I medici possono riscontrare eosinofilia nel sangue o nei tessuti, in un emocromo completo con conta differenziale dei globuli bianchi o in una patologia tissutale.
Questo articolo esamina la biologia degli eosinofili e le definizioni di eosinofilia nel sangue. Vengono inoltre discusse le difficoltà nel definire l’eosinofilia tissutale e le condizioni ad essa associate e viene analizzato un approccio generale alla sua valutazione.
Le sfide future includono la determinazione di quali malattie associate agli eosinofili potrebbero trarre beneficio dalla terapia mirata agli eosinofili e l’identificazione di biomarcatori per l’attività e la diagnosi della malattia.
| Biologia degli eosinofili |
Gli eosinofili sono cellule mieloidi, sono cioè cellule che nascono dal midollo osseo e vengono rilasciate una volta mature, circolano in periferia e diventano cellule residenti nei tessuti. Lo sviluppo degli eosinofili dipende da diverse citochine, tra cui l’interleuchina (IL) IL-5, IL-3 e il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF).
IL-5 è anche essenziale per l’attivazione e la sopravvivenza degli eosinofili. Sebbene si trovino nella circolazione, si ritiene che siano principalmente cellule che vivono nei tessuti, dove sono 100 volte più abbondanti. Nel sangue, gli eosinofili hanno un’emivita di 8-18 ore dopo aver lasciato il midollo osseo. Non è chiaro per quanto tempo vivano nei diversi tessuti ed è possibile che la loro sopravvivenza possa essere prolungata/mantenuta a causa di fattori esogeni come IL-5.
| Granuli di eosinofili |
Le micrografie elettroniche rivelano che gli eosinofili contengono diversi tipi di granuli: primari, secondari (eosinofili specifici), piccoli e microgranuli (vescicole secretorie).
I granuli primari sono rotondi e uniformemente densi e sono composti dalla proteina dei cristalli di Charcot-Leyden (galectina-10), che forma i famosi cristalli di Charcot-Leyden associati all’espettorato dei pazienti asmatici, descritti anni prima della scoperta degli eosinofili. Nonostante questa associazione nota, è ormai noto che questi cristalli non sono patognomonici dell’asma e che possono formarsi ovunque vi sia un eccesso di turnover degli eosinofili.
I granuli secondari o specifici degli eosinofili hanno un nucleo denso di elettroni e sono circondati da una matrice elettrolucente. Questi granuli sono costituiti da 4 proteine: proteina basica maggiore, integrata nella parte centrale; perossidasi eosinofila; neurotossina derivata dagli eosinofili e proteina cationica degli eosinofili. All’interno dei granuli specifici degli eosinofili si trovano anche diverse chemochine preformate, fattori di crescita e citochine, come IL-4, IL-2, GM-CSF, IL-5, IL-13, CCL5/regolato all’attivazione, linfociti normalmente espressi e T secreto ed eotassina.
I piccoli granuli contengono fosfatasi acida e arilsolfatasi. D’altra parte, le vescicole secretorie, note anche come microgranuli, sono a forma di manubrio e contengono diversi recettori, molecole di adesione e albumina.
Gli eosinofili contengono anche corpi lipidici che differiscono dai granuli perché sono circondati da un monostrato di fosfolipidi. I corpi lipidici sono i siti della sintesi dei leucotrieni e la loro formazione è indotta in varie condizioni infiammatorie sperimentali nonché in risposta a diversi stimoli.
Gli eosinofili utilizzano una varietà di processi di degranulazione per rilasciare selettivamente o completamente il loro contenuto cellulare. Questi processi includono l’esocitosi classica (singoli granuli che si fondono con la membrana plasmatica e rilasciano il loro carico); si verifica l’esocitosi composta (numerosi granuli si fondono tra loro e con la membrana plasmatica) e, poco a poco, si verifica la degranulazione (piccoli componenti dei granuli si staccano e si fondono con la membrana plasmatica) e infine la citolisi degli eosinofili. Il modo in cui questi processi vengono regolati è ancora oggetto di studio.
D’altro canto, gli eosinofili rilasciano anche reti o trappole di DNA con contenuto intatto di granuli liberi, essendo questa una via regolata di morte cellulare in una trappola extracellulare mediata dagli eosinofili, nota come ETosi. Recentemente, l’ETosi è stata direttamente associata alla formazione di cristalli di Charcot-Leyden.
| Funzione degli eosinofili |
Si ritiene che gli eosinofili siano cellule effettrici nella difesa dell’organismo contro le infezioni parassitarie, sebbene il loro meccanismo d’azione possa differire a seconda del parassita. Un meccanismo d’azione proposto è il rilascio di proteine granulari da eosinofili tossici attraverso l’ETosi. Altri meccanismi includono la morte cellulare citotossica anticorpo-dipendente, che nella schistosomiasi è effettuata sia dagli eosinofili che dai neutrofili.
Gli eosinofili possono utilizzare meccanismi simili per causare danni ai tessuti e infiammazioni negli eosinofili associati alla malattia.
Tuttavia, i topi carenti di eosinofili possono eliminare alcune infezioni parassitarie, suggerendo che almeno esiste una ridondanza nelle difese antiparassitarie del corpo.
Più recentemente, agli eosinofili sono stati attribuiti ruoli nel mantenimento delle plasmacellule del midollo osseo, nelle risposte al recupero del vaccino e nella modulazione di una varietà di risposte mediate dalle cellule T, nonché ruoli nella riparazione dei tessuti, nel metabolismo del glucosio e dei grassi e forse nella sorveglianza del tumore. Molti di questi studi sono stati condotti su modelli animali e l’estensione agli esseri umani non è stata ancora effettuata. Studi sui topi suggeriscono anche che gli eosinofili possono essere suddivisi in sottogruppi infiammatori o omeostatici e non è chiaro se questi esistano negli esseri umani.
Gli autori attribuiscono grande importanza al ruolo svolto dagli eosinofili nella patogenesi delle malattie allergiche. Sono fisicamente presenti nelle vie aeree dei pazienti con asma eosinofilo, all’interno dei polipi di quelli con rinosinusite cronica con polipi e nel tratto gastrointestinale (GI) di quelli con malattia gastrointestinale eosinofila (EGIE). Possono anche essere presenti sulla pelle di pazienti con eruzioni cutanee correlate al farmaco.
| Definizioni di eosinofilia |
> Eosinofilia ematica
In generale, il grado di eosinofilia è definito dalla conta assoluta degli eosinofili (numero di eosinofili circolanti nel sangue periferico). La conta assoluta degli eosinofili può essere determinata moltiplicando la conta totale dei globuli bianchi per la percentuale di eosinofili. Il suo range normale nel sangue è compreso tra 0 e 500 cellule/mm3 e la percentuale tipica è <5% della conta leucocitaria. Tuttavia, la presenza di eosinofilia non può essere determinata solo in percentuale poiché la leucopenia porta ad un relativo aumento della percentuale di eosinofili e viceversa.
Gli esseri umani mostrano variazioni diurne in diversi parametri ematologici, inclusa la conta degli eosinofili nel sangue.
Uno studio recente ha mostrato una variabilità mediana all’interno del soggetto di 40 cellule/mm3, o 20%, con un picco che si verifica all’1 di notte, ma nei soggetti con conta degli eosinofili entro l’intervallo normale, il picco si verifica a mezzogiorno. La variazione della conta degli eosinofili nello stesso soggetto nell’arco di 24 ore nei soggetti affetti da eosinofilia non è nota.
L’eosinofilia è definita come >500 eosinofili/mm3. Il grado di eosinofilia può essere classificato come lieve (500–1500 cellule/mm3), moderato (1500–5000 cellule/mm3) o grave (>5000 cellule/mm3). L’ipereosinofilia è definita come eosinofilia da moderata a grave (≥1500 cellule/mm3). Per soddisfare la definizione di HES, è necessaria la prova del danno agli organi bersaglio causato dall’ipereosinofilia.
Si ritiene comunemente che il grado di eosinofilia nel sangue sia correlato alla gravità della malattia, ma non esistono prove a sostegno di ciò. Il danno agli organi terminali può verificarsi con livelli moderati di eosinofilia. Uno studio recente descrive un raro gruppo di persone con ipereosinofilia asintomatica e nessuna evidenza di danno agli organi bersaglio nonostante una valutazione approfondita e regolare.
Alcuni farmaci (ad esempio, corticosteroidi) e condizioni mediche transitorie (infezioni batteriche) possono anche mascherare un grado più elevato di eosinofilia sopprimendo temporaneamente la conta assoluta degli eosinofili. Pertanto, la valutazione clinica e il contesto sono importanti.
> Eosinofilia tissutale
In condizioni omeostatiche, la maggior parte degli eosinofili risiede nei tessuti, soprattutto nel tratto gastrointestinale, ad eccezione dell’esofago. Si trovano anche nel timo, nelle ghiandole mammarie e nell’utero.
La residenza tissutale è regolata dall’espressione delle cellule che reclutano eosinofili nei tessuti, come l’eotassina 1. In condizioni patologiche, gli eosinofili vengono reclutati in altri siti anatomici, inclusi il polmone, la pelle e l’esofago, e possono aumentare ulteriormente in siti che normalmente già contengono eosinofili, come lo stomaco. Tuttavia, le soglie per ciò che è considerato un aumento patologico non sono ben definite.
L’esperienza con l’eosinofilia esofagea mostra come ciò potrebbe cambiare. Nel 2007, ai fini della ricerca e dell’assistenza clinica, è stato stabilito uno standard di consenso multidisciplinare di medici interessati all’esofagite eosinofila. In ambito clinico e con sintomi appropriati, in assenza di risposta a uno studio con inibitori della pompa protonica (PPI) ad alte dosi (per il trattamento della malattia da reflusso gastrico), tessuto che mostra una conta massima di eosinofili pari o superiore a 15 eosinofili/ad alta potenza è stato concordato come standard minimo per la diagnosi di esofagite eosinofila. Questo modello era spesso accompagnato da altre caratteristiche istologiche, come l’iperplasia della zona basale, l’aspetto degranulato degli eosinofili e la presenza di microascessi eosinofili. Studi successivi hanno rivelato un’entità descritta come sensibile agli IPP.
Studi sull’eosinofilia esofagea e sulla trascrittomica suggeriscono che questa entità è più simile all’esofagite eosinofila che alla malattia da reflusso gastrico. Pertanto, la maggior parte delle attuali linee guida suggeriscono che un tentativo con alte dosi di IPP non è necessario per stabilire una diagnosi di esofagite eosinofila se è presente il contesto clinico corretto. Gli IPP potrebbero essere considerati come trattamento iniziale per l’esofagite eosinofila, sebbene non sia ancora noto se i pazienti con eosinofilia esofagea che rispondono agli IPP mantengano la capacità di rispondere a questo trattamento. Al di là dell’esofago, gli eosinofili si trovano tipicamente nel tratto gastrointestinale e possono quindi svolgere un ruolo nel mantenimento dell’omeostasi.
Esistono pochi studi che descrivono i livelli di eosinofili nel tessuto gastrointestinale normale. Debrosse et al. ha condotto uno studio su bambini di un ospedale pediatrico sottoposti a endoscopia con biopsie e che alla fine si sono rivelati normali. Come soglia per l’eosinofilia tissutale, è stato proposto di utilizzare 2 volte la conta massima degli eosinofili in ciascun segmento gastrointestinale. Questo metodo determina diversi segmenti dell’intestino crasso con tagli diversi, con il colon ascendente che ha la soglia più alta per la diagnosi.
Attualmente, l’eosinofilia gastrica è accettata se sono presenti 30 eosinofili/campo ad alto potere in almeno 5 campi ad alto potere, ai fini dell’anamnesi clinica e dell’arruolamento in studi naturali, con una soglia simile per l’intestino tenue. Sono necessari ulteriori studi per determinare se il numero di eosinofili da solo definisce la malattia in ciascun segmento del tratto gastrointestinale e fino a quale soglia.
| Interpretazione dell’eosinofilia |
Il contesto clinico è importante. Il valore anomalo è nuovo? È persistente? Quali sono i sintomi clinici e i farmaci concomitanti associati all’anomalia di laboratorio e come cambiano nel tempo e/o nel trattamento? Pertanto, in questo contesto sono essenziali un’anamnesi completa e un esame fisico dettagliato.
Una lieve eosinofilia in un paziente che assume alte dosi di corticosteroidi mentre è febbrile verrebbe interpretata in modo diverso rispetto a un paziente senza sintomi ma con eosinofilia moderata. Inoltre, rimane una questione aperta se gli eosinofili siano patogeni e causano malattie o se facciano parte dell’ambiente cellulare reclutato nel sito della malattia.
| Condizioni associate all’eosinofilia |
L’eosinofilia è associata a diverse condizioni mediche, comprese malattie allergiche e condizioni specifiche, dalle più comuni come una reazione a un farmaco, a malattie eosinofile rare, come l’HES.
> Infezioni
L’eosinofilia è classicamente associata a malattie parassitarie (p. es., elmintiasi). Un approccio consiste nel considerare le caratteristiche del paziente, i viaggi precedenti e la storia dell’esposizione, fornendo così una guida per la valutazione. Se si sospetta che un paziente abbia un’infezione parassitaria, può essere giustificato il rinvio a uno specialista in malattie infettive. L’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) può essere associata a eosinofilia, sebbene esistano fattori confondenti, come l’uso di farmaci o concomitanti infezioni opportunistiche o parassitarie.
In uno studio caso-controllo, circa il 10% dei pazienti affetti da HIV precedentemente non trattati presentava eosinofilia nel sangue e una carica virale dell’HIV RNA leggermente più elevata, senza differenze di età, sesso, razza o conta di CD4 al basale. rispetto ad un gruppo di pazienti di controllo con HIV e senza eosinofilia ematica o precedente trattamento.
In quello studio, la presenza di rash, inclusa la follicolite eosinofila (sebbene non esclusiva) era più probabile nei pazienti con eosinofilia ematica (46% nel gruppo dei casi contro 25% nel gruppo di controllo). Le infezioni micobatteriche tubercolari e non tubercolari sono associate all’eosinofilia. Da notare che le infezioni batteriche sono associate all’eosinopenia.
Il trattamento è diretto all’infezione sottostante. La risoluzione dell’infezione è solitamente associata ad una diminuzione o risoluzione dell’eosinofilia, sebbene ciò possa non verificarsi immediatamente. Ad esempio, dopo una singola dose di dietilcarbamazina o un trattamento con ivermectina, si possono osservare infezione da loa loa ed eosinofilia post-trattamento, che possono richiedere giorni o settimane per risolversi.
In uno studio sull’infezione da Strongyloides stercoralis nell’India rurale, l’eosinofilia è diminuita 6 mesi dopo il trattamento e, in alcuni casi, non si è risolta. Raramente, l’HES può verificarsi a seguito di infezioni parassitarie attive mentre il trattamento in questi casi è ancora diretto alla causa infettiva sottostante.
> Farmaci
I farmaci sono la causa più comune di eosinofilia persistente nei paesi sviluppati, ma i risultati di laboratorio non sono né sensibili né specifici per una reazione al farmaco. In uno studio sulle reazioni cutanee acute al farmaco in pazienti ospedalizzati (n = 55), eosinofilia nel sangue (definita come >700 cellule/mm3) è stata osservata solo nel 18% e eosinofili tissutali nel 24% dei casi. .
Inoltre, solo la metà dei pazienti con eosinofili tissutali confermati tramite biopsia (12% dei casi) presentava una concomitante eosinofilia ematica. Pertanto, la mancanza di eosinofilia nel sangue o di eosinofili rilevati nella biopsia tissutale non deve essere utilizzata per escludere un’allergia o una reazione eosinofila ai farmaci.
D’altra parte, ci sono molte reazioni allergiche ai farmaci che non si ritiene siano mediate o associate agli eosinofili, tra cui l’ipersensibilità di tipo 1 mediata dalle immunoglobuline (Ig) E, l’ipersensibilità ritardata (dermatite da contatto), la malattia da siero e la necrolisi epidermica tossica/Stevens -Sindrome di Johnson.
Le reazioni ai farmaci associate all’eosinofilia possono variare da un’eosinofilia benigna e transitoria con o senza rash fino al coinvolgimento più grave degli organi interni come nella reazione ai farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (ESS).
In uno studio prospettico in un singolo centro che ha valutato le reazioni eosinofile ai farmaci in pazienti ospedalizzati, l’incidenza delle reazioni ai farmaci associate agli eosinofili è stata di 16,67/10.000 ricoveri, di cui il 56% asintomatico, il 13% con reazioni tissutali nella pelle e nei tessuti molli, il 7% con reazioni viscerali. coinvolgimento e il 23% con una presentazione clinica coerente con ESS.
L’ESS è una malattia pericolosa per la vita.
Si presenta tardi (settimane) dopo l’inizio del farmaco, con sintomi che includono febbre (dal 90 al 100%), spesso elevata, insieme a un’eruzione morbilliforme. Nella fase iniziale può verificarsi anche gonfiore del viso. Questi sintomi possono essere seguiti o accompagnati da un coinvolgimento viscerale. I due più comuni sono il coinvolgimento epatico e la linfoadenopatia, ma possono includere miocardite, colite, polmonite e disturbi del sistema nervoso centrale.
I farmaci comunemente associati a questa sindrome sono: allopurinolo, sulfasalazina, antibiotici (ß-lattamici, minociclina, dapsone, sulfametossazolo, vancomicina), anticonvulsivanti (lamotrigina, acido valproico, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina), agenti antiretrovirali (abacavir, nevirapina, raltegravir, efavirenz) e ranelato di stronzio.
Si ritiene che la causa della malattia sia una combinazione di cellule T CD81 attivate dirette contro il farmaco e i virus. I risultati di laboratorio includono eosinofilia, cambiamenti nell’ambiente delle citochine T helper e riattivazione virale, come rilevato dalla reazione a catena della polimerasi dell’herpesvirus umano (HHV) 6.
Recentemente si è iniziato ad analizzare i fattori associati ai farmaci o a cause specifiche. Gli esempi includono la correlazione tra l’aumento del fattore timico sierico e i livelli di attivazione regolata dalle chemochine (TARC)/CCL17 nei pazienti con ESS con riattivazione di HHV6 e le differenze cliniche e di laboratorio tra quelli con ESS indotta da lamotrigina rispetto ad altri farmaci. Sebbene siano stati condotti studi che hanno isolato le cellule T nel sangue e nella pelle per farmaci specifici da pazienti con ESS, attualmente non esistono prove per determinare quale farmaco sia responsabile.
La diagnosi di ESS può essere difficile a causa di un quadro clinico incompleto o di una presentazione atipica, che ha portato allo sviluppo di sistemi di punteggio diagnostico per semplificare l’approccio. Un esempio è il punteggio RegiSCAR. Il trattamento dei casi lievi di ESS comprende la sospensione del farmaco e misure di supporto. Le manifestazioni cutanee possono essere trattate con corticosteroidi topici. Nei pazienti con coinvolgimento viscerale vengono spesso utilizzate dosi elevate di corticosteroidi. Il recupero completo dopo la sospensione del farmaco può richiedere settimane o mesi.
Precedenti studi retrospettivi riportano una mortalità del 5-10%, mentre un recente studio prospettico ha riportato 2 decessi su 117 partecipanti, (1,7%) durante la fase acuta. Sebbene qualsiasi farmaco possa causare una reazione, è stato riconosciuto che è noto soprattutto per causare reazioni specifiche, come quelle sopra descritte per l’ESS. In alcuni casi, queste reazioni sono causate da una predisposizione genetica. Ad esempio, le reazioni avverse cutanee gravi in risposta ad abacavir, allopurinolo, carbamazepina e nevirapina hanno maggiori probabilità di verificarsi in soggetti con alleli specifici dell’antigene leucocitario umano. (HLA).
Il test per gli alleli HLA è attualmente raccomandato prima di iniziare il trattamento con carbamazepina e abacavir. È anche importante chiedere al paziente informazioni sull’uso di integratori e farmaci da banco.
La sindrome della mialgia eosinofila è stata descritta dopo l’esposizione a un contaminante presente nell’integratore L-triptofano alla fine degli anni ’80, causando ispessimento della pelle, mialgia e coinvolgimento di altri organi. D’altra parte, si verificano anche reazioni allergiche ai farmaci che non sono associate all’eosinofilia o mediate dagli eosinofili, come la sindrome di Stevens-Johnson.
>Malignità
Una neoplasia occulta può essere associata a eosinofilia ematica. Nei pazienti con eosinofilia persistente di nuova insorgenza senza una causa chiara e un’età appropriata, è giustificata la valutazione per la presenza di tumori maligni. Un’anamnesi completa e un esame obiettivo possono rivelare sintomi e segni, come febbre, brividi, perdita di peso, linfoadenopatia o splenomegalia, per indirizzare una valutazione specifica.
La valutazione biochimica potrebbe rivelare alterazioni in altri parametri ematologici (p. es., citopenie, cellule che appaiono displastiche sullo striscio). In questi casi è opportuno ricercare la causa ematologica dell’eosinofilia con l’invio ad uno specialista. Varie forme di mastocitosi sono anche associate a una significativa eosinofilia, ma in questi casi il trattamento è adattato alla mastocitosi. D’altra parte, dopo che il tumore maligno è stato rimosso o trattato, l’eosinofilia solitamente si risolve. Nei trapianti di cellule staminali per il trattamento di tumori maligni, l’eosinofilia post-trapianto può talvolta essere osservata come parte della malattia del trapianto contro l’ospite.
> Disturbi autoimmuni/disregolazione immunitaria
Numerose malattie autoimmuni sono associate a eosinofilia ematica da lieve a moderata. In alcuni casi, gli eosinofili si trovano anche nel sito della malattia, come nella granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA, precedentemente nota come Churg-Strauss). Non è chiaro se gli eosinofili causino danni diretti; se stanno cercando di risolvere l’infiammazione o sono spettatori innocenti. In generale, i trattamenti per le malattie autoimmuni con o senza eosinofilia ematica sono gli stessi.
Un recente studio di fase 3 sulla terapia anti-IL-5 per il trattamento della GEPA suggerisce che gli eosinofili stessi svolgono un ruolo patogeno, poiché si è verificata una significativa diminuzione delle riacutizzazioni della malattia nei pazienti trattati, nonostante la graduale riduzione della concomitante terapia con corticosteroidi, che avrebbe come obiettivo oltre gli eosinofili . Attualmente, la terapia anti-IL-5 è considerata approvata per la GEPA. Resta da stabilire se la terapia mirata agli eosinofili sarebbe utile in altre malattie autoimmuni.
> Malattie con eosinofilia ematica associata
Le immunodeficienze primarie (PID) sono associate all’eosinofilia e, meno comunemente, questa associazione può essere più evidente in età adulta, con una presentazione clinica costituita da una varietà di disturbi autoimmuni. Una spiegazione per la correlazione è che repertori di linfociti oligoclonali/ristretti come quelli osservati in varie PID portano all’eosinofilia e ciò è stato dimostrato sperimentalmente in un modello murino. Ancora una volta, il trattamento definitivo è quello diretto alla PID sottostante.
> Disturbi atopici
L’eosinofilia da lieve a moderata può essere associata a un’ampia varietà di disturbi atopici, tra cui dermatite atopica, rinite allergica e asma. La malattia gastrointestinale eosinofila (EGD), come l’esofagite eosinofila, viene diagnosticata dall’eosinofilia tissutale insieme al contesto clinico. Nell’esofagite eosinofila si riscontra solitamente un’eosinofilia ematica molto lieve, mentre nella gastroenterite eosinofila (coinvolgimento dello stomaco o dell’intestino tenue) è stata riscontrata eosinofilia ematica da moderata a grave, ma sono in corso studi più ampi e sono necessari per confermare questi dati.
Molte di queste malattie sono trattate con corticosteroidi (topici o sistemici), che prendono di mira sia gli eosinofili che altre cellule immunitarie, come i linfociti, che potrebbero essere la popolazione cellulare scatenante. Nel caso dell’EGIE sono state utilizzate anche diete empiriche di eliminazione degli alimenti, soprattutto nella popolazione pediatrica, che nell’esofagite eosinofila hanno un’efficacia del 70-80%. Più recentemente, il trattamento con terapie mirate agli eosinofili in un sottogruppo di pazienti con asma eosinofilo utilizzando anti-IL-5 o anti-IL-5R ha comportato un aumento della funzionalità polmonare e una diminuzione delle riacutizzazioni della malattia.
Entrambi i tipi di farmaci biologici sono stati ora approvati per l’uso in aggiunta alle terapie di mantenimento nell’asma grave con un fenotipo eosinofilo (da moderato a grave per anti-IL-5R). Questa scoperta suggerisce che gli eosinofili rappresentano un ruolo patogeno diretto, almeno in alcuni endotipi di asma.
Al contrario, il trattamento con anti-IL-4RA (che blocca il segnale di IL-4-IL-13) nei soggetti con asma da moderato a grave ha prodotto un miglioramento clinico simile, ma è stato accompagnato da aumenti transitori della conta degli eosinofili periferici, nonché della concentrazione sierica. livelli di proteine nei granuli degli eosinofili. Con alcune eccezioni individuali, l’eosinofilia risultante non sembra causare danni o influenzare l’efficacia, sebbene ciò non fosse evidente in un’analisi di sottogruppi che stratificava pazienti con diversi gradi di aumento degli eosinofili nel sangue periferico.
In altre condizioni, l’eosinofilia può essere associata a embolizzazione del colesterolo, irradiazione e insufficienza surrenalica. L’eosinofilia può essere associata a embolizzazione del colesterolo, irradiazione e insufficienza di adrenalina.
L’HES comprende un gruppo di malattie rare definite dalla presenza di una conta persistente di eosinofili nel sangue ≥ 1500 cellule/mm3 (per almeno 4 settimane, a meno che non sia necessario un trattamento imminente) e dall’evidenza di danno agli organi bersaglio derivante da questa eosinofilia. . Questa definizione si è evoluta nel corso degli anni da quando Chusid descrisse per la prima volta la malattia. Un modo per suddividere questo gruppo potrebbe essere in sottotipi clinici .
Nell’HES mieloide è presente un’aberrazione genetica nella linea cellulare delle cellule eosinofile e/o mieloidi, accompagnata da un aspetto displastico degli eosinofili, da un aumento dei livelli sierici di vitamina B12 e triptasi e da segni clinici che potrebbero includere splenomegalia. Nell’HES linfoide è presente una popolazione clonale aberrante di cellule T (spesso CD3dimCD4 positive) che secernono alti livelli di IL-5, promuovendo così l’eosinofilia.
A volte, i pazienti con eosinofilia ristretta a un singolo organo come EGIE hanno eosinofilia nel sangue periferico e soddisfano i criteri per HES, e questi pazienti sono classificati come HES sovrapposto o HES sovrapposto. Questa sindrome associata è una categoria utilizzata per l’HES che si sviluppa in presenza di un tumore maligno o di un’infezione parassitaria o di una reazione a un farmaco. L’HES familiare è costituito da poche famiglie con eosinofilia ematica a trasmissione autosomica dominante e spesso senza molti sintomi.
Un piccolo gruppo di pazienti mostra ipereosinofilia ma non presenta sintomi evidenti o danni agli organi bersaglio nonostante una valutazione deliberata nel corso di diversi anni. Si ritiene che queste persone soffrano di ipereosinofilia di significato sconosciuto e rimangono non trattate ma monitorate nel corso degli anni.
| Valutazione dell’eosinofilia |
Oltre all’anamnesi e all’esame obiettivo, sarebbe utile ottenere un altro emocromo completo con formula differenziale (per cercare l’eosinofilia), un pannello metabolico di base, un test di funzionalità epatica e uno striscio di sangue periferico per esaminare la displasia cellulare. A seconda del contesto clinico (e dell’urgenza) e delle cause probabili, l’iter diagnostico per l’eosinofilia differisce e talvolta è giustificato il rinvio a un subspecialista.
Sarebbe ragionevole indirizzare i pazienti più anziani con linfoadenopatia, febbre, perdita di peso e citopenia ad un ematologo/oncologo.
I pazienti con eosinofilia devono essere valutati per l’associazione con una lunga storia di sintomi gastrointestinali, come la disfagia, in particolare da un gastroenterologo e da un allergologo/immunologo con esperienza nell’EGIE. Inoltre, i giovani con evidenza recente di disfunzione cardiaca ed eosinofilia grave dovrebbero essere valutati urgentemente per escludere l’HES mieloide, con biopsia del midollo osseo e test per i cambiamenti genetici causali, inclusa la traslocazione FIP1L1-PDGFRA.
I test di screening comprendono la determinazione della triptasi sierica, della vitamina B12, delle IgE sieriche e la citometria a flusso per le cellule T aberranti, nonché test di imaging, cardiaci e polmonari, se indicati. Non esistono test validati per determinare i fattori scatenanti dietetici dell’EGIE nella malattia gastrointestinale, oltre al campionamento ripetuto di tessuti invasivi, e pertanto non è utile misurare un pannello di alimenti IgE o IgG4 specifici.
La misurazione dell’IL-5 sierica non è stata finora utile per determinare la causa dell’eosinofilia, sebbene sia un predittore della risposta alla terapia anti-IL-5 in un sottogruppo di pazienti con sindrome ipereosinofila. D’altra parte, ci sono pochi dati che indicano che il livello sierico di IL-5 sia influenzato da farmaci come i corticosteroidi. Le 4 proteine granulari degli eosinofili (MBP, EDN, EPO, ECP) possono essere misurate nel sangue e in altri fluidi e tessuti corporei, ma non sono state ancora determinate correlazioni esatte, sia con la diagnosi che con l’attività della malattia. D’altra parte, l’eosinofilia ematica isolata e asintomatica può essere il primo segno di HES.
L’iter iniziale per l’HES dovrebbe includere la valutazione dell’HES mieloide se la conta assoluta degli eosinofili è marcatamente aumentata (>5.000 cellule/mm3) con esami del sangue (triptasi, vitamina B12), test genetici per mutazioni associate come FIP1L1/PDGFRA e valutazione del midollo osseo . Se il contesto clinico rimane preoccupante (paziente di sesso maschile con livelli elevati di triptasi/B12, presenza di splenomegalia ed eosinofili displastici) nonostante il test genetico negativo, vale la pena rivolgersi ad uno specialista HES perché sono stati riscontrati falsi negativi.
Poiché i sintomi possono manifestarsi senza preavviso, è utile monitorare periodicamente l’aumento della conta degli eosinofili in assenza di sintomi o evidenza di danno d’organo, con anamnesi ed esame obiettivo trimestrale o annuale, accompagnato da test mirati. Non sono state pubblicate raccomandazioni consensuali riguardanti l’intervallo e le modalità dei test perché i pazienti possono avere tipi di organi bersaglio colpiti molto diversi.
È ragionevole eseguire esami del sangue annuali, test di funzionalità polmonare ed ecocardiografia nei soggetti affetti da ipereosinofilia, soprattutto nei primi 5 anni. Nei pazienti con HES sovrapposto (ad es. EGIE, granulomatosi eosinofila con poliangioite), gli aumenti della conta degli eosinofili possono precedere o accompagnare una riacutizzazione della malattia e tali conte spesso ritornano ai valori basali del paziente con il trattamento.
Se i sintomi che accompagnano questa epidemia di malattia sono diversi o nuovi, è necessario effettuare una valutazione specifica di questi reperti per chiarire se sono causati da un nuovo processo patologico o correlati agli eosinofili.
| Linee guida future: ruolo della terapia mirata agli eosinofili |
Negli ultimi anni, la terapia mirata agli eosinofili ha dimostrato di ridurre le riacutizzazioni della malattia e ha ottenuto l’approvazione della Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento dell’asma eosinofilo grave (anti-IL-5, mepolizumab [100 mg per via sottocutanea] e reslizumab [peso stabilito] ; anti–IL-5R, benralizumab) e granulomaatosi eosinofila con poliangite (mepolizumab 300 mg per via sottocutanea).
Nei casi di HES refrattario pericoloso per la vita, mepolizumab ad alte dosi (da 300 a 700 mg) può essere appropriato applicandolo allo studio sull’uso compassionevole (NCT00244686). Un piccolo studio di fase 2 su benralizumab (anti-IL-5R) per pazienti con HES grave ha mostrato la soppressione dell’eosinofilia periferica e un miglioramento sintomatico nell’arco di 48 settimane nel 74% dei pazienti. Sono ancora necessari studi multicentrici di fase 3 più ampi per entrambi i farmaci biologici nel trattamento dell’HES.
I farmaci che prendono di mira altri recettori di membrana degli eosinofili o che riducono la conta degli eosinofili senza un meccanismo definito vengono valutati in varie condizioni associate agli eosinofili.
Se i farmaci biologici IL-5/IL-5R o altre terapie mirate agli eosinofili saranno utili in altre malattie acute o croniche associate agli eosinofili rimane un enigma. Ad esempio, sarebbero utili nei casi acuti di ESS? Potrebbero bloccare l’eosinofilia e le reazioni post-trattamento durante il trattamento di alcune elmintiasi? Queste sono domande inesplorate.
Esistono più di un decennio di dati sulla sicurezza sull’uso della terapia anti-IL-5 per l’HES provenienti da uno studio sull’uso compassionevole. Tuttavia, gli effetti della deplezione degli eosinofili a lungo termine con la terapia anti-IL-5R (benralizumab) non sono noti e possono essere diversi perché questa terapia sembra comportare una deplezione più completa degli eosinofili, compresi quelli residenti nei tessuti. .
D’altra parte, gli eosinofili potrebbero non essere patogeni in tutte le condizioni a cui sono associati. Gli autori sperano che nel prossimo decennio l’uso di questi nuovi prodotti biologici mirati agli eosinofili rivelerà in quali malattie la riduzione del livello di eosinofili è benefica.
