| Einführung |
Hämophilie A und Hämophilie B sind angeborene Blutungsstörungen, die durch einen vollständigen oder teilweisen Mangel an zirkulierenden Gerinnungsfaktoren VIII (FVIII) bzw. IX (FIX) gekennzeichnet sind. Das Kennzeichen einer schweren Hämophilie ist das Vorhandensein spontaner, länger anhaltender und wiederkehrender abnormaler Blutungsepisoden, die hauptsächlich Weichteile und Synovialgelenke betreffen.
Hämophilie A oder klassische Hämophilie wird seit der Antike beschrieben. Die älteste Dokumentation findet sich im Talmud, einer Sammlung jüdischer Gesetzesschriften aus dem 4. Jahrhundert. In diesen Manuskripten heißt es, dass kleine Jungen von der Beschneidung ausgenommen seien, wenn zwei frühere Söhne derselben Mutter an schweren Blutungen im Zusammenhang mit dem Eingriff gestorben seien.(1)
Im Jahr 1803 berichtete John Conrad Otto als erster Arzt über eine Blutungsstörung, die durch Gelenk- und Muskelblutungen gekennzeichnet war und ausschließlich Männer derselben Familie betraf. Erst 1828 verwendeten Friedrich Hopff, Student an der Universität Zürich, und sein Professor Dr. Schönlein den Begriff Hämorrhaphilie für Patienten, die diese Symptomkonstellation aufwiesen.(1)
Hämophilie wird oft als „Königskrankheit“ bezeichnet, da mehrere Mitglieder der europäischen Königsfamilie von der Krankheit betroffen waren. Königin Victoria von England, die berühmteste Überträgerin der Hämophilie, übertrug die Krankheit auf mehrere ihrer eigenen Kinder und verbreitete die Krankheit auf andere europäische Königsfamilien. Der bekannteste Fall ist der von Zarewitsch Alexei, Sohn des russischen Zaren Nikolaus II. Heute wissen wir, dass es sich bei dieser eigentlichen Krankheit tatsächlich um Hämophilie B handelte. Hämophilie B ist auch als Weihnachtskrankheit bekannt, nachdem Stephen Christmas 1952 als erster Mensch diese Krankheit beschrieben hatte.(1)
| Epidemiologie |
Hämophilie A ist viermal häufiger als Hämophilie B und macht 80 % aller Hämophiliefälle aus.
Die geschätzte Prävalenz von Hämophilie A liegt bei etwa 1 von 5.000 Lebendgeburten (2)(3) und von Hämophilie B bei 1 von 30.000 Lebendgeburten.
Hämophilie betrifft alle Ethnien und Rassen. Eine aktuelle Metaanalyse schätzt, dass weltweit etwa 1.125.000 Männer mit Hämophilie leben, von denen etwa 418.000 an schwerer Hämophilie leiden.(4)(5)(6) Es wurde auch berichtet, dass in den Vereinigten Staaten die Prävalenz schwerer Erkrankungen zunimmt liegt bei etwa 50 % bei Patienten mit Hämophilie A im Vergleich zu etwa 30 % bei Patienten mit Hämophilie B.(7)(8)(9)
| Pathophysiologie |
Abnormale Blutungen können auftreten, wenn bestimmte Komponenten des hämostatischen Systems fehlen oder nicht funktionieren. Hämostase ist der sequentielle, selbstregulierte physiologische Prozess, der beginnt, sobald eine Verletzung eines Gewebes oder Blutgefäßes auftritt. Eine normale Blutstillung führt zur Bildung eines stabilen Gerinnsels aus Blutplättchen und Fibrin, das die Blutung stoppt und gleichzeitig den normalen Blutfluss aufrechterhält.
Die Vasokonstriktion an der Stelle der Gefäßverletzung ist der erste Schritt. Darauf folgt die „primäre Blutstillung“, bei der sich durch Adhäsion, Aktivierung und Aggregation von Blutplättchen am beschädigten Gefäßendothel ein anfängliches, aber instabiles Blutplättchengerinnsel bildet. Die primäre Blutstillung hängt von einer ausreichenden Menge an funktionell normalem von Willebrand-Faktor (VWF) ab.
Die Stabilisierung des Blutplättchenpfropfens durch die Bildung eines kovalent verbundenen Fibrin-Blutplättchen-Gerinnsels erfolgt während der „sekundären Blutstillung“. Bei der sekundären Blutstillung handelt es sich um die Aktivierung aller Gerinnungsfaktoren der Gerinnungskaskade. Innerhalb der Kaskade bilden FVIII und FIX einen enzymatischen Komplex mit dem Gerinnungsfaktor
Die Regulierung des hämostatischen Prozesses erfolgt durch Fibrinolyse. Bei der Fibrinolyse wird das gebildete Gerinnsel nach Abschluss des Wundheilungsprozesses aufgelöst und so die Bildung von Thromben in ansonsten normalen Blutgefäßen verhindert. Zu den Komponenten des fibrinolytischen Systems gehören Antithrombin, Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI), Protein C und Protein S.(10)
Bei Hämophilie führt ein teilweiser oder vollständiger Mangel an FVIII oder FIX zu einer verminderten Fibrinbildung, was zu einer hämorrhagischen Diathese führt, die durch wiederkehrende und anhaltende Blutungsepisoden gekennzeichnet ist.(11) Die FVIII- oder FIX-Werte werden als Prozentsatz der normalen Aktivität oder als internationale Einheiten ausgedrückt pro Deziliter. Der Referenzbereich für beide Faktoren schwankt zwischen 50 % und 150 % (0,50–1,50 IU/dl).
| Genetik |
Hämophilie wird X-chromosomal-rezessiv vererbt.
Überwiegend sind Männer betroffen, da sie ein einzelnes X-Chromosom haben, das das defekte Gen exprimiert . Betroffene Männer können das Gen, das die Krankheit verursacht, nur an ihre weiblichen Nachkommen, sogenannte „Obligatträger“, weitergeben. Hämophilie-Träger haben ein normales und ein abnormales FVIII- oder FIX-Gen und haben eine 50-prozentige Chance, das Gen an eines ihrer Kinder weiterzugeben; Männer, die das Hämophilie-Gen erben, exprimieren die Krankheit und Frauen werden zu Überträgern.
Weibliche Überträgerinnen können ein geringes Maß an Faktoren und Symptomen aufweisen oder auch nicht . Bei bis zu 25 % der heterozygoten Träger kann eine leichte Hämophilie vorliegen.(2) In seltenen Fällen kann es bei Frauen zu einem schweren Blutungsphänotyp kommen. Dies geschieht im Zusammenhang mit einer zusammengesetzten heterozygoten Frau, deren Vater an Hämophilie leidet und deren Mutter Hämophilieträgerin ist. Eine Trägerin kann aufgrund der starken Lyonisierung des normalen X-Chromosoms auch an Hämophilie leiden.
Seit der Erstbeschreibung des FVIII-Gens im Jahr 1983 wurden verschiedene Mutationsvarianten in den FVIII- und FIX-Genen identifiziert.(7) Die häufigsten Varianten bei Patienten mit Hämophilie A sind Inversionen von Intron 22 und Intron 1. Ersteres wird in etwa identifiziert 52 % der Patienten mit schwerer Hämophilie A, während letztere bei 1 % bis 5 % aller Patienten mit Hämophilie A auftritt.
Die am häufigsten bei Hämophilie B identifizierten genetischen Varianten sind Missense-Mutationen, die etwa 47 % aller Fälle erklären.(12) Das Projekt „My Life, Our Future“ wurde 2012 mit dem Ziel ins Leben gerufen, eine Sammlung genetischer Informationen von Menschen zu schaffen mit Hämophilie in den Vereinigten Staaten.
Die Sequenzanalyse der FVIII- und FIX-Gene wurde Hämophiliepatienten und mutmaßlichen Trägern kostenlos angeboten. Im Jahr 2018 identifizierte eine Zwischenanalyse 700 bisher nicht gemeldete genetische Varianten und stufte mehrere zuvor als Hämophilie verursachende Mutationen gemeldete Varianten als nicht schädlich ein.(13)
| Klinische Manifestationen |
Hämophilie wird basierend auf dem Grad der messbaren Aktivität des Faktors in leicht, mittelschwer und schwer eingeteilt (Tabelle 1). Es besteht ein direkter Zusammenhang zwischen den FVIII- oder FIX-Werten und der Schwere und relativen Häufigkeit der Anzeichen und Symptome des Patienten. Patienten mit schweren und mittelschweren Defiziten neigen dazu, in den ersten Monaten nach der Geburt Symptome zu zeigen (2)(14)(15). Es wurde vermutet, dass Patienten mit Hämophilie B weniger schwere Blutungszeichen und -symptome und bessere Langzeitergebnisse zu haben scheinen . als Patienten mit Hämophilie A. (16)
Da weder FVIII noch FIX die Plazenta passieren , können bei Menschen mit Hämophilie, insbesondere solchen mit schweren Formen, kurz nach der Geburt Anzeichen und Symptome einer Blutung auftreten; In manchen Fällen kann es sogar zu Blutungen in der Gebärmutter kommen. Bei Säuglingen sind intrakranielle Blutungen (ICH), die entweder während der Geburt oder kurz danach auftreten, ein großes Problem. Die Verwendung einer Pinzette während der Entbindung und die Vakuumextraktion gelten als hohe Risikofaktoren für die Entwicklung einer ICH.
Die Gesamtinzidenz von ICH bei der Geburt bei Neugeborenen mit Hämophilie wird auf 4 bis 5 % geschätzt, obwohl auch Fälle von spontaner ICH gemeldet wurden.(17) ICH sollte auch bei Kopfverletzungen, beispielsweise bei einem Säugling, in Betracht gezogen werden wer aus einem Kinderbett oder Bett fällt. Bei Verdacht auf ICH bei einem Kind mit Hämophilie ist die sofortige Infusion von Faktorkonzentrat vor der Computertomographie (CT) des Gehirns angezeigt und sollte nicht verzögert werden.
Das Kennzeichen einer Hämophilieblutung ist das Auftreten einer spontanen akuten Hämarthrose.
Unter akuter Hämarthrose versteht man das plötzliche Auftreten von Blutungen im Gelenkraum, begleitet von Gelenködemen, Schmerzen und eingeschränkter Beweglichkeit des betroffenen Gelenks. Knöchel, Knie und Ellenbogen sind die am häufigsten betroffenen Gelenke. Die klinischen Manifestationen einer Gelenkblutung variieren je nach Alter des Patienten und sind für Mediziner teilweise schwer zu erkennen. Bei Säuglingen kann es zu Reizbarkeit und Unwilligkeit kommen, die betroffene Gliedmaße zu benutzen.
Bei älteren Kindern und Erwachsenen können Prodromalsymptome auftreten, die durch ein Wärme- oder Kribbeln oder ein Völle- und Steifheitsgefühl im betroffenen Gelenk gekennzeichnet sind, bevor das charakteristische Ödem und die eingeschränkte Beweglichkeit auftreten. Point-of-Care-Muskel-Skelett-Ultraschall (POMS) wird zur bevorzugten Bildgebungsmethode sowohl für die akute Beurteilung und Behandlung von Gelenkblutungen als auch für die Überwachung der Entwicklung und des Fortschreitens subklinischer Gelenkerkrankungen.
Im Gegensatz zu anderen bildgebenden Verfahren wie der MRT ist EMEPA weniger invasiv, erfordert keine Sedierung, nimmt weniger Zeit in Anspruch und hat sich als außerordentlich empfindlich bei der Erkennung sehr geringer Mengen intraartikulären Blutes erwiesen.(18) (19) Bis heute Mehrere Hämophilie-spezifische EMEPA-Bewertungssysteme wurden entwickelt und befinden sich in unterschiedlichen Validierungsstadien.(19)
Wenn in einem Zeitraum von 6 Monaten mehr als 4 Blutungsepisoden im selben Gelenk auftreten, wird davon ausgegangen, dass der Patient ein „Zielgelenk “ entwickelt hat. Wiederholte Blutungen in den Gelenkraum verursachen eine chronische Entzündungsreaktion, die durch eine Zytokin-vermittelte Oxidation gekennzeichnet ist Prozess und Eisenablagerung, was zu Gefäßproliferation, Synovialhypertrophie und chronischer Synovitis führt. Eine chronische Synovitis löst einen irreversiblen und zerstörerischen Prozess aus, der als hämophile Arthropathie bekannt ist.
Auch Muskelblutungen mit anschließender Hämatombildung kommen bei Menschen mit Hämophilie häufig vor. Am häufigsten sind lange Muskeln wie der Iliopsoas oder der Quadrizeps betroffen. Patienten mit Muskelblutungen können leichte, unspezifische Anzeichen und Symptome aufweisen: Eine Iliopsoas-Blutung kann sich in Form von vagen Schmerzen in der Leiste und der Unfähigkeit, die Hüfte zu strecken, äußern. Wenn der Fachmann eine Psoasblutung vermutet, ist eine Bestätigung mittels Magnetresonanztomographie (MRT) oder EMEPA angezeigt.
Starke Muskelblutungen können zu einem Kompartmentsyndrom führen, das neurovaskuläre Strukturen beeinträchtigt. Ein großer Blutverlust im Muskel kann zur Bildung eines Pseudotumors führen. Der hämophile Pseudotumor ist eine seltene Komplikation und tritt bei 1 bis 2 % der Patienten mit schwerer Hämophilie auf.(1) Ein Pseudotumor ist eine sich langsam ausdehnende, chronisch verkapselte zystische Masse, die sich nach wiederkehrenden Blutungen zu fremden Muskel-Skelett-Strukturen entwickelt. -artikulär.
Eine weitere Blutungsstelle ist der Magen-Darm-Trakt.
Patienten mit Darmhämatomen können Anzeichen und Symptome aufweisen, die einem akuten Abdomen ähneln.(20) Hämaturie, die als Folge von Blutungen aus den Nieren oder der Blase auftritt, ist eine häufige Manifestation bei Menschen mit Hämophilie, insbesondere bei Patienten mit schwerem Mangel. (21) Blutungen im Zusammenhang mit einem Zahndurchbruch sind selten.
Zahnpflege ist für Menschen mit Hämophilie äußerst wichtig. Angehörige der Gesundheitsberufe sollten konsequente frühzeitige Zahnhygienepraktiken fördern, um das Risiko einer Parodontitis zu verringern. Vorbeugende Zahnpflege (Zahnreinigung) sollte regelmäßig durchgeführt werden. Zahnextraktionen erfordern möglicherweise eine Überweisung in eine stationäre Einrichtung.
Bei Trägern oder Frauen mit leichter Hämophilie besteht auch das Risiko abnormaler reproduktiver Uterusblutungen im Zusammenhang mit ihrer Menstruation und der Geburt. Bei Operationen oder Zahnextraktionen kann es auch zu Blutungsproblemen kommen.(22)
| Diagnose |
Für die Beurteilung eines Patienten mit Verdacht auf Hämophilie ist eine vollständige Familienanamnese zur Untersuchung möglicher Blutungserscheinungen bei anderen Familienmitgliedern unerlässlich. Angesichts der bekannten genetischen Ätiologie der Erkrankung können Fragen zu erweiterten Familienmitgliedern aufschlussreich sein.
Abhängig von der untersuchten Population wird bei 30 bis 50 % der Patienten mit Hämophilie eine sporadische De-novo-Mutation festgestellt.
Diese Patienten werden von einer Mutter geboren, die keine Trägerin ist und eine negative Familienanamnese hat. Aus diesem Grund sollten Kinderärzte die mögliche Diagnose einer Hämophilie bei jedem männlichen Neugeborenen mit ungewöhnlichen Blutungen und verlängerter aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT) immer isoliert in Betracht ziehen, obwohl in der Familienanamnese eine negative Hämophilie vorliegt.(23)
Bei Verdacht auf Hämophilie sollte die erste Laboruntersuchung ein großes Blutbild, Prothrombinzeit, aPTT, Beimischungsstudien bei verlängerter aPTT, Fibrinogenspiegel, VWF-Antigen und Aktivitätsspiegel umfassen.
Kinder mit Hämophilie haben eine verlängerte isolierte aPTT und eine normale Thrombozytenzahl und ein normales Verhältnis von Prothrombinzeit zu internationalem Normalwert. Patienten mit schwerer Hämophilie haben normalerweise eine aPTT, die zwei- bis dreimal höher ist als die Obergrenze des Normalwerts. Sofern der Patient nicht über einen aktiven FVIII- oder FIX-Inhibitor verfügt, korrigiert die aPTT-Mischstudie durch die Zugabe von normalem Plasma.
In einigen Fällen leichter Hämophilie kann aufgrund der geringen Empfindlichkeit des Tests bei leicht verringerten FVIII- oder FIX-Spiegeln eine normale aPTT auftreten. Es ist nicht möglich, den Schweregrad der Hämophilie allein anhand des Ausmaßes der aPTT-Verlängerung zu bestimmen. Ein spezifischer Test zur Quantifizierung der FVIII- oder FIX-Aktivitätsniveaus bestätigt nicht nur die Diagnose, sondern hilft auch bei der Unterscheidung anderer erblicher Blutungsstörungen, wie z. B. eines Mangels an Gerinnungsfaktoren XI oder XII, die ebenfalls mit einer isolierten verlängerten aPTT verbunden sind. .(24)
Gentests sind ein wichtiger Bestandteil der diagnostischen Beurteilung der Hämophilie. Einige anerkannte Mutationen ermöglichen nicht nur eine genaue genetische Beratung, sondern sind auch mit dem potenziellen Risiko der Entwicklung von Inhibitoren verbunden, der heute häufigsten und schwerwiegendsten Komplikation der Hämophiliebehandlung.
Bei männlichen Neugeborenen, die von einem bekannten Hämophilieträger geboren wurden, sollte der Faktorspiegel zum Zeitpunkt der Entbindung anhand einer Nabelschnurblutprobe quantifiziert werden.
Eine Nabelschnurblutuntersuchung ist einer Venenpunktion vorzuziehen, da die Entnahme von Nabelschnurblut das Risiko einer traumatischen Blutung minimiert. Invasive Eingriffe wie die Beschneidung sollten verschoben werden, bis die Diagnose einer Hämophilie bestätigt oder ausgeschlossen ist. Bei Säuglingen mit bestätigter Hämophilie, deren Eltern eine Beschneidung wünschen, sollte der Eingriff wahlweise von einem erfahrenen Chirurgen in Zusammenarbeit mit dem Hämophilie-Behandlungszentrum (CTH) durchgeführt werden.
Bei Patienten mit leichter Hämophilie wird die Diagnose möglicherweise erst im Jugend- oder frühen Erwachsenenalter im Rahmen einer Operation oder eines zahnärztlichen Eingriffs gestellt. Abnorme und übermäßige Blutungen führen zur Diagnose.
Die Bestimmung der Basisfaktoraktivität eines Hämophilieträgers ist für die Behandlung wichtig, aber wenn sie normal ist, schließt sie den Trägerzustand nicht aus. Gentests sind zuverlässiger als die Messung der Faktorwerte, insbesondere bei Frauen mit normaler oder grenzwertiger Faktoraktivität. Die genaue Identifizierung von Hämophilieträgern ist wichtig, um aktuelle Blutungssymptome zu behandeln und potenzielle Blutungskomplikationen im Zusammenhang mit Schwangerschaft und Geburt anzugehen.
Die Kenntnis des Trägerstatus ermöglicht es, entsprechende Empfehlungen für die Beurteilung der Nachkommen zu geben. (2) Frauen mit Verdacht auf Hämophilie sollten auch auf die von-Willebrand-Krankheit (VWS) getestet werden, da VWD-Varianten oder schwere VWD Typ 3 einen hämorrhagischen Phänotyp aufweisen können, der dem der Hämophilie ähnelt.
| Management von Hämophilie |
Traditionell war der Ersatz von Gerinnungsfaktoren die Standardbehandlung bei Hämophilie.(25)(26) Adjuvante hämostatische Therapien sind jedoch auch bei der Kontrolle akuter Blutungsepisoden nützlich.
| Faktorersatztherapien |
Die Behandlung von Hämophilie hat sich erheblich weiterentwickelt. In den 1950er und 1960er Jahren wurden hämorrhagische Ereignisse mit Vollblut, frisch gefrorenem Plasma oder Kryopräzipitat behandelt. Personen mit schwerer Hämophilie erlitten längere Krankenhausaufenthalte wegen Blutungsereignissen und entwickelten eine erhebliche Gelenkmorbidität. In den 1970er Jahren wurden aus Plasma gewonnene Faktorkonzentrate entwickelt.
In den 1980er und frühen 1990er Jahren verursachte die Kontamination dieser Produkte mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) sowie Hepatitis B und C verheerende Folgen für die Hämophilie-Gemeinschaft. Damals behandelten in den Vereinigten Staaten die meisten Menschen mit Hämophilie Blutungsereignisse nur nach Bedarf, da es Schwierigkeiten mit der ausreichenden Versorgung mit Faktorkonzentraten gab und Bedenken hinsichtlich der Faktorsicherheit bestanden.(27) Als Reaktion auf Bedenken hinsichtlich HIV- und Hepatitis-Epidemien, der Reinheit und Sicherheit Faktorkonzentrat wurde zum therapeutischen Schwerpunkt.
Reinigungsstrategien für aus Plasma gewonnene Konzentrate umfassten die Entwicklung eines verbesserten Blutspender-Screenings und Techniken zur Virusentfernung und -inaktivierung: Pasteurisierung, Behandlung mit Lösungsmitteln oder Detergenzien, Trockenerhitzung, Immunaffinitätschromatographie und in jüngerer Zeit Nanofiltration.(28)(29)( 30) Diese Reinigungstechniken haben seit Mitte der 1990er Jahre nicht zu zusätzlichen Berichten über eine Virusübertragung bei Patienten geführt, die aus Plasma gewonnene Faktorkonzentrate verwendeten.(31)
Heutzutage werden sicherere rekombinante Faktorkonzentrate durch Transfektion des menschlichen FVIII- oder FIX-Gens in verschiedene Zelllinien hergestellt, darunter Eierstöcke des chinesischen Hamsters, Nieren von Babyhamstern und menschliche embryonale Nieren.(31)(32) )(33)(34)( 35) Es stehen mehrere Generationen rekombinanter Konzentrate zur Verfügung, die auf dem Einschluss oder Ausschluss von Proteinen basieren, die aus menschlichem oder tierischem Plasma stammen. In den Vereinigten Staaten werden häufig rekombinante Konzentrate der dritten Generation mit Standardhalbwertszeit verwendet. Diese Konzentrate enthalten in ihren Zellkulturmedien Proteine, die aus menschlichem oder tierischem Plasma stammen.
Mit der Entwicklung sichererer Produkte verlagerte sich das Behandlungsparadigma bei Hämophilie von der primär bedarfsorientierten Behandlung von Blutungsepisoden hin zur Anwendung einer prophylaktischen Therapie: regelmäßige Verabreichung von Faktorkonzentrat zur Vorbeugung von Blutungsereignissen. Prophylaxe wird als primäre, sekundäre oder tertiäre Prophylaxe definiert (Tabelle 2).(26) Es hat sich gezeigt, dass eine früh im Leben eingeleitete Prophylaxe im Vergleich zur episodischen Bedarfstherapie überlegene Vorteile bietet.
Eine frühe Prophylaxe führt zu einer Reduzierung der Gelenkblutungsraten um mehr als 90 % und zu einer signifikanten Reduzierung degenerativer Gelenkerkrankungen, hämophiler Arthropathie und lebensbedrohlicher Blutungen.(36)(37) Bevorzugte prophylaktische Therapien basieren auf der Standard-Halbwertszeit-Infusion von FVIII bei 25 bis 40 I.E./kg pro Dosis alle 2 bis 3 Tage für Patienten mit Hämophilie A und FIX bei 40 bis 60 I.E./kg zweimal wöchentlich für Patienten mit Hämophilie B. Ein individuelles Schema zur Vorbeugung von Blutungsepisoden passt sich den individuellen Bedürfnissen des Patienten an .(26)(38)
Bei Durchbruchblutungen können ähnliche Dosen verwendet werden, wobei Faktorwerte von 80 % bis 100 % oder mehr für die Behandlung kritischer Blutungen, einschließlich intrakranieller, gastrointestinaler und Iliopsoas-Blutungen, angestrebt werden.(26) Das Erreichen von Faktorwerten wird empfohlen. präoperative Werte von mehr als 50 % bis 100 % je nach spezifischem Eingriff (Tabelle 3).(26) Die chirurgische Blutstillung sollte von einem Hämatologen, einem Experten für Gerinnung, in Abstimmung mit dem Arzt vor Ort des Patienten geleitet werden.
Die Faktordosis für akute Blutungsepisoden wird berechnet, indem das Gewicht des Patienten (in Kilogramm) mit dem gewünschten Prozentsatz des FVIII-Spiegels multipliziert wird; Diese Gesamtdosis wird dann bei Patienten mit Hämophilie A mit 0,5 (Verteilungsvolumen) multipliziert. Bei Patienten mit Hämophilie B entspricht die Gesamtdosis dem Gewicht des Patienten (in Kilogramm) multipliziert mit dem gewünschten Prozentsatz des FIX-Spiegels. multipliziert mit 1 (Verteilungsvolumen).
Kinder mit Hämophilie sollten in altersgerechten Abständen Routineimpfungen erhalten.
Die Richtlinien der World Federation of Hemophilia (WFH) empfehlen, diese Impfstoffe subkutan statt intramuskulär zu verabreichen. Nach der Impfung sollte mindestens 5 Minuten lang Eis auf die Injektionsstelle aufgetragen und Druck auf die Injektionsstelle ausgeübt werden. der Website für mindestens 10 Minuten.(26)
Es wird nicht empfohlen, Faktorkonzentrat vor der Verabreichung von Impfstoffen zu verabreichen. Bei Säuglingen, die sich einer Beschneidung unterziehen, wird empfohlen , den zirkulierenden Faktor VIII- oder IX-Spiegel vor dem Eingriff auf 80 bis 100 % zu erhöhen. Die WFH-Leitlinien schlagen auch die Verwendung eines Fibrinklebers als adjuvante Therapie vor.
Da die prophylaktische Behandlung von Hämophilie zu Hause zur Routine geworden ist, hatten einige Patienten aufgrund von Schwierigkeiten beim venösen Zugang und Zeitmangel Schwierigkeiten, eine angemessene Therapietreue aufrechtzuerhalten.(39)(40)(41)(42) )(43) Dies hat dazu geführt Die Entwicklung von Faktorkonzentraten mit langer Halbwertszeit konzentrierte sich auf die Reduzierung der Behandlungslast durch Verringerung der Anzahl der für die prophylaktische Therapie erforderlichen Infusionen. Kürzlich wurden FVIII-Konzentrate mit langer Halbwertszeit mit unterschiedlichen Proteinstrukturen und Herstellungsverfahren, einschließlich Fc-Fusion und PEGylierung, entwickelt, die eine geringfügige Verlängerung der Halbwertszeit von FVIII zeigen.(44)(45)(46)(47)
Die Verlängerung der Halbwertszeit um etwa das 1,5-fache(48) ermöglicht eine prophylaktische Gabe zweimal pro Woche im Gegensatz zu Infusionen dreimal pro Woche oder jeden zweiten Tag. Dies ist zum Teil auf die enge Wechselwirkung von Faktor VIII mit VWF, seinem Chaperon-Transporterprotein im Kreislauf, zurückzuführen.(49) Es könnte bald eine neue Klasse von FVIII-Konzentraten geben, die die Halbwertszeit von FVIII weiter verlängern könnte, was zu wöchentlichen Konzentrationen führen könnte oder noch seltenere Dosierung. (fünfzig)
Techniken zur Herstellung von FIX-Konzentraten mit verlängerter Halbwertszeit waren bei der Verlängerung der Halbwertszeit mithilfe von Fc-Fusions-, PEGylierungs- oder Albumin-Fusionstechnologien am erfolgreichsten. (51)(52)(53) Diese Modifikationen haben eine prophylaktische Dosierung alle 7 bis 14 Tage oder länger ermöglicht.(54)
| Ersatztherapien _ |
Das aktuelle Paradigma der Hämophiliebehandlung konzentriert sich auf den Ersatz des spezifischen defizitären Gerinnungsfaktors, um eine normale Blutstillung zu fördern.
Mehrere Gruppen erforschen neue nicht-faktorielle Therapien, um die Funktion des defizienten Cofaktors zu reproduzieren oder das Gleichgewicht der Gerinnungsproteine in Richtung prohämostatischer Proteine zu verändern.
Emicizumab ist ein humanisierter monoklonaler bispezifischer Antikörper, der entwickelt wurde, um aktiviertes FIX und FX an die Phospholipidmembran zu binden und so die Funktionalität des FVIII-Cofaktors nachzuahmen.(55)(56) Emicizumab wird über eine subkutane Injektion verabreicht und hat eine Halbwertszeit von 4 bis 5 Wochen. und ist zur Prophylaxe bei Menschen mit Hämophilie A mit und ohne Inhibitoren zugelassen.(56)(57)(58)(59)
Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Emicizumab schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wie Thrombosen und thrombotische Mikroangiopathie hervorrufen. (60) Diese unerwünschten Ereignisse wurden insbesondere bei Personen mit Hämophilie A und Inhibitoren berichtet, die gleichzeitig Emicizumab-Konzentrat und Prothrombinkomplex erhielten. aktiviert durch interkurrente Blutungsepisoden.(60) Akute traumatische oder chirurgische Blutungen bei Hämophilie A ohne Inhibitoren sollten mit Infusionen von FVIII-Konzentrat behandelt werden, da Emicizumab nur zur Prophylaxe eingesetzt wird.
Diese erste faktorfreie subkutane Therapie der Hämophilie A stellt einen großen Fortschritt in der Patientenfreundlichkeit der Prophylaxe dar. Es ist zu beachten, dass Phase-1-APTT- und FVIII-Aktivitätstests bei Patienten, die Emicizumab einnehmen, nicht genau sind, da herkömmliche Tests eine FVIII-Aktivierung erfordern. Die genaue FVIII-Aktivität erfordert die Verwendung eines chromogenen Tests auf reaktiven Faktor VIII vom Rind, falls ein Patient, der Emicizumab einnimmt, gleichzeitig die Verabreichung von FVIII-Konzentrat erfordert.
Andere derzeit in der Entwicklung befindliche Nicht-Faktor-Therapien basieren auf der Erkenntnis, dass einige Menschen mit Hämophilie und gleichzeitigen prothrombotischen Merkmalen, wie Antithrombin- oder Faktor-V-Leiden-Mangel, einen milderen Blutungsphänotyp aufweisen.(61)(62) Fitusiran ist ein Prüfpräparat. eine kleine störende RNA, die Antithrombin durch posttranskriptionelle Gen-Stummschaltung in Hepatozyten unterdrücken soll, wodurch die Menge der Thrombinbildung erhöht wird.(63) Dieser Wirkmechanismus birgt jedoch ein potenzielles Risiko für die Entwicklung thrombotischer Ereignisse.(64)
In der Zwischenanalyse einer klinischen Phase-1-Studie wurde der Tod eines Patienten im Zusammenhang mit Fitusiran gemeldet, der mit der Entwicklung einer Hirnsinusthrombose nach gleichzeitiger Verabreichung von FVIII-Konzentraten einherging.(65) Die klinische Studie wurde wieder aufgenommen und kürzlich wurden positive Daten zur langfristigen Wirksamkeit und Sicherheit gemeldet Phase-2-Verlängerungsstudie (66)
TFPI ist ein Serinproteaseinhibitor vom Kunitz-Typ, der die übermäßige Thrombinbildung physiologisch reguliert, indem er die Wechselwirkung von Gewebefaktor mit aktiviertem Faktor VII (FVII) und aktiviertem FX in der Gerinnungskaskade hemmt.(67) Concizumab ist ein in der Entwicklung befindlicher humanisierter monoklonaler Antikörper, der die Thrombinbildung blockiert physiologische regulatorische Wirkung von TFPI, wodurch die Thrombinbildung bei Patienten mit Hämophilie und gesunden Personen erhöht wird. Diese Therapie befindet sich derzeit in der klinischen Erprobung. (68)(69)(70) Diese Studien wurden aufgrund einiger Berichte über nicht tödliche Thrombosen vorübergehend ausgesetzt, wurden aber inzwischen wieder aufgenommen.(71)
Weitere, weniger entwickelte faktorfreie Therapien, einschließlich der Hemmung von Protein S oder aktiviertem Protein C, werden derzeit untersucht. Kürzlich wurde ein Serpin (Serin-Protease-Inhibitor) entwickelt, um spezifisch die gerinnungshemmenden Aktivitäten von aktiviertem Protein C zu hemmen und gleichzeitig seine anderen Funktionen zu bewahren und so die Hämostase in Mausmodellen der Hämophilie wiederherzustellen.(72)(73)
Ein weiterer möglicher Mechanismus zur Hemmung von aktiviertem Protein C sind inhibitorische monoklonale Antikörper. (74) Eine kleine störende RNA wurde auch in Hämophilie-Mausmodellen entwickelt, um die Produktion von Protein S „zum Schweigen zu bringen“, was die Gerinnung wieder ins Gleichgewicht bringen kann. (75) Diese Therapien ohne untersuchte Faktoren könnten zusätzliche Möglichkeiten für die zukünftige Behandlung darstellen.
| Gentherapie |
Die endgültige Heilung von Hämophilie ist seit langem der Traum von Patienten mit dieser Erkrankung. (76) Hämophilie B erlebte den ersten Erfolg in den frühen 2010er Jahren mit einem durch Adenovirus-assoziierte Vektoren vermittelten Gentransfer, einige Jahre später folgte Hämophilie A. (77)(78)(79) Die Materialgenetik für das FVIII- oder FIX-Gen werden in ein rekombinantes Adenovirus-Kapsid verpackt und dann intravenös infundiert.
Der virale Vektor mit genetischem Material wird dann an Hepatozyten abgegeben, die ihn transfizieren und den fehlenden Gerinnungsfaktor produzieren. Durch die Gentherapie wurden die FVIII- und FIX-Aktivitäten bei Patienten mit schwerer Hämophilie auf Werte erhöht, die denen bei leichter Hämophilie entsprechen oder sogar auf normale hämostatische Werte.
Der leichte Anstieg der Transaminasewerte, der bei einer Gentransfektion auftritt, ist normalerweise vorübergehender Natur. Die Patienten werden in der Regel mit Kortikosteroiden behandelt. Zusätzliche Langzeitsicherheit bietet die mögliche Integration des adenoviralen Vektorgenoms in die Leber, die allerdings deutlich seltener vorkommt als bei anderen Viren. (76)(80) Fragen zur Gentherapie umfassen die langfristige Sicherheit, Wirksamkeit, Dauerhaftigkeit der Reaktion und ein geeignetes therapeutisches Fenster.(76)(81)(82)
| Adjuvante hämostatische Therapien |
Desmopressin, ein synthetisches Analogon von Vasopressin, erhöht vorübergehend die FVIII- und VWF-Spiegel und kann zur Kontrolle leichter Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A eingesetzt werden, die nachweislich auf dieses Medikament ansprechen. Die Reaktion ist definiert als ein 2- bis 3-facher Anstieg der FVIII-Ausgangswerte mit einem Höhepunkt 30 bis 60 Minuten nach der Verabreichung.
Desmopressin ist bei Patienten mit schwerer Hämophilie A nicht wirksam und ist bei Patienten mit Hämophilie B nicht angezeigt. Die Reaktion auf Desmopressin nimmt bei wiederholter Verabreichung ab (Tachyphylaxie) und es ist aufgrund des potenziellen Risikos einer Verdünnung normalerweise bei Kindern unter 2 Jahren kontraindiziert Hyponatriämie und Krampfanfälle.
Antifibrinolytische Mittel wie Tranexamsäure und Epsilon-Aminocapronsäure sind nützlich bei der Kontrolle von Blutungen in Bereichen mit erhöhter fibrinolytischer Aktivität, wie der Mundschleimhaut und der Nasenhöhle. Sie können in Kombination mit einer Faktorersatztherapie eingesetzt werden, um Blutungen im Zusammenhang mit chirurgischen Eingriffen zu verhindern. Diese Wirkstoffe haben sich auch bei der Kontrolle der Menorrhagie bei Frauen mit leichter Hämophilie als wirksam erwiesen.
| Komplikationen im Zusammenhang mit Hämophilie |
Die wichtigsten klassischen Langzeitkomplikationen der Hämophilie sind chronische Hämarthrosen mit begleitender hämophiler Arthropathie und die Entwicklung von Antikörpern gegen infundierte Gerinnungsfaktorkonzentrate (Inhibitoren).
Da Menschen mit Hämophilie länger leben, entwickeln sie auch altersbedingte Komorbiditäten. Studien haben eine hohe Inzidenz von Fettleibigkeit, Herz-Kreislauf-Erkrankungen (83) und chronischen Nierenerkrankungen gezeigt. (21) Das erhöhte Blutungsrisiko bei Hämophilie und das Fehlen robuster evidenzbasierter Leitlinien für die Behandlung dieser Komorbiditäten führen zu einem höheren Risiko medizinischer Komplikationen.
Die Entwicklung von Hemmstoffen ist heute die schwerwiegendste Komplikation der Hämophiliebehandlung. Es bleibt eine erhebliche und kostspielige klinische Herausforderung für das medizinische Fachpersonal. Inhibitoren sind spezifische Antikörper vom Typ Immunglobulin G, die gegen FVIII oder FIX gerichtet sind und normalerweise die Aktivität des infundierten Faktors neutralisieren. Hemmstoffe entwickeln sich bei etwa 35 % der Patienten mit schwerer Hämophilie A und 5 % der Patienten mit schwerer Hämophilie B.
Inhibitoren neigen dazu, sich innerhalb der ersten 50 Tage nach der Exposition zu entwickeln, obwohl sich die meisten Inhibitoren innerhalb der ersten 20 Tage nach der Exposition entwickeln, was einem durchschnittlichen Erkrankungsalter von 1 bis 2 Jahren entspricht.(15) Patienten mit mittelschwerer und leichter Hämophilie können sich entwickeln Inhibitoren, aber als junge oder ältere Erwachsene.
Es wurden mehrere Risikofaktoren identifiziert, die mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Inhibitoren verbunden sind. schwere Hämophilie; spezifische genetische Mutationen, einschließlich großer Deletionen und Missense-Mutationen; familiäre Vorgeschichte von Inhibitoren; und die ethnische Zugehörigkeit von Afroamerikanern und Hispanoamerikanern sind nicht veränderbare, patientenspezifische Risikofaktoren für die Entwicklung von Inhibitoren.(83)
Zu den Umweltrisikofaktoren für die Entwicklung von Inhibitoren gehören das junge Alter bei der ersten Behandlung, die Art des bei der Behandlung verwendeten Konzentrats (aus Plasma oder rekombinant), die Dosisintensität und der Einsatz von Prophylaxe im Vergleich zu einer Behandlung nach Bedarf. Kürzlich war die SIPPET-Studie die erste große prospektive randomisierte Studie, die Unterschiede im Risiko der Inhibitorentwicklung zwischen aus Plasma gewonnenen und rekombinanten Faktorkonzentraten bei zuvor unbehandelten Kindern mit Hämophilie A untersuchte.(84)
Die Studienergebnisse deuten darauf hin, dass Patienten, die rekombinante Konzentrate erhalten, mit größerer Wahrscheinlichkeit Inhibitoren entwickeln als Patienten, die aus Plasma gewonnene Produkte erhalten. Allerdings befand sich die Studienpopulation größtenteils außerhalb der Vereinigten Staaten und die Teilnehmer wiesen eine höhere Anzahl an Mutationen auf, die mit einem höheren Risiko für die Entwicklung von Inhibitoren einhergingen. Diese Ergebnisse lösten eine Debatte über die geeignete prophylaktische Behandlung bei Kindern mit neu diagnostizierter Hämophilie aus.
Es ist auch wichtig zu berücksichtigen, dass nicht alle rekombinanten Konzentrate in die Studie einbezogen wurden, was die Frage aufwirft, ob diese Ergebnisse auf alle rekombinanten FVIII-Produkte, einschließlich der Standard- und neueren Konzentrate mit verlängerter Halbwertszeit, übertragen werden könnten.
Das Haupttherapieziel von Patienten mit Inhibitoren ist die vollständige Eliminierung von Antikörpern. Die Immuntoleranzinduktion (ITI) bleibt die wirksamste Strategie zur Eradikation von Inhibitoren. Dabei werden hohe und häufige Dosen von Faktorkonzentraten eingesetzt, damit das Immunsystem des Patienten den Faktor toleriert und anschließend die Produktion von Antikörpern reduziert wird.
Derzeit sind die Indikationen für eine ITI individuell und hängen von den klinischen Merkmalen und Präferenzen des Patienten ab. Emicizumab ist seit Kurzem eine weitere Option für Patienten mit Hämophilie A und Inhibitoren. Klinische Studien haben eine hohe Wirksamkeit bei der Vorbeugung von Blutungsereignissen gezeigt, wenn Patienten mit Hämophilie A mit Inhibitoren eine Prophylaxe mit Emicizumab anstelle von ITI erhalten, obwohl diese Patienten weiterhin ein Bypass-Mittel oder hohe Dosen von FVIII-Konzentraten zur Behandlung von Episoden benötigen. akute hämorrhagische.
Es ist von entscheidender Bedeutung, dass der Arzt den Inhibitorstatus des Patienten kennt und weiß, wie er mit schweren akuten Blutungsepisoden bei Patienten mit positiven Inhibitoren umgeht, einschließlich der Verwendung von Bypass-Mitteln wie aktiviertem rekombinantem FVII-Konzentrat und aktivierten Prothrombinkomplexkonzentraten oder der Notwendigkeit höherer Dosen FVIII-Konzentrate (Patienten mit Hämophilie A) oder FIX (Patienten mit Hämophilie B).
| Umfassende Hämophilie-Betreuung |
In den WFH-Leitlinien für die Behandlung von Hämophilie aus dem Jahr 2020 heißt es, dass ein umfassendes multidisziplinäres Versorgungsmodell für die Betreuung von Menschen mit Hämophilie etabliert werden sollte.
Weltweit wurden umfassende Hämophilie-Behandlungszentren (HTCs) organisiert. Diese Behandlungsstrategie stellt sicher, dass Menschen mit Hämophilie Zugang zu einer umfassenden Palette klinischer Fachgebiete und Labordienstleistungen haben, die für die ordnungsgemäße Behandlung ihrer Erkrankung und der damit verbundenen Komplikationen geeignet sind.(26)
Im Jahr 1973 startete die National Hemophilia Foundation eine zweijährige Kampagne zum Aufbau eines nationalen Netzwerks von Hämophilie-Diagnose- und Behandlungszentren in den Vereinigten Staaten. Bis heute gibt es landesweit mehr als 140 CTHs.
Die Etablierung dieses umfassenden Ansatzes hat in den letzten 40 Jahren die Lebensqualität nicht nur für Menschen mit Hämophilie, sondern für alle Menschen mit Blutungsstörungen erheblich verbessert und ihnen ein unabhängigeres und produktiveres Leben ermöglicht.
Eine Studie mit 3.000 Menschen mit Hämophilie ergab, dass die Wahrscheinlichkeit, an einer Hämophilie-bedingten Komplikation zu sterben, bei Menschen, die in einem HTC behandelt wurden, um 40 % geringer war als bei Menschen, die nicht in einem HTC behandelt wurden.(8) Ähnlich verhielt es sich bei Menschen mit Hämophilie, die behandelt wurden denn in einem Behandlungszentrum war die Wahrscheinlichkeit, wegen Blutungskomplikationen ins Krankenhaus eingeliefert zu werden, um 40 % geringer.(8)
Tabelle 1. Schweregrad der Hämophilie
| leichte Hämophilie | mäßige Hämophilie | schwere Hämophilie | |
| Faktorstufe, % | 6-40 | 1-5 | <1 |
| Ursache der Blutung | Große Operation, Trauma | Leichtes Trauma, normalerweise nicht spontan | Spontan |
| Durchschnittsalter bei Diagnose | > 3 Jahre | 3 Monate | 1 Monat |
| Blutungsmuster | Gelenke, Weichteile ± Blutungen nach der Beschneidung, Blutungen bei chirurgischen Eingriffen. | Gelenke, Weichteile ± Blutungen nach der Beschneidung ± intrakranielle Blutung bei Neugeborenen, Blutungen bei chirurgischen Eingriffen. | Spontan in Gelenken und Weichteilen, Blutungen nach der Beschneidung, intrakranielle Blutung bei Neugeborenen, Blutungen bei chirurgischen Eingriffen. |
Tabelle 2. Arten von Hämophilie-Prophylaxeschemata.
| Primärprophylaxe | Regelmäßige und kontinuierliche Prophylaxe, beginnend bei fehlender dokumentierter Gelenkerkrankung, vor der zweiten klinisch erkennbaren Gelenkblutung und vor dem 3. Lebensjahr |
| Sekundärprophylaxe | Regelmäßige und kontinuierliche Prophylaxe wird nach ≥ 2 Gelenkblutungen, vor Beginn der Gelenkerkrankung und typischerweise ≥ 3 Jahren eingeleitet |
| Tertiärprophylaxe | Eine regelmäßige und kontinuierliche Prophylaxe wird nach dem Auftreten einer dokumentierten Gelenkerkrankung eingeleitet. Sie beginnt meist im Jugend- oder Erwachsenenalter. |
Tabelle 3. Empfohlene Behandlungsschemata für akute Blutungsepisoden (26)
| Schwere der Blutungsepisoden | Erforderlicher hämostatischer Faktorwert (% normal) | Hämophilie Aa | Hämophilie Bb | Kommentare |
| Geringfügig (frühe Hämarthrose, leichte Muskel- oder Mundblutung) | 40-60 % | 25 bis 40 IE/kg alle 12 bis 24 Stunden, je nach Bedarf; Wenn das Gelenk nach 24 Stunden weiterhin schmerzt, behandeln Sie es noch zwei Tage lang. | 40–60 IE/kg alle 24 Stunden nach Bedarf; Wenn das Gelenk nach 24 Stunden weiterhin schmerzt, behandeln Sie es noch zwei Tage lang. | Bei Hämarthrose verwenden Sie RICE (Ruhe, Ruhigstellung, kalte Kompressen und Hochlagerung). Bei oralen Blutungen ist eine antifibrinolytische Therapie von entscheidender Bedeutung. |
| Mäßig (Hämarthrose, starke Mund- oder Muskelblutung) | 60-80 % | Die Anfangsdosis beträgt 50 IE/kg. Dann 30 bis 40 IE/kg alle 12 bis 24 Stunden, je nach Bedarf für starke Blutungen. | Die Anfangsdosis beträgt 60 bis 80 IE/kg. Dann 40 bis 60 IE/kg alle 24 Stunden, je nach Bedarf für starke Blutungen | Bei Iliopsoas-Blutungen sollte die Behandlung 10 bis 14 Tage lang fortgesetzt werden. |
| Schwerwiegend (lebens- oder gliedmaßenbedrohliche Blutungen, gastrointestinale, intrakranielle oder intrathorakale Blutungen, Frakturen) | Anfänglich: 80–100 % Wartung: 30–60 % |
Die Anfangsdosis beträgt 50 I.E./kg, dann alle 12 Stunden 25 I.E./kg (im Krankenhaus können eine Überwachung der Faktoraktivität und eine Dosisanpassung erforderlich sein). | Die Anfangsdosis beträgt 80–100 I.E./kg, dann 50 I.E./kg alle 24 Stunden (im Krankenhaus kann eine Überwachung der Faktoraktivität und eine Dosisanpassung erforderlich sein). | Vor der Beurteilung vorsätzlich behandeln. Die Behandlung sollte 5 bis 7 Tage lang fortgesetzt werden. |
| Hämaturie | Eine leichte, schmerzlose Hämaturie kann bei völliger Ruhe und intensiver Flüssigkeitszufuhr (3 l/m2 Körperoberfläche/Tag) für maximal 48 Stunden behandelt werden. Bei anhaltender, schmerzhafter und/oder schwerer Hämaturie liegt der erforderliche Anfangswert bei 100 % und der Erhaltungsgrad bei 40–60 %. | Die Anfangsdosis beträgt 50 IE/kg. Wenn keine Besserung eintritt, 30–40 IE/kg alle 12–24 Stunden bis zur Besserung | Die Anfangsdosis beträgt 80 bis 100 IE/kg. Wenn keine Besserung eintritt, 30–40 IE/kg alle 12–24 Stunden bis zur Besserung | Vermeiden Sie Antifibrinolytika (kg pro Tag für 5–7 Tage). |
| Trauma oder Operation | Anfänglich: 100 % Erhaltung: 40–60 % bis zur vollständigen Wundheilung |
50 IE/kg; dann 25 IE/kg alle 12 Stunden (im Krankenhaus kann eine Überwachung der Faktoraktivität und eine Dosisanpassung erforderlich sein) | 100 IE/kg; dann 50 IE/kg alle 24 Stunden (im Krankenhaus kann eine Überwachung der Faktoraktivität und eine Dosisanpassung erforderlich sein) | Bewerten Sie den Inhibitor vor jeder geplanten Operation |
aDosisberechnung bei Hämophilie A: Die Gesamtdosis entspricht dem Gewicht des Patienten (in Kilogramm), multipliziert mit der gewünschten Erhöhung des Faktor-VIII-Spiegels, multipliziert mit 0,5 (Verteilungsvolumen). bDosisberechnung bei Hämophilie B: Die Gesamtdosis entspricht dem Gewicht des Patienten (in Kilogramm), multipliziert mit der gewünschten Erhöhung des Faktor-IX-Spiegels, multipliziert mit 1 (Verteilungsvolumen). |
||||
| Kommentar |
Hämophilie A und Hämophilie B sind angeborene Blutungsstörungen, die durch einen vollständigen oder teilweisen Mangel an FVIII bzw. FIX gekennzeichnet sind. Sie werden X-chromosomal-rezessiv vererbt, sodass überwiegend Männer betroffen sind.
Eine vollständige Familienanamnese zur Untersuchung von Blutungserscheinungen bei anderen Familienmitgliedern ist für die Beurteilung eines Patienten mit Verdacht auf Hämophilie unerlässlich, obwohl je nach Population 30 bis 50 % der Patienten eine sporadische De-novo-Mutation aufweisen. Diese Diagnose sollte bei jedem männlichen Neugeborenen mit ungewöhnlichen Blutungen und verlängerter aPTT in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten mit leichter Hämophilie wird die Diagnose möglicherweise erst im Jugend- oder frühen Erwachsenenalter im Rahmen einer Operation oder eines zahnärztlichen Eingriffs gestellt. Abnorme und übermäßige Blutungen führen zur Diagnose. Schwere Fälle sind durch spontane, anhaltende und wiederkehrende Blutungsepisoden gekennzeichnet, die hauptsächlich Weichteile und Synovialgelenke betreffen.
Der Ersatz von Gerinnungsfaktoren ist traditionell die Standardbehandlung bei Hämophilie. Allerdings sind adjuvante hämostatische Therapien auch bei der Kontrolle akuter Blutungsepisoden nützlich.
Die Hauptkomplikationen sind chronische Hämarthrosen mit Arthropathie und die Bildung von Antikörpern gegen die infundierten Gerinnungsfaktorkonzentrate (Inhibitoren). Die Kenntnis dieser Komplikationen und ihrer Behandlung sowie die Durchführung eines umfassenden Ansatzes für Patienten mit Hämophilie können dazu beitragen, die Symptome zu kontrollieren und die Lebensqualität von Menschen, die an dieser Erkrankung leiden, zu verbessern.
