla valutazione clinica e possono identificare neuropatie preesistenti, talvolta ancora subcliniche, come fattori di rischio separati per CIPN. Tuttavia, i parametri convenzionali di conduzione nervosa spesso non riflettono i sintomi dei pazienti e non sono adatti per monitorare la gravità del CIPN durante la terapia. Inoltre, si osserva spesso che, nonostante il miglioramento del recupero clinico e funzionale sintomatico dei pazienti, la valutazione neurofisiologica mostra solo un modesto miglioramento.
Ulteriori strumenti di valutazione, come i potenziali somatosensoriali, possono chiarire se sono stati colpiti i nervi prossimali o in rari casi la presenza di comorbilità. Un EMG può dimostrare ipereccitabilità acuta e alterazioni neurogeniche croniche dovute ad assonopatia motoria , ma non è necessaria per la routine clinica. Nelle neuropatie delle piccole fibre, tutti i risultati basati sulle tecniche neurofisiologiche standard possono essere normali e solo una biopsia cutanea può dimostrare la degenerazione delle piccole fibre C (calde) e Aδ (fredde).
In generale, gli operatori sanitari tendono a sottovalutare i sintomi manifestati dai pazienti e ritengono che la percezione del CIPN da parte dei pazienti sia diversa da quella dei loro operatori sanitari.
> Prevenzione CIPN
• Prevenzione farmacologica
Molti agenti farmacologici sono stati studiati per il loro potenziale nel prevenire la neuropatia. Ad oggi, non esiste un agente efficace per prevenire il CIPN e, pertanto, non è possibile fornire alcuna raccomandazione positiva per nessuno degli agenti studiati.
• Prevenzione non farmacologica
Le prove disponibili sconsigliano l’uso dell’agopuntura per prevenire il CIPN. La crioterapia con calzini o guanti congelati ha mostrato alcuni risultati promettenti in piccoli studi. Sebbene i risultati siano alquanto eterogenei, si può prendere in considerazione la prevenzione del CIPN con la crioterapia [II, C].
Esistono meno prove dell’efficacia della terapia compressiva con guanti chirurgici. In un piccolo studio su 42 pazienti, è stata osservata una minore neuropatia [misurata soggettivamente mediante i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) e il Peripheral Neuropathy Questionnaire (PNQ)] rispetto all’altra mano (senza guanti). . Poiché sembra esserci poco danno da questo intervento, può essere considerato una misura preventiva [III, C].
Molti rapporti iniziali suggeriscono un possibile effetto protettivo dell’esercizio fisico e dell’allenamento funzionale nel CIPN. Pertanto, può essere offerto ai pazienti a rischio di sviluppare CIPN [II, C]. Prima di iniziare qualsiasi esercizio è necessario escludere controindicazioni.
>> Trattamento del CIPN
> Trattamento farmacologico
Le opzioni terapeutiche farmacologiche efficaci per i pazienti con CIPN accertato sono limitate. Quando i pazienti manifestano CIPN cronico, gli approcci terapeutici si concentrano sulla riduzione o sul sollievo del dolore neuropatico [IV, A]. Il medico curante deve sempre tenere presente che il dolore neuropatico può essere aggravato da disturbi del sonno, ansia, depressione e sensibilizzazione al dolore centrale. Per ridurre la probabilità di sensibilizzazione al dolore centrale, la gestione precoce del dolore è della massima importanza.
A. Farmaci orali
- Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina
La duloxetina è finora l’unico farmaco studiato nel CIPN in un ampio studio randomizzato che mostra un beneficio clinico moderato nei pazienti con CIPN doloroso. In 231 pazienti con CIPN, è stata riscontrata una maggiore percentuale di riduzione del dolore con duloxetina rispetto al placebo (59% contro 38%). Pertanto, duloxetina è raccomandata per il trattamento del dolore neuropatico [I, B]. La venlafaxina ha dimostrato di essere efficace anche in un piccolo studio randomizzato e può essere presa in considerazione per il trattamento del dolore neuropatico [II, C].
- Anticonvulsivanti e antidepressivi triciclici
Gli anticonvulsivanti e gli antidepressivi triciclici hanno mostrato un’efficacia meno provata. Sulla base delle conoscenze nel trattamento dei sintomi neuropatici "plus" in generale, gli agenti stabilizzanti la membrana, come gli anticonvulsivanti (pregabalin, gabapentin) o gli antidepressivi triciclici, possono avere il potenziale per il controllo dei sintomi nei pazienti con CIPN. Questa potrebbe essere un’opzione ragionevole se duloxetina ha fallito o ci sono controindicazioni. È importante applicare questi agenti suggeriti contro il dolore neuropatico per almeno 2 settimane alla dose appropriata per valutarne l’efficacia prima di passare a un’altra opzione [V, B].
- Oppioidi
Come opzione di salvataggio, gli oppioidi possono essere utilizzati per alleviare il dolore neuropatico, ma sono disponibili prove per il dolore neuropatico da cause diverse dalle terapie antineoplastiche. Non esistono dati convincenti che suggeriscano che un oppioide sia migliore di un altro per il dolore neuropatico.
- Varie
Non ci sono dati a supporto del beneficio dei FANS e dei glucocorticoidi nel contesto del CIPN. Tuttavia, è stato sperimentato un effetto antinfiammatorio sul coinvolgimento dei nocicettori nel dolore delle fibre termiche e sono state fornite prove dell’effetto dell’immunomodulazione in un modello animale di CIPN indotto da bortezomib.
B- Intervento locale topico
Sulla base del meccanismo patogeno della neurotossicità, dovrebbe essere utilizzato principalmente nel sospetto clinico di neuropatia delle piccole fibre.
- Mentolo
In uno studio di fase II, è stata applicata una crema al mentolo all’1% sull’area interessata e 31 dei 38 pazienti valutabili hanno mostrato un sostanziale sollievo dal dolore con una tossicità minima (p < 0,001). Sebbene non siano disponibili dati provenienti da studi randomizzati, la crema topica al mentolo a bassa concentrazione dovrebbe essere presa in considerazione poiché il costo è basso e non sono stati segnalati eventi avversi [III, B].
- Baclofene/amitriptilina/ketamina per uso topico
Il trattamento topico con un gel contenente baclofene/amitriptilina e ketamina ha mostrato un miglioramento non significativo nella neuropatia sensoriale in uno studio randomizzato (n=208). Il suo utilizzo potrebbe essere considerato [II, C]. Al contrario, una preparazione topica di amitriptilina/ketamina è stata studiata in 462 pazienti in uno studio che non ha mostrato sollievo dal dolore, intorpidimento o formicolio, quindi il suo uso non è raccomandato [I, D].
- Cerotti di capsaicina all’8%.
La maggior parte delle prove disponibili per i cerotti contenenti l’8% di capsaicina deriva da studi condotti principalmente su pazienti con diabete mellito. Alcuni tentativi sono stati fatti anche in pazienti con CIPN doloroso. Possono essere presi in considerazione nei pazienti con CIPN [III, C].
> Trattamento non farmacologico
Inoltre, o se la terapia farmacologica fallisce, al paziente affetto da CIPN può essere offerto l’uso di alcune strategie non farmacologiche.
- Esercizio fisico
Molti approcci all’esercizio fisico mancano di solide prove scientifiche a causa del fatto che l’esercizio fisico è stato tipicamente applicato in un contesto multimodale. Tuttavia, vi sono prove crescenti che l’esercizio fisico e l’allenamento funzionale riducono i sintomi del CIPN. L’allenamento per migliorare la coordinazione, la funzione sensomotoria e le capacità motorie fini dovrebbe iniziare (al più tardi) con l’esordio del CIPN manifesto, ma può essere iniziato prima, nel momento in cui viene iniziato il trattamento per il cancro potenzialmente neurotossico [II, B]. Inoltre, questa strategia è particolarmente importante per migliorare la funzione fisica e prevenire disabilità e cadute, soprattutto negli anziani.
- Agopuntura
Una revisione Cochrane del 2017 ha indicato che, a causa dei dati limitati disponibili, non ci sono prove sufficienti per supportare o confutare l’uso dell’agopuntura per il dolore neuropatico. Tuttavia, diversi recenti studi randomizzati di fase II sono incoraggianti. Nello specifico, in uno studio di Bao et al. (n=75), l’agopuntura ha prodotto un miglioramento significativo dei sintomi del CIPN. L’agopuntura potrebbe essere presa in considerazione in pazienti selezionati per trattare i sintomi del CIPN [II, C].
- Terapia della codifica
La terapia Scrambler prevede l’utilizzo di un dispositivo per il trattamento del dolore mediante elettrostimolazione cutanea non invasiva. Tuttavia, l’ultimo studio pilota randomizzato non ha mostrato alcun effetto benefico della terapia scrambler. La terapia Scrambler non è raccomandata per il trattamento del CIPN [II, D].
• PROSPETTIVA
Il Programma di autogestione proattiva per gli effetti del trattamento del cancro (PROSPECT) rappresenta un intervento online autoguidato di gestione del dolore cognitivo e comportamentale per un periodo di 8 settimane per ridurre il dolore derivante dal CIPN. Uno studio pilota randomizzato (n=60) ha mostrato risultati promettenti. L’intervento implica un danno minimo, quindi una debole raccomandazione a favore sembra razionale [II, C].
• Stimolazione del midollo spinale
La stimolazione del midollo spinale rappresenta una tecnica di neuromodulazione utilizzata per trattare il dolore cronico neuropatico e mediato dal sistema simpatico veramente refrattario. È una procedura invasiva e costosa ed è stato segnalato che ha avuto successo in diversi casi; tuttavia, non sono disponibili studi randomizzati su pazienti affetti da CIPN. Può essere discusso per pazienti selezionati [V, C].
• Neurofeedback
Uno studio pilota randomizzato su 71 sopravvissuti al cancro suggerisce un potenziale beneficio per il neurofeedback basato sull’elettroencefalogramma (EEG). Poiché l’intervento comporta un danno minimo, è giustificata una debole raccomandazione a favore [II, C].
> Misure di sostegno alla sicurezza e all’autogestione
• Assistenza nella vita quotidiana, disabilità sensoriale
Per danni ai nervi sensoriali con corrispondente compromissione nelle attività della vita quotidiana (ADL), misure di assistenza (ad esempio, spazzolini da denti elettrici, scarpe slip-on, riferimento al terapista occupazionale, maniglie antiscivolo) possono essere utili per il paziente [V, B] .
• Assistenza nelle attività della vita quotidiana, deficit motorio
I problemi sorgono quando si cammina (in particolare negli anziani), si mantiene l’equilibrio, si guida, si va in bicicletta e si sta fermi per lunghi periodi di tempo. Alcune strategie utili riguardanti la valutazione del rischio di caduta, le misure di sicurezza e le misure di supporto ADL includono l’installazione di corrimano nell’area bagno/doccia, il controllo di tappetini scivolosi o irregolari, l’utilizzo di un bastone o un deambulatore se si cammina. è instabile, uso di calzature antiscivolo, tra gli altri.
I pazienti e i loro caregiver possono sviluppare le proprie strategie per accettare le limitazioni. Il supporto e le informazioni da parte degli operatori sanitari possono migliorarli, correggerli se considerati dannosi e raccomandare altri interventi che si adattino ai modelli di ADL dei pazienti.
I caregiver dovrebbero essere inclusi nelle discussioni e negli argomenti educativi. I problemi di sicurezza per i deficit sensoriali e motori dovrebbero essere affrontati nelle prime fasi del trattamento. Un arco temporale relativo alla durata del CIPN dovrebbe far parte delle informazioni.
• Informazioni sulla sicurezza e sulla prevenzione
A seconda del farmaco antineoplastico somministrato, le informazioni sulla sicurezza e sulla prevenzione devono essere comunicate al paziente prima dell’inizio della terapia. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti che ricevono oxaliplatino, poiché la corrispondente neurotossicità acuta può includere un’ipereccitabilità (sensibilità al freddo) molto spiacevole. L’informazione prima della prima applicazione è della massima importanza poiché l’eventuale esperienza di spasmi laringei e dispnea percepita può portare ad attacchi di panico.
> Ototossicità
L’ototossicità è causata da danni periferici a speciali neuroni sensoriali nella coclea. Il cisplatino è uno degli agenti più ototossici. Questo danno può portare alla perdita dell’udito neurosensoriale bilaterale, che colpisce il 20-75% dei pazienti. La maggior parte dei pazienti avverte un certo grado di acufene durante la chemioterapia a base di cisplatino. Il carboplatino (circa il 5% dei pazienti) e gli alcaloidi della vinca possono causare ototossicità in misura molto minore. L’oxaliplatino causa molto raramente ototossicità.
• Fattori di rischio
I fattori di rischio per lo sviluppo di ototossicità comprendono l’aumento della dose cumulativa di cisplatino, lo schema di applicazione (cisplatino 100 mg/m 2 per 5 giorni è migliore che per 3 giorni [I, A]), la giovane età, le applicazioni, l’uso concomitante di altri farmaci ototossici (ad es. , aminoglicosidi e diuretici dell’ansa), radioterapia precedente/concomitante alla coclea o al nervo VIII cranico, deficit uditivo pre-esposizione, insufficienza renale e varianti genetiche specifiche [III, B].
• Valutazione/diagnosi
Prima di iniziare la terapia con cisplatino, l’anamnesi dovrebbe includere domande relative alla tua professione. Se il tuo sostentamento dipende dalla tua acutezza uditiva, è necessaria un’attenta pianificazione del trattamento. Durante il trattamento, i pazienti devono essere incoraggiati a segnalare i primi segni di compromissione dell’udito.
Per la diagnosi precoce dell’ototossicità negli adulti trattati con agenti a base di platino, si raccomanda l’audiometria tonale pura (incluso l’ampio spettro di frequenze da 500 a 8000 Hz) [IV, A]. Una valutazione iniziale dovrebbe essere eseguita almeno prima e alla fine della terapia [IV, B]; Questa raccomandazione si riferisce specificamente ai pazienti con cancro ai testicoli poiché quasi tutti gli studi sono stati condotti in questa popolazione di pazienti.
• Prevenzione
Sebbene il trattamento otoprotettivo con tiosolfato di sodio possa offrire un beneficio significativo ai pazienti, attualmente non può essere raccomandato come trattamento standard, a causa dell’incertezza sulla possibile protezione del tumore e della mancanza di prove tra i pazienti adulti affetti da cancro [I, C]. Nessuno dei numerosi altri potenziali agenti otoprotettivi può essere raccomandato per la prevenzione dell’ototossicità del cisplatino [II, D]. Si è dimostrato che non apportavano alcun beneficio oppure la qualità degli studi non era sufficientemente idonea per trarre conclusioni definitive. A questo punto non è possibile alcuna raccomandazione a favore dei test farmacogenomici nella pratica di routine [III, A].
• Trattamento
Ad oggi non è disponibile una strategia di trattamento causale. Gli apparecchi acustici possono aiutare. I pazienti con perdita uditiva profonda possono trarre beneficio dagli impianti cocleari. Anche altri dispositivi di assistenza (p. es., trainer uditivi, amplificatori telefonici) possono essere utili. Per i pazienti che soffrono di acufene possono essere offerte strategie cognitivo comportamentali (CBT) [V, B].
raccomandazioni • Dovrebbe essere eseguita una valutazione periodica del CIPN in quanto consente agli operatori sanitari di scoprire precocemente potenziali sintomi, prima che la neuropatia diventi irreversibile [IV, A]. • Non esiste un farmaco efficace per prevenire il CIPN [II, D–I, E]. • La crioterapia può essere presa in considerazione, ad esempio, con calzini e guanti congelati (la maggior parte delle evidenze sono disponibili per la terapia con taxani) [II, C]. • La terapia compressiva con guanti chirurgici può essere presa in considerazione per prevenire il CIPN [III, C]. • Ai pazienti a rischio di sviluppare CIPN possono essere offerti esercizi per migliorare la forza muscolare e le funzioni sensomotorie [II, C]. • Quando i pazienti manifestano CIPN cronico, gli approcci terapeutici dovrebbero concentrarsi sulla riduzione o sul sollievo del dolore neuropatico [IV, A]. • La duloxetina è l’unico agente raccomandato con evidenza di livello I per il trattamento del dolore neuropatico [I, B]. • Venlafaxina, pregabalin, amitriptilina, tramadolo o oppioidi forti possono essere presi in considerazione per il trattamento del dolore neuropatico [II, C]. • Come intervento locale, la crema topica al mentolo a bassa concentrazione dovrebbe essere considerata nei pazienti con CIPN [III, B]. • L’esercizio fisico e l’allenamento funzionale (ad esempio, l’allenamento con vibrazioni) riducono i sintomi del CIPN e sono quindi raccomandati [II, B]. • L’agopuntura potrebbe essere presa in considerazione in pazienti selezionati per trattare i sintomi del CIPN [II, C]. • Per la diagnosi precoce dell’ototossicità negli adulti trattati con agenti a base di platino, si raccomanda l’audiometria tonale pura (incluso l’ampio spettro di frequenze da 500 a 8000 Hz) [IV, A]. • Il trattamento profilattico con tiosolfato di sodio potrebbe offrire un beneficio significativo al paziente; tuttavia, attualmente non può essere raccomandato come trattamento standard [I, C]. |
| Neurotossicità centrale |
Per molti farmaci antineoplastici, la tossicità è correlata alla via di somministrazione e alla dose cumulativa e può variare da episodi brevi e transitori a sequele croniche più gravi.
> Encefalopatia
Questo termine è ampiamente utilizzato per descrivere la disfunzione cerebrale globale in assenza di una malattia cerebrale strutturale primaria. Qui verrà discussa solo l’encefalopatia acuta. La maggior parte delle caratteristiche cliniche dell’encefalopatia acuta non sono specifiche e non identificano in modo affidabile una particolare eziologia. Nei pazienti affetti da cancro, la sua comparsa è stata associata alla chemioterapia classica.
Oltre a queste cause tossiche, l’encefalopatia acuta può essere facilitata da una concomitante malattia settica, da una leucoencefalopatia preesistente e da alterazioni metaboliche (p. es., disturbi del sodio). Le caratteristiche cliniche dell’encefalopatia acuta comprendono cambiamenti nella coscienza (dall’attenzione alterata alla confusione e al delirio con sintomi psicotici), diminuzione della coscienza (dalla sonnolenza al coma) e cambiamenti nell’affetto (apatia, ansia, agitazione).
La presentazione dell’encefalopatia acuta può includere anche segni focali come paresi, disturbi del linguaggio, convulsioni e disfunzioni dei nervi cranici. È necessario intensificare l’iter diagnostico se si devono escludere radiologicamente altre condizioni cliniche e diagnosi differenziali come emorragia cerebrale o ischemia in pazienti a rischio. In caso di febbre concomitante e irritazione meningea, una causa infettiva dovrebbe essere esclusa anche mediante esame del liquido cerebrospinale (CSF) [V, B].
> Encefalopatia acuta indotta da ifosfamide
I fattori di rischio per lo sviluppo di encefalopatia acuta possono includere: dosaggio di ifosfamide, interazioni farmacologiche (inibitori del CYP2B6), compromissione renale, albumina sierica bassa, malattia addominale voluminosa e precedente trattamento con cisplatino [V, B].
• Prevenzione e trattamento
Come misure profilattiche o terapeutiche sono stati applicati in piccole serie blu di metilene e/o tiamina e/o glucosio al 5%. Non sono disponibili studi controllati per questi agenti e deve essere presa in considerazione la possibilità di risoluzione spontanea dell’encefalopatia, pertanto non sono raccomandati per la prevenzione e il trattamento dell’encefalopatia acuta indotta da ifosfamide [V, D]. Anche l’uso profilattico della somministrazione di albumina esogena non è efficace e non è raccomandato [V, D].
Il trattamento è puramente sintomatico e comprende la sospensione dell’ifosfamide, la correzione elettrolitica (se appropriata) e il trattamento sintomatico con, ad esempio, benzodiazepine [V, B]. In quasi tutti i casi si può osservare una remissione completa spontanea senza conseguenze.
> Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile
I pazienti presentano deficit neurologici acuti tra cui alterazioni della coscienza, disturbi visivi, cecità, mal di testa e convulsioni. La sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) è rara ma sempre più diagnosticata. Una rottura della barriera emato-encefalica dovuta a una lesione endoteliale dovuta a improvvisi sbalzi della pressione sanguigna porta al tipico edema vasogenico. Le regioni posteriori del cervello sono più suscettibili alle lesioni a causa della ridotta innervazione simpatica e dell’autoregolazione della pressione sanguigna.
Pertanto, l’edema, evidenziabile con la risonanza magnetica (MRI), colpisce i lobi parieto-occipitali bilaterali e predomina nella sostanza bianca piuttosto che in quella grigia. I fattori di rischio includono ipertensione arteriosa preesistente, insufficienza renale, malattie autoimmuni, terapia antineoplastica ad alte dosi e immunosoppressione (p. es., ciclosporina) [V, B].
• Prevenzione e trattamento
Uno stretto controllo della pressione arteriosa è fondamentale, soprattutto quando è presente PRES [V, B]. Il trattamento richiede l’interruzione della terapia antitumorale e del trattamento antiepilettico in caso di convulsioni [V, B]. La PRES è solitamente reversibile con un adeguato trattamento di supporto entro 2 settimane. La reintroduzione della precedente terapia antineoplastica deve essere decisa su base individuale.
> Sindrome cerebellare acuta
La sindrome cerebellare può svilupparsi in pazienti che ricevono, ad esempio, dosi elevate di citarabina. È caratterizzata da vertigini, atassia, disartria, vertigini con nausea e vomito e disturbi del movimento oculare che di solito si manifestano da 2 a 5 giorni dopo l’inizio del trattamento. Oltre a un’accurata anamnesi e un esame neurologico, una risonanza magnetica T2 che dimostri iperintensità cerebellare e liquido cerebrospinale escludendo l’infezione del sistema nervoso centrale (SNC) aiuterà a trovare la diagnosi. I fattori di rischio possono includere insufficienza epatica e renale, dosi molto elevate di farmaci antineoplastici ed età >40 anni [V, B].
• Prevenzione e trattamento
Non sono disponibili misure preventive specifiche o trattamenti causali. Il farmaco antineoplastico incriminato deve essere sospeso. Il recupero è incerto, inclusa la remissione e la persistenza dell’atassia che rende incapace di sedersi e camminare.
> Mielopatia
La mielopatia trasversa può svilupparsi a causa di alti livelli di farmaci antineoplastici nel liquido cerebrospinale per almeno 24 ore. È una complicanza rara, ma può comparire in pazienti dopo trattamento intratecale con metotrexato, citarabina, cisplatino, tra gli altri. I pazienti soffrono di dolore alla schiena o alle gambe seguito da paraparesi o, più spesso, paraplegia, perdita di sensibilità e disfunzione dello sfintere. La risonanza magnetica può mostrare lesioni nella colonna dorsale del midollo spinale. Possono verificarsi sintomi di meningite asettica. I fattori di rischio comprendono la concomitante radioterapia craniospinale e frequenti iniezioni lombari.
• Prevenzione e trattamento
Non sono stabilite misure preventive basate su prove. Gli steroidi iniettati lentamente attraverso la via lombare o il trattamento con dosi elevate di metaboliti del folato potrebbero essere presi in considerazione nei pazienti con mielopatia indotta da metotrexato. In generale, il recupero è variabile; la maggior parte dei pazienti mostra un miglioramento clinico.
> Leucoencefalopatia multifocale progressiva
La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) è una malattia demielinizzante del sistema nervoso centrale molto rara e devastante, che si verifica quasi esclusivamente in pazienti con sistema immunitario compromesso (principalmente immunosoppressione CD4 o CD8). La PML è stata segnalata raramente in pazienti con una neoplasia ematologica sottostante trattati con farmaci immunomodulatori o anticorpi.
I sintomi neurologici subacuti in un paziente ad aumentato rischio di leucemia promielocitica, insieme ai tipici risultati della risonanza magnetica e al rilevamento del DNA del virus JC nel liquido cerebrospinale, sono sufficienti per la diagnosi. In assenza di una prevenzione efficace o di un trattamento specifico della PML, non è possibile formulare raccomandazioni. L’obiettivo principale è ripristinare la risposta immunitaria adattativa dell’ospite, che sembra prolungare la sopravvivenza e può ridurre al minimo le lesioni del sistema nervoso centrale e prevenire gravi disabilità.
> Meningite asettica
L’insorgenza di meningite asettica è generalmente associata alla somministrazione intratecale di chemioterapici e può essere osservata nel 10%-50% dei pazienti trattati con metotrexato e, in particolare, con citarabina liposomiale. I segni di irritazione meningea (mal di testa, rigidità del collo, vomito, febbre, letargia) si sviluppano solitamente entro 2-4 ore dall’iniezione del farmaco e durano solitamente da 12 a 72 ore circa. Questo è il criterio che distingue l’infezione batterica iatrogena, che solitamente è accompagnata anche da febbre.
I sintomi si risolvono spontaneamente con il trattamento sintomatico. Per la diagnosi differenziale deve essere eseguita una coltura del liquido cerebrospinale. Sebbene siano disponibili poche prove, esiste un consenso clinico sufficiente per l’uso concomitante di corticosteroidi (la dose più comunemente utilizzata è 4 mg di desametasone intratecale) per prevenire gradualmente la meningite asettica [V, C].
> Ictus e vasculopatie
Esiste un aumento del rischio di ictus tromboembolico, ad esempio, nella terapia a base di platino e, meno comunemente, nel trattamento con 5-fluorouracile, gemcitabina e bleomicina. I fattori di rischio includono la vasculopatia indotta dalla radioterapia e l’attività protrombotica del cancro stesso.
raccomandazioni • Come misure profilattiche o terapeutiche, il blu di metilene e/o la tiamina e/o il glucosio al 5% non possono essere raccomandati [V, D]. • L’uso profilattico della somministrazione di albumina esogena non è raccomandato [V, D]. • Il trattamento è puramente sintomatico e comprende la sospensione dell’ifosfamide, la correzione degli elettroliti (se sbilanciati) e il trattamento sintomatico con benzodiazepine [V, B]. • Un controllo molto stretto della pressione arteriosa è fondamentale, soprattutto quando è presente PRES [V, B]. • Il trattamento della PRES richiede l’interruzione della terapia antitumorale e del trattamento antiepilettico in caso di convulsioni [V, B]. • Per la sindrome cerebellare acuta non sono disponibili misure preventive o trattamenti specifici. • Non sono state stabilite misure preventive basate sull’evidenza per evitare la mielopatia. • Per il trattamento della mielopatia si potrebbero prendere in considerazione gli steroidi, anche se i dati sufficienti sono scarsi [V, C]. • Potrebbe valere la pena provare il trattamento della mielopatia con metaboliti del folato ad alte dosi in pazienti con mielopatia indotta da metotrexato [V, C]. • In assenza di una prevenzione efficace o di un trattamento specifico della PML, non può essere formulata alcuna raccomandazione. L’obiettivo principale è ripristinare la risposta immunitaria adattativa dell’ospite. • Esiste un consenso clinico sufficiente per l’uso concomitante di corticosteroidi IT (la dose più utilizzata è desametasone 4 mg IT) per prevenire gradualmente la meningite asettica [V, C]. |
