| Einführung |
Ärzte können Eosinophilie im Blut oder im Gewebe, in einem großen Blutbild mit unterschiedlicher Anzahl weißer Blutkörperchen oder in einer Gewebepathologie feststellen.
Dieser Artikel gibt einen Überblick über die Biologie von Eosinophilen und die Definitionen von Eosinophilie im Blut. Die Schwierigkeiten bei der Definition von Gewebe-Eosinophilie sowie die mit Eosinophilie verbundenen Zustände werden ebenfalls diskutiert und ein allgemeiner Ansatz zu ihrer Bewertung analysiert.
Zu den zukünftigen Herausforderungen gehören die Bestimmung, welche Eosinophilen-assoziierten Krankheiten von einer gezielten Eosinophilen-Therapie profitieren könnten, und die Identifizierung von Biomarkern für Krankheitsaktivität und Diagnose.
| Biologie der Eosinophilen |
Eosinophile sind myeloische Zellen, das heißt, es handelt sich um Zellen, die aus dem Knochenmark entstehen und im reifen Zustand freigesetzt werden, in der Peripherie zirkulieren und zu residenten Zellen im Gewebe werden. Die Entwicklung von Eosinophilen hängt von mehreren Zytokinen ab, darunter Interleukin (IL), IL-5, IL-3 und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF).
IL-5 ist auch für die Aktivierung und das Überleben von Eosinophilen essentiell. Obwohl diese im Kreislauf zu finden sind, geht man davon aus, dass es sich in erster Linie um Gewebezellen handelt, wo sie 100-mal häufiger vorkommen. Im Blut haben Eosinophile nach Verlassen des Knochenmarks eine Halbwertszeit von 8–18 Stunden . Es ist unklar, wie lange sie in verschiedenen Geweben leben, und es ist möglich, dass ihr Überleben aufgrund exogener Faktoren wie IL-5 verlängert/aufrechterhalten werden könnte.
| Eosinophiles Granulat |
Elektronenmikroskopische Aufnahmen zeigen, dass Eosinophile mehrere Arten von Granula enthalten: primäre, sekundäre (Eosinophil-spezifische), kleine und Mikrogranula (sekretorische Vesikel).
Die Primärkörnchen sind rund und gleichmäßig dicht und bestehen aus Charcot-Leyden-Kristallprotein (Galectin-10), das die bekannten Charcot-Leyden-Kristalle bildet, die mit dem Sputum von Asthmapatienten assoziiert sind und bereits Jahre vor der Entdeckung der Eosinophilen beschrieben wurden. Trotz dieses bekannten Zusammenhangs ist man sich mittlerweile darüber im Klaren, dass diese Kristalle nicht pathognomonisch für Asthma sind und dass sie sich überall dort bilden können, wo es zu einem übermäßigen Eosinophilenumsatz kommt.
Die sekundären oder spezifischen Granula von Eosinophilen haben einen elektronendichten Kern und sind von einer elektroluzenten Matrix umgeben. Diese Körnchen bestehen aus 4 Proteinen: Hauptgrundprotein, integriert im zentralen Teil; eosinophile Peroxidase; Von Eosinophilen abgeleitetes Neurotoxin und kationisches Eosinophilenprotein. In den spezifischen Granula von Eosinophilen finden sich auch mehrere vorgeformte Chemokine, Wachstumsfaktoren und Zytokine, wie IL-4, IL-2, GM-CSF, IL-5, IL-13, CCL5/reguliert bei Aktivierung, normal exprimierte Lymphozyten und sekretiertes T und Eotaxin.
Die kleinen Körnchen enthalten saure Phosphatase und Arylsulfatase. Sekretionsvesikel, auch Mikrogranula genannt, sind hingegen hantelförmig und enthalten mehrere Rezeptoren, Adhäsionsmoleküle und Albumin.
Eosinophile enthalten auch Lipidkörper , die sich von Granula dadurch unterscheiden, dass sie von einer Monoschicht aus Phospholipiden umgeben sind. Lipidkörper sind die Orte der Leukotriensynthese und ihre Bildung wird bei verschiedenen experimentellen Entzündungszuständen sowie als Reaktion auf verschiedene Reize induziert.
Eosinophile nutzen verschiedene Degranulationsprozesse, um ihren Zellinhalt selektiv oder vollständig freizusetzen. Zu diesen Prozessen gehört die klassische Exozytose (einzelne Körnchen verschmelzen mit der Plasmamembran und geben ihre Ladung frei); zusammengesetzte Exozytose (mehrere Körnchen verschmelzen miteinander und mit der Plasmamembran) und nach und nach kommt es zur Degranulation (kleine Bestandteile der Körnchen lösen sich und verschmelzen mit der Plasmamembran) und schließlich kommt es zur Zytolyse von Eosinophilen. Wie diese Prozesse reguliert werden, wird noch untersucht.
Andererseits setzen Eosinophile auch Netzwerke oder DNA-Fallen mit intaktem Gehalt an freien Granula frei. Hierbei handelt es sich um einen regulierten Weg des Zelltods in einer extrazellulären Falle, der durch Eosinophile vermittelt wird und als ETose bezeichnet wird. Kürzlich wurde ETosis direkt mit der Bildung von Charcot-Leyden-Kristallen in Verbindung gebracht.
| Funktion von Eosinophilen |
Es wird angenommen, dass Eosinophile Effektorzellen in der körpereigenen Abwehr gegen parasitäre Infektionen sind, obwohl ihr Wirkungsmechanismus je nach Parasit unterschiedlich sein kann. Ein vorgeschlagener Wirkmechanismus ist die Freisetzung granulärer Proteine aus toxischen Eosinophilen durch ETose. Zu den weiteren Mechanismen gehört der antikörperabhängige zytotoxische Zelltod, der bei Schistosomiasis sowohl von Eosinophilen als auch von Neutrophilen verursacht wird.
Eosinophile können ähnliche Mechanismen nutzen, um bei krankheitsassoziierten Eosinophilen Gewebeschäden und Entzündungen zu verursachen.
Mäuse mit Eosinophilen-Mangel können jedoch einige parasitäre Infektionen beseitigen, was darauf hindeutet, dass zumindest eine Redundanz in der antiparasitären Abwehr des Körpers besteht.
In jüngerer Zeit wurde Eosinophilen eine Rolle bei der Aufrechterhaltung von Knochenmarksplasmazellen, bei der Impfreaktion und bei der Modulation verschiedener T-Zell-vermittelter Reaktionen sowie eine Rolle bei der Gewebereparatur, dem Glukose- und Fettstoffwechsel und möglicherweise der Tumorüberwachung zugeschrieben. Viele dieser Studien wurden an Tiermodellen durchgeführt und die Ausweitung auf den Menschen wurde noch nicht durchgeführt. Studien an Mäusen deuten auch darauf hin, dass Eosinophile in entzündliche oder homöostatische Untergruppen unterteilt werden können, und es ist unklar, ob diese beim Menschen vorkommen.
Die Autoren messen der Rolle der Eosinophilen bei der Pathogenese allergischer Erkrankungen große Bedeutung bei. Sie sind physisch in den Atemwegen von Patienten mit eosinophilem Asthma, in den Polypen von Patienten mit chronischer Rhinosinusitis mit Polypen und im Magen-Darm-Trakt (GI) von Patienten mit eosinophiler GI-Erkrankung (EGIE) vorhanden. Sie können auch auf der Haut von Patienten mit arzneimittelbedingten Hautausschlägen vorhanden sein.
| Definitionen von Eosinophilie |
> Blut-Eosinophilie
Im Allgemeinen wird der Grad der Eosinophilie durch die absolute Eosinophilenzahl (Anzahl der im peripheren Blut zirkulierenden Eosinophilen) definiert. Die absolute Eosinophilenzahl lässt sich ermitteln, indem man die Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen mit dem Prozentsatz der Eosinophilen multipliziert. Der normale Bereich im Blut liegt zwischen 0 und 500 Zellen/mm3 und der typische Prozentsatz liegt bei <5 % der Leukozytenzahl. Das Vorliegen einer Eosinophilie kann jedoch nicht allein anhand des Prozentsatzes festgestellt werden, da Leukopenie zu einem relativen Anstieg des Prozentsatzes der Eosinophilen führt und umgekehrt.
Menschen zeigen tageszeitliche Schwankungen mehrerer hämatologischer Parameter, einschließlich der Eosinophilenzahl im Blut.
Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab eine mittlere Variabilität innerhalb der Probanden von 40 Zellen/mm3 oder 20 %, wobei der Höhepunkt um 1 Uhr morgens auftrat. Bei Personen mit Eosinophilenzahlen im normalen Bereich trat der Höhepunkt jedoch um 12 Uhr auf. Die Veränderung der Eosinophilenzahl bei demselben Probanden über 24 Stunden bei Personen mit Eosinophilie ist nicht bekannt.
Eosinophilie ist definiert als >500 Eosinophile/mm3. Der Grad der Eosinophilie kann als leicht (500–1500 Zellen/mm3), mittelschwer (1500–5000 Zellen/mm3) oder schwer (>5000 Zellen/mm3) klassifiziert werden. Hypereosinophilie ist definiert als mittelschwere bis schwere Eosinophilie (≥1500 Zellen/mm3). Um die Definition von HES zu erfüllen, ist der Nachweis einer durch Hypereosinophilie verursachten Zielorganschädigung erforderlich.
Es wird allgemein angenommen, dass der Grad der Eosinophilie im Blut mit der Schwere der Erkrankung korreliert, es gibt jedoch keine Belege dafür. Bei mäßig ausgeprägter Eosinophilie kann es zu Endorganschäden kommen. Eine aktuelle Studie beschreibt eine seltene Gruppe von Menschen mit asymptomatischer Hypereosinophilie und keinen Anzeichen einer Zielorganschädigung trotz gründlicher und regelmäßiger Untersuchung.
Einige Medikamente (z. B. Kortikosteroide) und vorübergehende Erkrankungen (bakterielle Infektion) können auch einen höheren Grad an Eosinophilie verschleiern, indem sie die absolute Eosinophilenzahl vorübergehend unterdrücken. Daher sind die klinische Beurteilung und der Kontext wichtig.
> Gewebe-Eosinophilie
Unter homöostatischen Bedingungen befinden sich die meisten Eosinophilen in Geweben, hauptsächlich im Magen-Darm-Trakt mit Ausnahme der Speiseröhre. Sie kommen auch in der Thymusdrüse, den Milchdrüsen und der Gebärmutter vor.
Die Geweberesidenz wird durch die Expression von Eosinophilen rekrutierenden Zellen in Geweben, wie z. B. Eotaxin 1, reguliert. Unter pathologischen Bedingungen werden Eosinophile an andere anatomische Stellen rekrutiert, einschließlich der Lunge, der Haut und der Speiseröhre, und können sich an Stellen, an denen sie normalerweise bereits vorhanden sind, weiter vermehren enthalten Eosinophile, wie zum Beispiel der Magen. Allerdings sind die Schwellenwerte für einen pathologischen Anstieg nicht genau definiert.
Die Erfahrung mit der Eosinophilie der Speiseröhre zeigt, wie sich das ändern könnte. Im Jahr 2007 wurde für Zwecke der Forschung und der klinischen Versorgung ein multidisziplinärer Konsensstandard für Ärzte erstellt, die sich für eosinophile Ösophagitis interessieren. Im klinischen Umfeld und bei entsprechenden Symptomen, ohne Reaktion auf eine Studie mit hochdosierten Protonenpumpenhemmern (PPIs) (zur Behandlung der Magen-Reflux-Krankheit), zeigt Gewebe eine maximale Eosinophilenzahl von 15 oder mehr Eosinophilen/Hochleistungs-Eosinophilen Als Mindeststandard für die Diagnose der eosinophilen Ösophagitis wurde ein bestimmtes Feld vereinbart. Dieses Muster ging häufig mit anderen histologischen Merkmalen einher, wie z. B. einer Hyperplasie der Basalzone, dem degranulierten Erscheinungsbild von Eosinophilen und dem Vorhandensein eosinophiler Mikroabszesse. Nachfolgende Studien ergaben, dass eine Entität als empfindlich gegenüber PPI beschrieben wurde.
Ösophagus-Eosinophilie und transkriptomische Studien legen nahe, dass diese Entität eher einer eosinophilen Ösophagitis als einer Magen-Reflux-Krankheit ähnelt. Daher deuten die meisten aktuellen Leitlinien darauf hin, dass ein Versuch mit hohen PPI-Dosen nicht erforderlich ist, um eine Diagnose einer eosinophilen Ösophagitis zu stellen, wenn der richtige klinische Kontext vorliegt. PPI könnten als Erstbehandlung der eosinophilen Ösophagitis in Betracht gezogen werden, obwohl noch nicht bekannt ist, ob Patienten mit ösophagealer Eosinophilie, die auf PPI ansprechen, weiterhin auf diese Behandlung ansprechen können. Außerhalb der Speiseröhre kommen Eosinophile typischerweise im Magen-Darm-Trakt vor und können daher eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Homöostase spielen.
Es gibt nur wenige Studien, die den Eosinophilenspiegel im normalen GI-Gewebe beschreiben. Debrosse et al. führte eine Studie an Kindern aus einem Kinderkrankenhaus durch, die sich einer Endoskopie mit Biopsien unterzogen und sich letztendlich als normal herausstellten. Als Schwellenwert für Gewebe-Eosinophilie wurde vorgeschlagen, das Zweifache der maximalen Eosinophilenzahl in jedem GI-Segment zu verwenden. Diese Methode führt zu unterschiedlichen Abschnitten des Dickdarms mit unterschiedlichen Schnitten, wobei der aufsteigende Dickdarm die höchste Diagnoseschwelle aufweist.
Derzeit wird Magen-Eosinophilie akzeptiert, wenn 30 Eosinophile/Hochleistungsfelder in mindestens 5 Hochleistungsfeldern für die Zwecke der klinischen Anamnese und der natürlichen Studieneinschreibung vorhanden sind, mit einem ähnlichen Schwellenwert für den Dünndarm. Weitere Studien sind erforderlich, um festzustellen, ob und bis zu welchem Schwellenwert die Anzahl der Eosinophilen allein die Erkrankung in jedem Segment des Gastrointestinaltrakts definiert.
| Interpretation von Eosinophilie |
Der klinische Kontext ist wichtig. Ist der abnormale Wert neu? Ist es hartnäckig? Welche klinischen Symptome und Begleitmedikamente sind mit der Laboranomalie verbunden und wie verändern sich diese im Laufe der Zeit und/oder der Behandlung? Daher sind in diesem Fall eine vollständige Anamnese und eine detaillierte körperliche Untersuchung unerlässlich.
Eine leichte Eosinophilie bei einem Patienten, der hohe Dosen Kortikosteroide einnimmt , während er fieberhaft ist, würde anders interpretiert werden als bei einem Patienten ohne Symptome, aber mit mäßiger Eosinophilie. Darüber hinaus bleibt die Frage offen, ob Eosinophile pathogen und krankheitserregend sind oder ob sie Teil des zellulären Milieus sind, das an den Ort der Krankheit rekrutiert wird.
| Mit Eosinophilie verbundene Erkrankungen |
Eosinophilie ist mit mehreren Erkrankungen verbunden, darunter allergische Erkrankungen und spezifische Erkrankungen, von den häufigsten Erkrankungen wie einer Reaktion auf ein Medikament bis hin zu seltenen eosinophilen Erkrankungen wie HES.
> Infektionen
Eosinophilie wird klassischerweise mit parasitären Erkrankungen (z. B. Helminthiasis) in Verbindung gebracht. Ein Ansatz besteht darin, Patientenmerkmale, frühere Reisen und die Expositionshistorie zu berücksichtigen und so einen Leitfaden für die Bewertung bereitzustellen. Wenn der Verdacht besteht, dass ein Patient an einer parasitären Infektion leidet, kann die Überweisung an einen Spezialisten für Infektionskrankheiten gerechtfertigt sein. Eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) kann mit Eosinophilie einhergehen, obwohl es Störfaktoren wie die Einnahme von Medikamenten oder begleitende opportunistische oder parasitäre Infektionen gibt.
In einer Fall-Kontroll-Studie hatten etwa 10 % der zuvor unbehandelten HIV-Patienten Blut-Eosinophilie und eine etwas höhere HIV-RNA-Viruslast, ohne Unterschiede in Alter, Geschlecht, Rasse oder CD4-Ausgangswert. im Vergleich zu einer Gruppe von Kontrollpatienten mit HIV und ohne Bluteosinophilie oder vorherige Behandlung.
In dieser Studie war das Vorliegen eines Hautausschlags, einschließlich eosinophiler Follikulitis (wenn auch nicht ausschließlich), bei Patienten mit Blut-Eosinophilie wahrscheinlicher (46 % in der Fallgruppe gegenüber 25 % in der Kontrollgruppe). Tuberkulöse und nichttuberkulöse Mykobakterieninfektionen gehen mit Eosinophilie einher. Bemerkenswert ist, dass bakterielle Infektionen mit Eosinopenie verbunden sind.
Die Behandlung richtet sich auf die zugrunde liegende Infektion. Das Abklingen der Infektion ist normalerweise mit einer Abnahme oder einem Abklingen der Eosinophilie verbunden, auch wenn dies möglicherweise nicht sofort geschieht. Beispielsweise können nach einer Einzeldosis Diethylcarbamazin oder einer Behandlung mit Ivermectin eine Loa-Loa-Infektion und eine Eosinophilie nach der Behandlung beobachtet werden, deren Abklingen Tage oder Wochen dauern kann.
In einer Studie zur Strongyloides-stercoralis -Infektion im ländlichen Indien nahm die Eosinophilie 6 Monate nach der Behandlung ab und verschwand in einigen Fällen nicht. In seltenen Fällen kann HES als Folge aktiver parasitärer Infektionen auftreten, wobei die Behandlung in solchen Fällen immer noch auf die zugrunde liegende infektiöse Ursache ausgerichtet ist.
> Medikamente
Medikamente sind die häufigste Ursache für anhaltende Eosinophilie in Industrieländern, der Laborbefund ist jedoch weder sensitiv noch spezifisch für eine Arzneimittelreaktion. In einer Studie zu akuten kutanen Arzneimittelreaktionen bei Krankenhauspatienten (n = 55) wurde Blut-Eosinophilie (definiert als >700 Zellen/mm3) nur in 18 % und Gewebe-Eosinophile in 24 % der Fälle beobachtet. .
Darüber hinaus hatte nur die Hälfte der Patienten mit durch Biopsie nachgewiesenen Gewebe-Eosinophilen (12 % der Fälle) gleichzeitig eine Blut-Eosinophilie. Daher sollte das Fehlen einer Eosinophilie im Blut oder von Eosinophilen, die bei einer Gewebebiopsie festgestellt wurden, nicht zum Ausschluss einer Allergie oder einer eosinophilen Reaktion auf Medikamente herangezogen werden.
Andererseits gibt es viele allergische Arzneimittelreaktionen, von denen man nicht annimmt, dass sie durch Eosinophile vermittelt werden oder mit ihnen in Zusammenhang stehen, darunter Immunglobulin (Ig) E-vermittelte Überempfindlichkeit Typ 1, verzögerte Überempfindlichkeit (Kontaktdermatitis), Serumkrankheit und toxische epidermale Nekrolyse/Stevens -Johnson-Syndrom.
Mit Eosinophilie verbundene Arzneimittelreaktionen können von einer gutartigen, vorübergehenden Eosinophilie mit oder ohne Hautausschlag bis hin zu einer schwerwiegenderen Beteiligung innerer Organe wie Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (ESS) reichen.
In einer prospektiven Studie an einem einzigen Zentrum zur Untersuchung eosinophiler Arzneimittelreaktionen bei Krankenhauspatienten betrug die Inzidenz eosinophiler Arzneimittelreaktionen 16,67/10.000 Aufnahmen, wobei 56 % asymptomatisch waren, 13 % Gewebereaktionen in der Haut und im Weichteilgewebe aufwiesen und 7 % viszerale Reaktionen aufwiesen Beteiligung und 23 % mit einem klinischen Erscheinungsbild, das mit ESS übereinstimmt.
ESS ist eine lebensbedrohliche Krankheit.
Sie tritt spät (Wochen) nach Beginn der Medikamenteneinnahme auf und weist Symptome auf, zu denen häufig erhöhtes Fieber (90–100 %) und ein krankhafter Ausschlag gehören. In der Frühphase kann es auch zu einer Gesichtsschwellung kommen. Diese Symptome können von einer viszeralen Beteiligung begleitet sein. Die beiden häufigsten sind Leberbeteiligung und Lymphadenopathie, es können aber auch Myokarditis, Kolitis, Pneumonitis und Störungen des Zentralnervensystems auftreten.
Medikamente, die häufig mit diesem Syndrom in Verbindung gebracht werden, sind: Allopurinol, Sulfasalazin, Antibiotika (ß-Lactame, Minocyclin, Dapson, Sulfamethoxazol, Vancomycin), Antikonvulsiva (Lamotrigin, Valproinsäure, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin), antiretrovirale Mittel (Abacavir, Nevirapin, Raltegravir, Efavirenz) und Strontiumranelat.
Es wird angenommen, dass die Ursache der Krankheit eine Kombination aus aktivierten CD81-T-Zellen ist, die gegen das Medikament und Viren gerichtet sind. Zu den Laborbefunden gehören Eosinophilie, Veränderungen in der T-Helfer-Zytokin-Umgebung und virale Reaktivierung, nachgewiesen durch die Polymerasekettenreaktion des humanen Herpesvirus (HHV) 6.
In jüngster Zeit wird damit begonnen, die mit Medikamenten oder spezifischen Ursachen verbundenen Faktoren zu analysieren. Beispiele hierfür sind die Korrelation zwischen erhöhtem Serum-Thymusfaktor und Chemokin-regulierter Aktivierung (TARC)/CCL17-Spiegeln bei ESS-Patienten mit HHV6-Reaktivierung sowie klinische und Laborunterschiede zwischen Patienten mit Lamotrigin-induziertem ESS und anderen Arzneimitteln. Obwohl es Studien gibt, in denen T-Zellen im Blut und in der Haut für bestimmte Medikamente von Patienten mit ESS isoliert wurden, gibt es derzeit keine Hinweise darauf, welches Medikament dafür verantwortlich ist.
Die Diagnose von ESS kann aufgrund eines unvollständigen klinischen Bildes oder einer atypischen Präsentation schwierig sein, was zur Entwicklung diagnostischer Bewertungssysteme zur Vereinfachung des Ansatzes führte. Ein Beispiel ist der RegiSCAR-Score. Die Behandlung leichter Fälle von ESS umfasst das Absetzen des Arzneimittels und unterstützende Maßnahmen. Hauterscheinungen können mit topischen Kortikosteroiden behandelt werden. Bei Patienten mit viszeraler Beteiligung werden häufig hohe Dosen von Kortikosteroiden eingesetzt. Eine vollständige Genesung nach einem Drogenentzug kann Wochen oder Monate dauern.
Frühere retrospektive Studien berichteten von einer Mortalität von 5–10 %, während eine aktuelle prospektive Studie von 2 Todesfällen unter 117 Teilnehmern (1,7 %) während der akuten Phase berichtete. Obwohl jedes Medikament eine Reaktion hervorrufen kann, ist bekannt, dass sie vor allem dafür bekannt sind, spezifische Reaktionen hervorzurufen, wie z. B. die oben für ESS beschriebenen. In einigen Fällen werden diese Reaktionen durch eine genetische Anfälligkeit verursacht. Schwerwiegende kutane Nebenwirkungen als Reaktion auf Abacavir, Allopurinol, Carbamazepin und Nevirapin treten beispielsweise eher bei Menschen mit spezifischen humanen Leukozytenantigen-Allelen auf. (HLA).
Derzeit wird vor Beginn der Behandlung mit Carbamazepin und Abacavir ein Test auf HLA-Allele empfohlen. Es ist auch wichtig, den Patienten über die Verwendung von Nahrungsergänzungsmitteln und rezeptfreien Medikamenten zu befragen.
Das eosinophile Myalgiesyndrom wurde Ende der 1980er Jahre nach Exposition gegenüber einem Schadstoff im Nahrungsergänzungsmittel L-Tryptophan beschrieben, das zu einer Verdickung der Haut, Myalgie und einer Beteiligung anderer Organe führte. Andererseits kommen auch allergische Reaktionen auf Medikamente vor, die nicht mit Eosinophilie assoziiert sind oder durch Eosinophile vermittelt werden, wie zum Beispiel das Stevens-Johnson-Syndrom.
> Malignität
Ein okkultes Neoplasma kann mit Bluteosinophilie verbunden sein. Bei Patienten mit neu aufgetretener anhaltender Eosinophilie ohne eindeutige Ursache und ohne entsprechendes Alter ist eine Untersuchung auf das Vorliegen einer bösartigen Erkrankung gerechtfertigt. Eine vollständige Anamnese und körperliche Untersuchung können Symptome und Anzeichen wie Fieber, Schüttelfrost, Gewichtsverlust, Lymphadenopathie oder Splenomegalie aufdecken, die eine spezifische Beurteilung erfordern.
Die biochemische Untersuchung könnte Veränderungen anderer hämatologischer Parameter aufdecken (z. B. Zytopenien, dysplastisch erscheinende Zellen im Abstrich). In diesen Fällen sollte nach einer hämatologischen Ursache der Eosinophilie gesucht und an einen Facharzt überwiesen werden. Verschiedene Formen der Mastozytose gehen ebenfalls mit einer erheblichen Eosinophilie einher, allerdings wird in diesen Fällen die Behandlung individuell auf die Mastozytose abgestimmt. Andererseits verschwindet die Eosinophilie normalerweise, nachdem der bösartige Tumor entfernt oder behandelt wurde. Bei Stammzelltransplantationen zur Behandlung bösartiger Erkrankungen kann manchmal eine Eosinophilie nach der Transplantation als Teil einer Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung beobachtet werden.
> Autoimmunerkrankungen/Immundysregulation
Mehrere Autoimmunerkrankungen gehen mit einer leichten bis mittelschweren Blut-Eosinophilie einher. In einigen Fällen werden Eosinophile auch am Ort der Erkrankung gefunden, beispielsweise bei der eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA, früher bekannt als Churg-Strauss). Es ist nicht klar, ob Eosinophile direkte Schäden verursachen; ob sie versuchen, die Entzündung zu beseitigen, oder unschuldige Zuschauer sind. Im Allgemeinen sind die Behandlungen für Autoimmunerkrankungen mit oder ohne Blut-Eosinophilie gleich.
Eine kürzlich durchgeführte Phase-3-Studie zur Anti-IL-5-Therapie zur Behandlung von GEPA legt nahe, dass Eosinophile selbst eine gewisse pathogene Rolle spielen, da bei den behandelten Patienten trotz schrittweiser Reduzierung der begleitenden Kortikosteroidtherapie, die auf andere Eosinophile abzielen würde, ein deutlicher Rückgang der Krankheitsschübe zu verzeichnen war . Derzeit gilt die Anti-IL-5-Therapie für GEPA als zugelassen. Es muss noch geklärt werden, ob eine auf Eosinophile gerichtete Therapie bei anderen Autoimmunerkrankungen nützlich wäre.
> Erkrankungen mit assoziierter Blut-Eosinophilie
Primäre Immundefekte (PIDs) gehen mit Eosinophilie einher, und seltener kann dieser Zusammenhang im Erwachsenenalter stärker ausgeprägt sein, wobei das klinische Erscheinungsbild aus einer Vielzahl von Autoimmunerkrankungen besteht. Eine Erklärung für den Zusammenhang ist, dass oligoklonale/eingeschränkte Lymphozytenrepertoires, wie sie bei verschiedenen PIDs vorkommen, zu Eosinophilie führen, was experimentell in einem Mausmodell nachgewiesen wurde. Auch hier ist die endgültige Behandlung diejenige, die auf die zugrunde liegende PID abzielt.
> Atopische Erkrankungen
Eine leichte bis mittelschwere Eosinophilie kann mit einer Vielzahl atopischer Erkrankungen verbunden sein, darunter atopische Dermatitis, allergische Rhinitis und Asthma. Eosinophile gastrointestinale Erkrankungen (EGD) wie die eosinophile Ösophagitis werden anhand einer Gewebeeosinophilie zusammen mit dem klinischen Kontext diagnostiziert. Bei der eosinophilen Ösophagitis liegt in der Regel eine sehr leichte Blut-Eosinophilie vor, während bei der eosinophilen Gastroenteritis (Befall des Magens oder Dünndarms) eine mittelschwere bis schwere Blut-Eosinophilie festgestellt wurde. Größere Studien werden jedoch durchgeführt und sind zur Bestätigung dieser Daten erforderlich.
Viele dieser Krankheiten werden mit Kortikosteroiden (topisch oder systemisch) behandelt, die sowohl auf Eosinophile als auch auf andere Immunzellen wie Lymphozyten abzielen, die die auslösende Zellpopulation sein könnten. Im Fall von EGIE wurden insbesondere in der pädiatrischen Bevölkerung auch empirische Diäten zur Nahrungseliminierung eingesetzt, die bei eosinophiler Ösophagitis eine Wirksamkeit von 70–80 % aufweisen. In jüngerer Zeit führte die Behandlung mit auf Eosinophilen ausgerichteten Therapien bei einer Untergruppe von Patienten mit eosinophilem Asthma unter Verwendung von Anti-IL-5 oder Anti-IL-5R zu einer erhöhten Lungenfunktion und einer Verringerung von Krankheitsschüben.
Beide Arten von Biologika sind jetzt als Ergänzung zu Erhaltungstherapien bei schwerem Asthma mit eosinophilem Phänotyp (mittelschwer bis schwer für Anti-IL-5R) zugelassen. Dieser Befund legt nahe, dass Eosinophile zumindest bei bestimmten Asthma-Endotypen eine direkte pathogene Rolle spielen.
Im Gegensatz dazu führte die Behandlung mit Anti-IL-4RA (das die IL-4-IL-13-Signalübertragung blockiert) bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma zu einer ähnlichen klinischen Verbesserung, ging jedoch mit einem vorübergehenden Anstieg der peripheren Eosinophilenzahlen sowie des Serums einher Proteinspiegel der eosinophilen Granula. Mit einigen einzelnen Ausnahmen schien die resultierende Eosinophilie keinen Schaden zu verursachen oder die Wirksamkeit zu beeinträchtigen, obwohl dies in einer Subgruppenanalyse, in der Patienten mit unterschiedlich starken peripheren Blut-Eosinophilen geschichtet wurden, nicht offensichtlich war.
Bei anderen Erkrankungen kann Eosinophilie mit einer Cholesterinembolisierung, Bestrahlung und Nebenniereninsuffizienz einhergehen. Eosinophilie kann mit Cholesterinembolisierung, Bestrahlung und Adrenalinmangel verbunden sein.
HES umfasst eine Gruppe seltener Krankheiten, die durch eine anhaltende Eosinophilenzahl im Blut von ≥ 1500 Zellen/mm3 (für mindestens 4 Wochen, sofern keine unmittelbare Behandlung erforderlich ist) und Anzeichen einer Zielorganschädigung aufgrund dieser Eosinophilie definiert sind. . Diese Definition hat sich im Laufe der Jahre weiterentwickelt, seit Chusid die Krankheit erstmals beschrieb. Eine Möglichkeit, diese Gruppe zu unterteilen, könnte in klinischen Subtypen bestehen .
Bei myeloischem HES liegt eine genetische Abweichung in der Abstammungslinie eosinophiler und/oder myeloischer Zellen vor. Dies geht mit einem dysplastischen Erscheinungsbild der Eosinophilen, erhöhten Serumspiegeln von Vitamin B12 und Tryptase sowie klinischen Symptomen einher, die eine Splenomegalie umfassen können. Bei lymphoidem HES gibt es eine aberrante klonale Population von T-Zellen (häufig CD3dimCD4-positiv), die große Mengen an IL-5 sekretiert und so die Eosinophilie fördert.
Manchmal haben Patienten mit auf ein einzelnes Organ beschränkter Eosinophilie wie EGIE eine Eosinophilie im peripheren Blut und erfüllen die Kriterien für HES. Diese Patienten werden als überlagerte HES oder überlagerte HES klassifiziert. Dieses assoziierte Syndrom ist eine Kategorie für HES, das sich bei Vorliegen einer bösartigen oder parasitären Infektion oder einer Reaktion auf ein Medikament entwickelt. Familiäres HES besteht aus wenigen Familien mit autosomal-dominanter Vererbung der Blut-Eosinophilie und oft ohne viele Symptome.
Eine kleine Gruppe von Patienten zeigt Hypereosinophilie, weist jedoch trotz gezielter Beurteilung über mehrere Jahre hinweg keine erkennbaren Symptome oder Zielorganschäden auf. Es wird davon ausgegangen, dass diese Personen an Hypereosinophilie unbekannter Bedeutung leiden und unbehandelt bleiben, aber über Jahre hinweg überwacht werden.
| Eosinophilie- Bewertung |
Zusätzlich zur Anamnese und körperlichen Untersuchung wäre es hilfreich, ein weiteres großes Blutbild mit Differenzialblutbild (zur Suche nach Eosinophilie), ein Basis-Stoffwechseltest, einen Leberfunktionstest und einen peripheren Blutausstrich zur Untersuchung auf Zelldysplasie zu erstellen. Abhängig vom klinischen Kontext (und der Dringlichkeit) und den wahrscheinlichen Ursachen ist die Abklärung einer Eosinophilie unterschiedlich und manchmal ist eine Überweisung an einen Subspezialisten gerechtfertigt.
Es wäre sinnvoll, ältere Patienten mit Lymphadenopathie, Fieber, Gewichtsverlust und Zytopenien an einen Hämatologen/Onkologen zu überweisen.
Patienten mit Eosinophilie sollten insbesondere von einem Gastroenterologen und einem Allergologen/Immunologen mit Erfahrung in EGIE auf den Zusammenhang mit einer langen Vorgeschichte von gastrointestinalen Symptomen wie Dysphagie untersucht werden. Darüber hinaus sollten junge Männer mit aktuellen Anzeichen einer Herzfunktionsstörung und schwerer Eosinophilie dringend untersucht werden, um ein myeloisches HES auszuschließen, mit einer Knochenmarkbiopsie und einem Test auf ursächliche genetische Veränderungen, einschließlich der FIP1L1-PDGFRA-Translokation.
Zu den Screening-Tests gehören die Bestimmung von Serum-Tryptase, Vitamin B12, Serum-IgE und Durchflusszytometrie auf anomale T-Zellen sowie bildgebende, Herz- und Lungentests, sofern angezeigt. Abgesehen von der wiederholten invasiven Gewebeentnahme gibt es keine validierten Tests zur Bestimmung ernährungsbedingter Auslöser von EGIE bei Magen-Darm-Erkrankungen. Daher ist es nicht sinnvoll, eine Reihe spezifischer IgE- oder IgG4-Lebensmittel zu messen.
Die Messung von IL-5 im Serum war bisher nicht hilfreich für die Bestimmung der Ursache der Eosinophilie, obwohl sie ein Prädiktor für das Ansprechen auf eine Anti-IL-5-Therapie bei einer Untergruppe von Patienten mit hypereosinophilem Syndrom ist. Andererseits gibt es nur wenige Daten, die darauf hinweisen, dass der IL-5-Serumspiegel durch Medikamente wie Kortikosteroide beeinflusst wird. Die 4 eosinophilen Granulatproteine (MBP, EDN, EPO, ECP) können im Blut und anderen Körperflüssigkeiten und Geweben gemessen werden, genaue Zusammenhänge, sowohl mit der Diagnose als auch mit der Krankheitsaktivität, sind jedoch noch nicht geklärt. Andererseits kann eine isolierte und asymptomatische Blut-Eosinophilie das früheste Anzeichen von HES sein.
Die anfängliche Abklärung von HES sollte die Untersuchung auf myeloisches HES umfassen, wenn die absolute Eosinophilenzahl deutlich erhöht ist (>5.000 Zellen/mm3), mit Bluttests (Tryptase, Vitamin B12), Gentests auf assoziierte Mutationen wie FIP1L1/PDGFRA und Knochenmarksuntersuchungen . Wenn der klinische Kontext trotz negativer Gentests weiterhin besorgniserregend bleibt (männlicher Patient mit erhöhtem Tryptase-/B12-Spiegel, Vorliegen einer Splenomegalie und dysplastischen Eosinophilen), lohnt es sich, einen HES-Spezialisten aufzusuchen, da falsch negative Ergebnisse gefunden wurden.
Da Symptome ohne Vorwarnung auftreten können, ist es sinnvoll, die erhöhte Eosinophilenzahl regelmäßig zu überwachen, wenn keine Symptome oder Anzeichen einer Endorganschädigung vorliegen, mit Anamnese und vierteljährlicher oder jährlicher körperlicher Untersuchung, begleitet von gezielten Tests. Es gibt keine veröffentlichten Konsensempfehlungen zu Testintervallen und -modalitäten, da bei Patienten sehr unterschiedliche Arten betroffener Zielorgane auftreten können.
Es ist sinnvoll, bei Patienten mit Hypereosinophilie, insbesondere in den ersten 5 Jahren, jährliche Blutuntersuchungen, Lungenfunktionstests und eine Echokardiographie durchzuführen. Bei Patienten mit überlagertem HES (z. B. EGIE, eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis) kann ein Anstieg der Eosinophilenzahl einem Krankheitsschub vorausgehen oder damit einhergehen, und diese Zahlen kehren mit der Behandlung häufig auf den Ausgangswert des Patienten zurück.
Wenn die mit diesem Krankheitsausbruch einhergehenden Symptome unterschiedlich oder neu sind, muss eine spezifische Bewertung dieser Befunde vorgenommen werden, um zu klären, ob sie durch einen neuen pathologischen Prozess verursacht werden oder mit Eosinophilen zusammenhängen.
| Zukünftige Leitlinien: Rolle der auf Eosinophilen gezielten Therapie |
In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass eine auf Eosinophile ausgerichtete Therapie Krankheitsschübe reduziert, und sie hat die Zulassung der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für schweres eosinophiles Asthma erhalten (Anti-IL-5, Mepolizumab [100 mg subkutan] und Reslizumab [festgelegtes Gewicht]). ; Anti-IL-5R, Benralizumab) und eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (Mepolizumab 300 mg subkutan).
Bei lebensbedrohlichem refraktärem HES kann hochdosiertes Mepolizumab (300 bis 700 mg) angemessen sein, wenn es in der Compassionate-Use-Studie (NCT00244686) angewendet wird. Eine kleine Phase-2-Studie mit Benralizumab (Anti-IL-5R) bei Patienten mit schwerem HES zeigte eine Unterdrückung der peripheren Eosinophilie und eine symptomatische Verbesserung über 48 Wochen bei 74 % der Patienten. Für beide Biologika zur Behandlung von HES sind noch größere multizentrische Phase-3-Studien erforderlich.
Medikamente, die auf andere eosinophile Membranrezeptoren abzielen oder die Eosinophilenzahlen ohne definierten Mechanismus reduzieren, werden bei verschiedenen Eosinophilen-assoziierten Erkrankungen evaluiert.
Ob IL-5/IL-5R-Biologika oder andere auf Eosinophile abzielende Therapien bei anderen akuten oder chronischen Eosinophilen-assoziierten Erkrankungen nützlich sein werden, bleibt ein Rätsel. Wären sie beispielsweise bei akuten ESS-Fällen nützlich? Könnten sie Eosinophilie und Nachbehandlungsreaktionen während der Behandlung bestimmter Helminthiasen blockieren? Das sind unerforschte Fragen.
Es liegen mehr als ein Jahrzehnt Sicherheitsdaten zum Einsatz einer Anti-IL-5-Therapie bei HES aus einer Compassionate-Use-Studie vor. Die Auswirkungen einer langfristigen Eosinophilen-Depletion mit einer Anti-IL-5R-Therapie (Benralizumab) sind jedoch unbekannt und können unterschiedlich sein, da diese Therapie offenbar zu einer vollständigeren Depletion der Eosinophilen, einschließlich der im Gewebe vorhandenen Eosinophilen, führt. .
Andererseits sind Eosinophile möglicherweise nicht unter allen Bedingungen, mit denen sie in Zusammenhang stehen, pathogen. Die Autoren hoffen, dass der Einsatz dieser neuen biologischen Produkte, die auf Eosinophile abzielen, im nächsten Jahrzehnt zeigen wird, bei welchen Krankheiten die Reduzierung des Eosinophilenspiegels von Vorteil ist.
