L’hémophilie A et l’hémophilie B sont des troubles hémorragiques héréditaires caractérisés par un déficit complet ou partiel en facteurs de coagulation circulants VIII (FVIII) ou IX (FIX), respectivement. La caractéristique de l’hémophilie sévère est la présence d’épisodes hémorragiques anormaux spontanés, prolongés et récurrents affectant principalement les tissus mous et les articulations synoviales.
L’hémophilie A, ou hémophilie classique, est décrite depuis l’Antiquité. La documentation la plus ancienne se trouve dans le Talmud, un recueil d’écrits juridiques juifs du IVe siècle. Ces manuscrits indiquent que les jeunes garçons étaient exemptés de la circoncision si 2 fils précédents de la même mère étaient décédés des suites d’une hémorragie grave associée à la procédure.(1)
En 1803, John Conrad Otto fut le premier médecin à signaler un trouble de la coagulation, caractérisé par des hémorragies articulaires et musculaires, qui affectait exclusivement les hommes d’une même famille. Ce n’est qu’en 1828 que Friedrich Hopff, étudiant à l’Université de Zurich, et son professeur, le Dr Schonlein, ont utilisé le terme hémorraphilie pour désigner les patients présentant cette constellation de symptômes.(1)
L’hémophilie a souvent été qualifiée de « maladie royale » car plusieurs membres de la famille royale européenne ont été touchés par cette maladie. La reine Victoria d’Angleterre, la plus célèbre porteuse de l’hémophilie, a transmis la maladie à plusieurs de ses propres enfants, propageant ainsi la maladie à d’autres familles royales européennes. Le cas le plus connu est celui du tsarévitch Alexeï, fils du tsar russe Nicolas II. Aujourd’hui, nous savons que cette véritable maladie était en réalité l’hémophilie B. L’hémophilie B est également connue sous le nom de maladie de Christmas, après que Stephen Christmas ait été la première personne décrite comme atteinte de cette maladie en 1952.(1)
| Épidémiologie |
L’hémophilie A est 4 fois plus fréquente que l’hémophilie B, représentant 80 % de tous les cas d’hémophilie.
La prévalence estimée de l’hémophilie A est d’environ 1 naissance vivante sur 5 000 (2)(3) et celle de l’hémophilie B est de 1 naissance vivante sur 30 000.
L’hémophilie touche toutes les ethnies et races. Une méta-analyse récente estime qu’il y a environ 1 125 000 hommes vivant avec l’hémophilie dans le monde, dont environ 418 000 souffrent d’hémophilie grave.(4)(5)(6). Il a également été rapporté qu’aux États-Unis, la prévalence de la maladie grave est d’environ 50 % pour les patients atteints d’hémophilie A, comparativement à environ 30 % pour les patients atteints d’hémophilie B.(7)(8)(9).
| Physiopathologie |
Des saignements anormaux peuvent survenir lorsque des composants spécifiques du système hémostatique sont manquants ou dysfonctionnels. L’hémostase est le processus physiologique séquentiel et autorégulé qui commence dès qu’une blessure survient dans un tissu ou un vaisseau sanguin. L’hémostase normale entraîne la formation d’un caillot stable de plaquettes et de fibrine qui arrête le saignement tout en maintenant un flux sanguin normal.
La vasoconstriction sur le site de la lésion vasculaire constitue la première étape. Ceci est suivi par « l’hémostase primaire », dans laquelle un caillot plaquettaire initial, mais instable, se forme par adhésion, activation et agrégation de plaquettes sur l’endothélium vasculaire endommagé. L’hémostase primaire dépend d’une quantité adéquate de facteur von Willebrand (FVW) fonctionnellement normal.
La stabilisation du bouchon plaquettaire par la formation d’un caillot fibrine-plaquettes lié de manière covalente se produit au cours de « l’hémostase secondaire ». L’hémostase secondaire consiste en l’activation de tous les facteurs de la coagulation dans la cascade de la coagulation. Au sein de la cascade, le FVIII et le FIX forment un complexe enzymatique avec le facteur de coagulation
La régulation du processus hémostatique se fait par fibrinolyse. La fibrinolyse implique la dissolution du caillot formé une fois le processus de cicatrisation terminé, empêchant ainsi la formation de thrombus dans ce qui serait autrement des vaisseaux sanguins normaux. Les composants du système fibrinolytique comprennent l’antithrombine, l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI), la protéine C et la protéine S.(10)
Chez l’hémophilie, une carence partielle ou complète en FVIII ou FIX entraînera une diminution de la formation de fibrine, provoquant une diathèse hémorragique caractérisée par des épisodes hémorragiques récurrents et prolongés.(11) Les taux de FVIII ou de FIX sont exprimés en pourcentage de l’activité normale ou en unités internationales. par décilitre. La plage de référence pour les deux facteurs oscille entre 50 % et 150 % (0,50 à 1,50 UI/dl).
| La génétique |
L’hémophilie est héritée selon un modèle récessif lié à l’X.
Les hommes sont majoritairement touchés car ils possèdent un seul chromosome X, qui exprime le gène défectueux . Les hommes atteints peuvent transmettre le gène responsable de la maladie uniquement à leur progéniture féminine, appelée « porteuse obligatoire ». Les porteurs de l’hémophilie possèdent un gène FVIII ou FIX normal et un gène anormal et ont 50 % de chances de transmettre le gène à l’un de leurs enfants ; Les hommes qui héritent du gène de l’hémophilie expriment la maladie et les femmes deviennent porteuses.
Les femmes porteuses peuvent ou non présenter de faibles niveaux de facteurs et de symptômes . Une hémophilie légère peut être présente chez jusqu’à 25 % des porteurs hétérozygotes.(2) Rarement, les femmes peuvent manifester un phénotype hémorragique sévère. Cela se produit dans le contexte d’une femme hétérozygote composée née d’un père hémophile et d’une mère porteuse de l’hémophilie. Une femme porteuse peut également souffrir d’hémophilie en raison d’une lyonisation extrême du chromosome X normal.
Depuis que le gène FVIII a été décrit pour la première fois en 1983, différentes variantes de mutation ont été identifiées dans les gènes FVIII et FIX.(7) Les variantes les plus courantes chez les patients atteints d’hémophilie A sont les inversions de l’intron 22 et de l’intron 1. La première est identifiée dans environ 52% des patients atteints d’hémophilie A sévère, alors que cette dernière est retrouvée chez 1% à 5% de tous les patients atteints d’hémophilie A.
Les variantes génétiques les plus courantes identifiées dans l’hémophilie B sont les mutations faux-sens, qui expliquent environ 47 % de tous les cas.(12) Le projet « My Life, Our Future » a été créé en 2012 dans le but de créer un référentiel d’informations génétiques sur les personnes atteintes d’hémophilie B. atteints d’hémophilie aux États-Unis.
L’analyse des séquences des gènes FVIII et FIX a été offerte gratuitement aux patients hémophiles et aux porteurs présumés. En 2018, une analyse intermédiaire a identifié 700 variantes génétiques non signalées auparavant et a reclassé plusieurs variantes précédemment signalées comme mutations causant l’hémophilie comme étant non nocives.(13)
| Manifestations cliniques |
L’hémophilie est classée comme légère, modérée et sévère en fonction du niveau d’activité mesurable du facteur (Tableau 1). Il existe une corrélation directe entre les niveaux de FVIII ou de FIX et la gravité et la fréquence relative des signes et symptômes du patient. Les patients présentant des carences sévères et modérées ont tendance à présenter des symptômes dans les premiers mois suivant la naissance (2)(14)(15). Il a été suggéré que les patients atteints d’hémophilie B semblent présenter des signes et des symptômes de saignement moins graves et de meilleurs résultats à long terme. . terme que les patients atteints d’hémophilie A. (16)
Étant donné que ni le FVIII ni le FIX ne traversent le placenta , des signes et symptômes hémorragiques chez les personnes atteintes d’hémophilie, notamment celles présentant des formes sévères, peuvent survenir peu après la naissance ; Dans certains cas, des saignements peuvent même survenir dans l’utérus. Chez les nourrissons, l’hémorragie intracrânienne (HIC) qui survient pendant la naissance ou peu de temps après constitue une préoccupation majeure. L’utilisation de forceps pendant l’accouchement et l’extraction sous vide sont considérées comme des facteurs de risque élevés pour le développement de l’ICH.
L’incidence globale de l’HIC à la naissance chez les nouveau-nés hémophiles est estimée entre 4 % et 5 %, bien que des cas d’HIC spontanée aient également été signalés.(17) L’HIC devrait également être envisagée en cas de traumatisme crânien, comme chez un bébé. qui tombe d’un berceau ou d’un lit. Lorsqu’une HIC est suspectée chez un enfant hémophile, la perfusion immédiate d’un concentré de facteur avant une tomodensitométrie cérébrale (TDM) est indiquée et ne doit pas être retardée.
La caractéristique des saignements hémophiles est la survenue d’une hémarthrose aiguë spontanée.
L’hémarthrose aiguë est définie comme l’apparition soudaine d’un saignement dans l’espace articulaire, accompagné d’un œdème articulaire, de douleurs et d’une amplitude de mouvement réduite de l’articulation touchée. Les chevilles, les genoux et les coudes sont les articulations les plus fréquemment touchées. Les manifestations cliniques des hémorragies articulaires varient selon l’âge du patient et sont parfois difficiles à reconnaître par les professionnels de santé. Les nourrissons peuvent présenter de l’irritabilité et une réticence à utiliser le membre affecté.
Les enfants plus âgés et les adultes peuvent présenter des symptômes prodromiques caractérisés par une sensation de chaleur ou de picotement ou une sensation de plénitude et de raideur de l’articulation affectée avant l’apparition d’un œdème caractéristique et d’une amplitude de mouvement réduite. L’échographie musculo-squelettique au point d’intervention (POMS) devient la modalité d’imagerie privilégiée à la fois pour l’évaluation aiguë et la gestion des hémorragies articulaires et pour surveiller le développement et la progression des maladies articulaires subcliniques.
Contrairement à d’autres modalités d’imagerie telles que l’IRM, l’EMEPA est moins invasive, ne nécessite pas de sédation, prend moins de temps et s’est révélée exceptionnellement sensible dans la détection de très faibles quantités de sang intra-articulaire.(18) (19) À ce jour, plusieurs systèmes de notation EMEPA spécifiques à l’hémophilie ont été développés et sont à différents stades de validation.(19)
Lorsque plus de 4 épisodes hémorragiques surviennent dans la même articulation sur une période de 6 mois, le patient est considéré comme ayant développé une « articulation cible ». Des saignements répétés dans l’espace articulaire provoquent une réaction inflammatoire chronique, caractérisée par une réaction oxydative médiée par les cytokines processus et dépôt de fer, entraînant une prolifération vasculaire, une hypertrophie synoviale et une synovite chronique. La synovite chronique va déclencher un processus irréversible et destructeur appelé arthropathie hémophile.
Les saignements musculaires suivis de formation d’hématomes sont également fréquents chez les personnes atteintes d’hémophilie. Les muscles longs, comme le psoas-iliaque ou les quadriceps, sont les plus fréquemment touchés. Les patients présentant une hémorragie musculaire peuvent présenter des signes et symptômes légers et non spécifiques : une hémorragie du psoas-iliaque peut se manifester par une vague douleur à l’aine et une incapacité à étendre la hanche. Si le professionnel soupçonne un saignement du psoas, une confirmation par imagerie par résonance magnétique (IRM) ou EMEPA est indiquée.
Des saignements musculaires importants peuvent entraîner un syndrome des loges, qui affecte les structures neurovasculaires. Une perte de sang importante dans le muscle peut entraîner la formation d’une pseudotumeur. La pseudotumeur hémophile est une complication rare, survenant chez 1 à 2 % des patients atteints d’hémophilie sévère.(1) Une pseudotumeur est une masse kystique encapsulée chronique à expansion lente qui évolue après des hémorragies récurrentes vers des structures musculo-squelettiques étrangères. -articulaire.
Un autre site de saignement est le tractus gastro-intestinal.
Les patients présentant des hématomes intestinaux peuvent présenter des signes et des symptômes qui imitent un abdomen aigu.(20) L’hématurie, secondaire à un saignement provenant des reins ou de la vessie, est une manifestation courante chez les personnes atteintes d’hémophilie, en particulier chez celles présentant de graves déficiences. (21) Les saignements liés à l’éruption dentaire sont rares.
Les soins dentaires sont extrêmement importants pour les personnes hémophiles. Les professionnels de la santé doivent promouvoir des pratiques précoces et cohérentes d’hygiène dentaire afin de réduire le risque de développer une maladie parodontale. Des soins dentaires préventifs (nettoyage des dents) doivent être effectués régulièrement. Les extractions dentaires peuvent nécessiter une orientation vers un milieu hospitalier.
Les porteuses ou les femmes atteintes d’hémophilie légère courent également un risque de saignements utérins reproductifs anormaux associés à leurs règles et à l’accouchement. Ils peuvent également être confrontés à des problèmes de saignement lors d’interventions chirurgicales ou d’extractions dentaires.(22)
| Diagnostic |
Une histoire familiale complète explorant les manifestations possibles de saignement chez d’autres membres de la famille est essentielle pour l’évaluation d’un patient suspecté d’hémophilie. Compte tenu de l’étiologie génétique connue de la maladie, les questions sur les membres de la famille élargie peuvent s’avérer instructives.
Selon la population étudiée, 30 à 50 % des patients hémophiles présenteront une mutation sporadique de novo.
Ces patients sont nés d’une mère non porteuse avec des antécédents familiaux négatifs. Pour cette raison, les pédiatres devraient toujours envisager un diagnostic possible d’hémophilie chez tout nouveau-né de sexe masculin présentant des saignements inhabituels et un temps de céphaline activé (TCA) prolongé en isolement, malgré des antécédents familiaux négatifs d’hémophilie.(23)
Lorsqu’une hémophilie est suspectée, l’évaluation initiale en laboratoire doit inclure une formule sanguine complète, le temps de Quick, l’aPTT, des études de mélange en cas d’aPTT prolongé, le taux de fibrinogène, l’antigène VWF et le niveau d’activité.
Les enfants hémophiles ont un TCA isolé prolongé et une numération plaquettaire et un rapport temps de prothrombine/normalisé international normaux. Les patients atteints d’hémophilie sévère ont généralement un TCA 2 ou 3 fois supérieur à la limite supérieure de la normale. À moins que le patient ne présente un inhibiteur actif du FVIII ou du FIX, l’étude de mélange aPTT sera corrigée par l’ajout de plasma normal.
Certains cas d’hémophilie légère peuvent présenter un TCA normal en raison de la faible sensibilité du test dans le contexte de taux légèrement réduits de FVIII ou de FIX. Il n’est pas possible de déterminer la gravité de l’hémophilie uniquement par le degré de prolongation du TCA. Un test spécifique pour quantifier les niveaux d’activité du FVIII ou du FIX confirmera non seulement le diagnostic, mais aidera à différencier d’autres troubles hémorragiques héréditaires, tels que les déficits en facteurs de coagulation XI ou XII, qui sont également associés à un TCA prolongé isolé. .(24)
Les tests génétiques constituent un élément important de l’évaluation diagnostique de l’hémophilie. En plus de permettre un conseil génétique précis, certaines mutations reconnues sont associées au risque potentiel de développer des inhibiteurs, la complication la plus courante et la plus grave du traitement de l’hémophilie aujourd’hui.
Les nouveau-nés de sexe masculin nés d’un porteur connu de l’hémophilie devraient voir leur niveau de facteur quantifié au moment de l’accouchement à l’aide d’un échantillon de sang de cordon ombilical.
L’analyse du sang de cordon est préférable à la ponction veineuse car le prélèvement de sang de cordon minimise le risque d’hémorragie traumatique. Les procédures invasives, telles que la circoncision, doivent être retardées jusqu’à ce que le diagnostic d’hémophilie soit confirmé ou éliminé. Chez les nourrissons atteints d’hémophilie confirmée dont les parents demandent une circoncision, l’intervention doit être réalisée de manière élective par un chirurgien expérimenté en collaboration avec le centre de traitement de l’hémophilie (CTH).
Les patients atteints d’hémophilie légère peuvent ne pas être diagnostiqués avant l’adolescence ou au début de l’âge adulte, dans le cadre d’une intervention chirurgicale ou dentaire. Des saignements anormaux et excessifs conduiront au diagnostic.
La détermination de l’activité factorielle de base d’un porteur de l’hémophilie est importante pour la prise en charge, mais si elle est normale, cela n’exclut pas l’état de porteur. Les tests génétiques sont plus fiables que la mesure des niveaux de facteurs, en particulier chez une femme ayant une activité factorielle normale ou limite. L’identification précise des porteurs de l’hémophilie est importante pour gérer les symptômes hémorragiques actuels et traiter les complications hémorragiques potentielles associées à la grossesse et à l’accouchement.
Connaître le statut de porteur permet de formuler des recommandations appropriées pour évaluer la progéniture. (2) Les femmes suspectées d’hémophilie devraient également subir un test de dépistage de la maladie de von Willebrand (MVW), car les variantes de la maladie de von Willebrand ou la maladie de von Willebrand sévère de type 3 peuvent avoir un phénotype hémorragique similaire à celui de l’hémophilie.
| Prise en charge de l’hémophilie |
Traditionnellement, le remplacement des facteurs de coagulation constitue la norme de soins pour l’hémophilie.(25)(26) Cependant, les thérapies hémostatiques adjuvantes sont également utiles pour contrôler les épisodes hémorragiques aigus.
| Thérapies de remplacement des facteurs |
Le traitement de l’hémophilie a considérablement évolué. Dans les années 1950 et 1960, les événements hémorragiques étaient traités avec du sang total, du plasma frais congelé ou un cryoprécipité. Les personnes atteintes d’hémophilie sévère ont subi des hospitalisations prolongées en raison d’événements hémorragiques et ont développé une morbidité articulaire importante. Les années 1970 ont vu le développement de concentrés de facteurs dérivés du plasma.
Dans les années 1980 et au début des années 1990, la contamination de ces produits par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ainsi que par les hépatites B et C a dévasté la communauté hémophile. À cette époque, aux États-Unis, la plupart des personnes atteintes d’hémophilie ne traitaient les saignements qu’en fonction des besoins, en raison de difficultés liées à un approvisionnement adéquat en concentrés de facteurs et de préoccupations concernant la sécurité des facteurs.(27) En réponse aux inquiétudes liées aux épidémies de VIH et d’hépatite, la pureté et la sécurité Le concentré de facteur est devenu l’objectif thérapeutique.
Les stratégies de purification des concentrés dérivés du plasma ont intégré le développement d’un meilleur dépistage des donneurs de sang et de techniques d’élimination et d’inactivation virales : pasteurisation, traitement avec des solvants ou des détergents, chauffage à sec, chromatographie d’immunoaffinité et, plus récemment, nanofiltration.(28)(29)( 30) Ces techniques de purification n’ont pas donné lieu à de nouveaux rapports de transmission virale chez des patients utilisant des concentrés de facteurs dérivés du plasma depuis le milieu des années 1990.(31)
De nos jours, des concentrés de facteurs recombinants plus sûrs sont produits par transfection du gène humain FVIII ou FIX dans diverses lignées cellulaires, notamment l’ovaire de hamster chinois, le rein de bébé hamster et le rein embryonnaire humain.(31)(32) )(33)(34)( 35) Plusieurs générations de concentrés recombinants sont disponibles sur la base de l’inclusion ou de l’exclusion de protéines dérivées du plasma humain ou animal. Les concentrés recombinants de troisième génération à demi-vie standard sont couramment utilisés aux États-Unis. Ces concentrés contiennent des protéines dérivées du plasma humain ou animal dans leurs milieux de culture cellulaire.
Avec le développement de produits plus sûrs, le paradigme de traitement de l’hémophilie est passé du traitement des épisodes hémorragiques principalement à la demande à l’utilisation d’un traitement prophylactique : administrations régulières de concentré de facteur pour prévenir les événements hémorragiques. La prophylaxie est définie comme étant primaire, secondaire ou tertiaire (Tableau 2).(26) Il a été démontré que la prophylaxie initiée tôt dans la vie offre des avantages supérieurs à ceux d’un traitement épisodique à la demande.
Une prophylaxie précoce entraîne une réduction de plus de 90 % des taux de saignements articulaires et une réduction significative des maladies dégénératives des articulations, de l’arthropathie hémophile et des saignements potentiellement mortels.(36)(37) Schémas prophylactiques préférés basés sur la demi-vie standard de perfusion de FVIII à 25 à 40 UI/kg par dose tous les 2 à 3 jours pour les patients atteints d’hémophilie A et FIX de 40 à 60 UI/kg deux fois par semaine pour les patients atteints d’hémophilie B. Un régime individualisé pour prévenir les épisodes hémorragiques s’adapte aux besoins individuels du patient. .(26)(38)
Des doses similaires peuvent être utilisées en cas d’hémorragie intermenstruelle, en ciblant des niveaux de facteur de 80 % à 100 % ou plus pour la prise en charge des hémorragies critiques, notamment les hémorragies intracrâniennes, gastro-intestinales et iliopsoas.(26) Il est recommandé d’atteindre des niveaux de facteur. valeurs préopératoires supérieures à 50 % à 100 % selon la procédure spécifique (Tableau 3).(26) L’hémostase chirurgicale doit être guidée par un hématologue expert en coagulation en coordination avec le médecin local du patient.
La dose de facteur pour les épisodes hémorragiques aigus est calculée en multipliant le poids du patient (en kilogrammes) par le pourcentage souhaité du taux de FVIII ; ce total est ensuite multiplié par 0,5 (volume de distribution) chez les patients atteints d’hémophilie A. Pour les patients atteints d’hémophilie B, la dose totale sera égale au poids du patient (en kilogrammes) multiplié par le pourcentage souhaité du niveau de FIX, multiplié par 1 (volume de distribution).
Les vaccins de routine doivent être administrés aux enfants hémophiles à des intervalles adaptés à leur âge.
Les directives de la Fédération mondiale de l’hémophilie (FMH) recommandent d’administrer ces vaccins par voie sous-cutanée plutôt qu’intramusculaire. De la glace doit être appliquée sur le site d’injection pendant au moins 5 minutes après la vaccination et une pression doit être appliquée sur le site d’injection. le site pendant au moins 10 minutes.(26)
Il n’est pas recommandé d’administrer un concentré de facteur avant l’administration de vaccins. Pour les nourrissons subissant une circoncision, il est recommandé d’augmenter les taux circulants de facteur VIII ou IX de 80 à 100 % avant l’intervention. Les lignes directrices de la FMH suggèrent également l’utilisation d’une colle de fibrine comme traitement adjuvant.
Alors que le traitement prophylactique à domicile de l’hémophilie est devenu une routine, certains patients ont eu du mal à maintenir une observance adéquate du traitement en raison de difficultés d’accès veineux et de contraintes de temps.(39)(40)(41)(42) )(43) Cela a conduit à le développement de concentrés de facteurs à longue demi-vie visant à réduire le fardeau du traitement en diminuant le nombre de perfusions requises pour le traitement prophylactique. Des concentrés de FVIII à longue demi-vie ont récemment été développés avec différentes structures protéiques et procédés de fabrication, y compris la fusion Fc et la PEGylation, qui démontrent une modeste prolongation de la demi-vie du FVIII.(44)(45)(46)(47).
L’allongement de la demi-vie d’environ 1,5 fois(48) permet une administration prophylactique deux fois par semaine, par opposition à des perfusions trois fois par semaine ou tous les deux jours. Cela est dû en partie à l’interaction étroite du facteur VIII avec le FVW, sa protéine chaperonne dans la circulation.(49) Il pourrait bientôt y avoir une nouvelle classe de concentrés de FVIII qui pourraient prolonger davantage la demi-vie du FVIII, conduisant à une ou un dosage encore moins fréquent. (cinquante)
Les techniques permettant de produire des concentrés de FIX à demi-vie prolongée ont été les plus efficaces pour prolonger la demi-vie en utilisant les technologies de fusion Fc, de PEGylation ou de fusion d’albumine. (51)(52)(53) Ces modifications ont permis une administration prophylactique tous les 7 à 14 jours ou plus.(54)
| Thérapies de remplacement |
Le paradigme actuel du traitement de l’hémophilie s’est concentré sur le remplacement du facteur de coagulation spécifique déficient pour favoriser une hémostase normale.
Plusieurs groupes étudient de nouvelles thérapies non factorielles pour reproduire la fonction du cofacteur déficient ou modifier l’équilibre des protéines de la coagulation vers des protéines pro-hémostatiques.
L’émicizumab est un anticorps bispécifique monoclonal humanisé développé pour lier le FIX et le FX activés à la membrane phospholipidique imitant la fonctionnalité du cofacteur FVIII.(55)(56) L’émicizumab est administré par injection sous-cutanée, a une demi-vie de 4 à 5 semaines, et est approuvé pour la prophylaxie chez les personnes atteintes d’hémophilie A avec et sans inhibiteurs.(56)(57)(58)(59)
En raison de son mécanisme d’action, l’emicizumab est susceptible d’induire des événements indésirables graves tels qu’une thrombose et une microangiopathie thrombotique. (60) Ces événements indésirables ont été rapportés en particulier chez les personnes atteintes d’hémophilie A et d’inhibiteurs qui recevaient de manière concomitante du concentré d’émicizumab et du complexe prothrombique. activé par des épisodes hémorragiques intercurrents.(60) Les hémorragies traumatiques ou chirurgicales aiguës dans l’hémophilie A sans inhibiteurs doivent être prises en charge par des perfusions de concentré de FVIII, car l’emicizumab est utilisé uniquement à des fins prophylactiques.
Ce premier traitement sous-cutané sans facteur pour l’hémophilie A constitue une avancée majeure en matière de commodité pour le patient en matière de prophylaxie. Il convient de noter que les tests d’activité aPTT et FVIII de phase 1 ne seront pas précis chez les patients prenant de l’émicizumab, car les tests traditionnels nécessitent une activation du FVIII. L’activité précise du FVIII nécessite l’utilisation d’un test chromogénique du facteur VIII réactif bovin au cas où un patient prenant de l’émicizumab nécessiterait l’administration simultanée d’un concentré de FVIII.
D’autres thérapies non factorielles actuellement en développement reposent sur la découverte que certaines personnes atteintes d’hémophilie et présentant des caractéristiques prothrombotiques concomitantes, telles que l’antithrombine ou un déficit en facteur V Leiden, présentent un phénotype hémorragique plus léger.(61)(62) Le Fitusiran est un médicament expérimental, un petit ARN interférent conçu pour supprimer l’antithrombine grâce à l’inactivation post-transcriptionnelle des gènes dans les hépatocytes, augmentant ainsi la quantité de génération de thrombine.(63) Ce mécanisme d’action crée cependant un risque potentiel de développement d’événements thrombotiques.(64)
L’analyse intermédiaire d’un essai clinique de phase 1 a rapporté le décès d’un patient associé au fitusiran, impliquant le développement d’une thrombose des sinus cérébraux après l’administration concomitante de concentrés de FVIII.(65) L’essai clinique a repris et a récemment rapporté des données positives sur l’efficacité et l’innocuité à long terme du étude d’extension de phase 2 (66)
Le TFPI est un inhibiteur de sérine protéase de type Kunitz qui régule physiologiquement la production excessive de thrombine en inhibant l’interaction du facteur tissulaire avec le facteur VII activé (FVII) et le FX activé dans la cascade de la coagulation.(67) Le concizumab est un anticorps monoclonal humanisé expérimental qui bloque le action régulatrice physiologique du TFPI, augmentant par la suite la génération de thrombine chez les patients hémophiles et les individus en bonne santé. Cette thérapie est actuellement en essai clinique. (68)(69)(70) Ces études ont été temporairement suspendues en raison de certains rapports de thromboses non mortelles, mais ont depuis été reprises.(71)
D’autres thérapies sans facteurs moins développées, notamment l’inhibition de la protéine S ou de la protéine C activée, sont actuellement à l’étude. Récemment, une serpine (inhibiteur de la sérine protéase) a été conçue pour inhiber spécifiquement les activités anticoagulantes de la protéine C activée tout en préservant ses autres fonctions, rétablissant ainsi l’hémostase dans des modèles murins d’hémophilie.(72)(73)
Un autre mécanisme potentiel d’inhibition de la protéine C activée consiste à utiliser des anticorps monoclonaux inhibiteurs.(74) Un petit ARN interférent a également été développé dans des modèles murins d’hémophilie pour « faire taire » la production de protéine S, ce qui peut rééquilibrer la coagulation.(75). Ces thérapies sans facteurs étudiés peuvent constituer des voies supplémentaires pour une prise en charge future.
| Thérapie génique |
Le remède définitif contre l’hémophilie est depuis longtemps le rêve des patients atteints de cette maladie. (76) L’hémophilie B a connu ses premiers succès au début des années 2010 avec le transfert de gènes médié par des vecteurs associés à l’adénovirus, suivi quelques années plus tard par l’hémophilie A. (77)(78)(79) Le matériel génétique du gène FVIII ou FIX sont conditionnés dans une capside d’adénovirus recombinant puis perfusés par voie intraveineuse.
Le vecteur viral contenant le matériel génétique est ensuite délivré aux hépatocytes qui le transfectent et produisent le facteur de coagulation déficient. Grâce à la thérapie génique, les activités du FVIII et du FIX ont été augmentées chez les patients atteints d’hémophilie sévère jusqu’à des niveaux compatibles avec ceux observés dans l’hémophilie légère, voire même des niveaux hémostatiques normaux.
La légère augmentation des taux de transaminases qui se produit lors de la transfection génique est généralement transitoire. Les patients sont généralement traités par une cure de corticostéroïdes. Une sécurité supplémentaire à long terme englobe l’intégration possible du génome du vecteur adénoviral dans le foie, bien que cela se produise nettement moins qu’avec d’autres virus. (76)(80) Les questions concernant la thérapie génique comprennent la sécurité à long terme, l’efficacité, la durabilité de la réponse et la fenêtre thérapeutique appropriée.(76)(81)(82)
| Thérapies hémostatiques adjuvantes |
La desmopressine, un analogue synthétique de la vasopressine, augmente de manière transitoire les taux de FVIII et de VWF et peut être utilisée pour contrôler les saignements mineurs chez les patients atteints d’hémophilie A qui présentent une réponse documentée à ce médicament. La réponse est définie comme une augmentation de 2 à 3 fois par rapport aux niveaux de base de FVIII, avec un pic 30 à 60 minutes après l’administration.
La desmopressine n’est pas efficace chez les patients atteints d’hémophilie A sévère et n’est pas indiquée chez les patients atteints d’hémophilie B. La réponse à la desmopressine diminue avec l’administration répétée (tachyphylaxie) et elle est généralement contre-indiquée chez les enfants de moins de 2 ans en raison du risque potentiel d’effet dilutif. hyponatrémie et convulsions.
Les agents antifibrinolytiques tels que l’acide tranexamique et l’acide epsilon aminocaproïque sont utiles pour contrôler les saignements dans les zones présentant une activité fibrinolytique accrue, telles que la muqueuse buccale et la cavité nasale. Ils peuvent être utilisés en association avec un traitement de remplacement par facteur pour prévenir les saignements associés aux interventions chirurgicales. Ces agents se sont également révélés efficaces pour contrôler la ménorragie chez les femmes atteintes d’hémophilie légère.
| Complications liées à l’hémophilie |
Les principales complications classiques à long terme de l’hémophilie sont les hémarthroses chroniques accompagnées d’arthropathie hémophile et le développement d’anticorps contre les concentrés de facteurs de coagulation perfusés (inhibiteurs).
À mesure que les personnes atteintes d’hémophilie vivent plus longtemps, elles développent également des comorbidités liées à l’âge. Des études ont montré une incidence élevée d’obésité, de maladies cardiovasculaires (83) et de maladies rénales chroniques. (21) Le risque accru de saignement chez les hémophiles et l’absence de lignes directrices solides fondées sur des données probantes pour la gestion de ces comorbidités créent un risque plus élevé de complications médicales.
Le développement d’inhibiteurs constitue aujourd’hui la complication la plus grave du traitement de l’hémophilie. Cela reste un défi clinique important et coûteux pour le professionnel de la santé. Les inhibiteurs sont des anticorps spécifiques d’immunoglobuline G de type G dirigés contre le FVIII ou le FIX qui neutralisent normalement l’activité du facteur perfusé. Des inhibiteurs se développent chez environ 35 % des patients atteints d’hémophilie A sévère et 5 % des patients atteints d’hémophilie B sévère.
Les inhibiteurs ont tendance à se développer au cours des 50 premiers jours d’exposition, bien que la plupart des inhibiteurs se développent au cours des 20 premiers jours d’exposition, ce qui correspond à un âge moyen de 1 à 2 ans au début.(15) Les patients atteints d’hémophilie modérée et légère peuvent développer inhibiteurs, mais en tant qu’adultes jeunes ou plus âgés.
Plusieurs facteurs de risque ont été identifiés associés à un risque accru de développer des inhibiteurs. hémophilie sévère; mutations génétiques spécifiques, y compris délétions importantes et mutations faux-sens ; antécédents familiaux d’inhibiteurs ; et l’origine ethnique afro-américaine et hispanique sont des facteurs de risque non modifiables et spécifiques au patient pour le développement d’inhibiteurs.(83)
Les facteurs de risque environnementaux pour le développement d’inhibiteurs comprennent le jeune âge lors de la première exposition au traitement, le type de concentré (dérivé du plasma ou recombinant) utilisé dans le traitement, l’intensité de la dose et l’utilisation d’une prophylaxie par rapport à un traitement à la demande. Récemment, l’étude SIPPET a été la première grande étude prospective randomisée à étudier les différences dans le risque de développement d’inhibiteurs entre les concentrés de facteurs dérivés du plasma et les concentrés de facteurs recombinants chez les enfants atteints d’hémophilie A n’ayant jamais été traités.(84)
Les résultats de l’étude suggèrent que les patients recevant des concentrés recombinants sont plus susceptibles de développer des inhibiteurs que ceux recevant des produits dérivés du plasma. Cependant, la population étudiée se trouvait en grande partie en dehors des États-Unis et les participants présentaient un nombre plus élevé de mutations associées à un risque plus élevé de développement d’inhibiteurs. Ces résultats ont déclenché un débat sur le régime prophylactique approprié à initier chez les enfants nouvellement diagnostiqués hémophiles.
Il est également important de considérer que tous les concentrés recombinants n’ont pas été inclus dans l’étude, ce qui soulève la question de savoir si ces résultats pourraient être généralisés à tous les produits recombinants de FVIII, y compris les concentrés standards et les plus récents à demi-vie prolongée.
Le principal objectif thérapeutique des patients présentant des inhibiteurs est l’éradication complète des anticorps. L’induction de l’immuno-tolérance (ITI) reste la stratégie la plus efficace pour l’éradication des inhibiteurs. Cela implique l’utilisation de doses élevées et fréquentes de concentrés de facteurs afin que le système immunitaire du patient tolère le facteur et, par conséquent, la production d’anticorps soit réduite.
Actuellement, les indications de l’ITI sont individualisées et dépendent des caractéristiques cliniques et des préférences du patient. L’émicizumab est récemment devenu une autre option pour les patients atteints d’hémophilie A et d’inhibiteurs. Des études cliniques ont montré une grande efficacité dans la prévention des événements hémorragiques lorsque les patients atteints d’hémophilie A avec inhibiteurs reçoivent une prophylaxie par emicizumab au lieu de l’ITI, même si ces patients auront toujours besoin d’un agent de contournement ou de doses élevées de concentrés de FVIII pour traiter les épisodes. hémorragique aiguë.
Il est essentiel que le clinicien connaisse le statut des inhibiteurs du patient et sache comment gérer les épisodes hémorragiques aigus sévères chez les patients présentant des inhibiteurs positifs, y compris l’utilisation d’agents de contournement tels que le concentré de FVII recombinant activé et les concentrés de complexe prothrombique activé ou la nécessité de doses plus élevées de Concentrés de FVIII (patients atteints d’hémophilie A) ou de FIX (patients atteints d’hémophilie B).
| Soins complets pour l’hémophilie |
Les lignes directrices 2020 de la FMH pour la prise en charge de l’hémophilie stipulent qu’un modèle de soins multidisciplinaire complet doit être établi pour les soins aux personnes hémophiles.
Des centres de traitement complet de l’hémophilie (HTC) ont été organisés dans le monde entier. Cette stratégie de traitement garantit que les personnes atteintes d’hémophilie ont accès à une gamme complète de spécialités cliniques et de services de laboratoire appropriés à la bonne gestion de leur maladie et des complications associées.(26)
En 1973, la National Hemophilia Foundation a lancé une campagne de deux ans visant à créer un réseau national de centres de diagnostic et de traitement de l’hémophilie aux États-Unis. Il existe à ce jour plus de 140 CTH à travers le pays.
La mise en place de cette approche globale au cours des 40 dernières années a grandement amélioré la qualité de vie non seulement des personnes atteintes d’hémophilie, mais également de toutes les personnes atteintes de troubles de la coagulation, leur permettant ainsi de vivre une vie plus indépendante et plus productive.
Une étude portant sur 3 000 personnes hémophiles a montré que les personnes traitées dans un CTH étaient 40 % moins susceptibles de mourir d’une complication liée à l’hémophilie que celles qui n’avaient pas reçu de soins dans un CTH.(8) De même, les personnes hémophiles qui ont été soignées dans un CTH. ceux qui séjournent dans un centre de traitement étaient 40 % moins susceptibles d’être hospitalisés pour des complications hémorragiques.(8)
Tableau 1. Gravité de l’hémophilie
| hémophilie légère | hémophilie modérée | hémophilie sévère | |
| Niveau de facteur, % | 6-40 | 1-5 | <1 |
| Cause du saignement | Chirurgie majeure, traumatisme | Traumatisme mineur, généralement non spontané | Spontané |
| Âge moyen au moment du diagnostic | > 3 ans | 3 mois | 1 mois |
| Modèle de saignement | Articulations, tissus mous ± saignements après circoncision, saignements lors d’interventions chirurgicales. | Articulations, tissus mous ± saignement après circoncision ± hémorragie intracrânienne néonatale, saignement lors d’interventions chirurgicales. | Spontané dans les articulations et les tissus mous, saignement après circoncision, hémorragie intracrânienne néonatale, saignement lors d’interventions chirurgicales. |
Tableau 2. Types de schémas thérapeutiques prophylactiques contre l’hémophilie.
| Prophylaxie primaire | Prophylaxie régulière et continue débutant en l’absence de maladie articulaire documentée, avant la deuxième hémorragie articulaire cliniquement évidente et avant l’âge de 3 ans |
| Prophylaxie secondaire | Prophylaxie régulière et continue initiée après ≥ 2 saignements articulaires, avant l’apparition de la maladie articulaire et généralement ≥ 3 ans |
| Prophylaxie tertiaire | Prophylaxie régulière et continue initiée après l’apparition d’une maladie articulaire documentée. Cela commence généralement à l’adolescence ou à l’âge adulte. |
Tableau 3. Schémas thérapeutiques recommandés pour les épisodes hémorragiques aigus (26)
| Gravité des épisodes hémorragiques | Niveau de facteur hémostatique requis (% normal) | Hémophilie Aa | Hémophilie Bb | commentaires |
| Mineur (hémarthrose précoce, saignement musculaire ou buccal mineur) | 40-60% | 25 à 40 UI/kg toutes les 12 à 24 heures, selon les besoins ; Si l’articulation continue de faire mal après 24 heures, traitez pendant 2 jours supplémentaires. | 40 à 60 UI/kg toutes les 24 heures selon les besoins ; Si l’articulation continue de faire mal après 24 heures, traitez pendant 2 jours supplémentaires. | Pour l’hémarthrose, utilisez RICE (repos, immobilisation, compresses froides et élévation). Pour les hémorragies buccales, un traitement antifibrinolytique est essentiel. |
| Modéré (hémarthrose, saignement buccal ou musculaire important) | 60-80% | La dose initiale est de 50 UI/kg. Puis 30 à 40 UI/kg toutes les 12 à 24 heures selon les besoins en cas de saignement important. | La dose initiale est de 60 à 80 UI/kg. Puis 40 à 60 UI/kg toutes les 24 heures selon les besoins en cas de saignement important | En cas de saignement du psoas-iliaque, le traitement doit être poursuivi pendant 10 à 14 jours. |
| Majeur (hémorragie mettant la vie ou un membre en danger, hémorragie gastro-intestinale, intracrânienne ou intrathoracique, fractures) | Initial : 80 à 100 % Entretien : 30 à 60 % |
La dose initiale est de 50 UI/kg, puis de 25 UI/kg toutes les 12 h (une surveillance de l’activité des facteurs et un ajustement de la dose peuvent être nécessaires en milieu hospitalier) | La dose initiale est de 80 à 100 UI/kg, puis de 50 UI/kg toutes les 24 h (une surveillance de l’activité des facteurs et un ajustement de la dose peuvent être nécessaires en milieu hospitalier) | Traiter de manière présomptive avant l’évaluation. Le traitement doit se poursuivre pendant 5 à 7 jours. |
| Hématurie | Une hématurie légère et indolore peut être traitée par un repos complet et une hydratation intense (3 l/m2 de surface corporelle/jour) pendant 48 heures maximum. En cas d’hématurie persistante, douloureuse et/ou sévère, le niveau initial requis est de 100 % et le niveau d’entretien est de 40 à 60 %. | La dose initiale est de 50 UI/kg. Si le problème n’est pas résolu, 30 à 40 UI/kg toutes les 12 à 24 heures jusqu’à résolution | La dose initiale est de 80 à 100 UI/kg. Si le problème n’est pas résolu, 30 à 40 UI/kg toutes les 12 à 24 heures jusqu’à résolution | Eviter les antifibrinolytiques kg par jour pendant 5 à 7 j) |
| Traumatisme ou intervention chirurgicale | Initial : 100 % Entretien : 40 à 60 % jusqu’à ce que la cicatrisation soit complète |
50 UI/kg ; puis 25 UI/kg toutes les 12 h (une surveillance de l’activité des facteurs et un ajustement de la dose peuvent être nécessaires en milieu hospitalier) | 100 UI/kg ; puis 50 UI/kg toutes les 24 h (une surveillance de l’activité des facteurs et un ajustement de la dose peuvent être nécessaires en milieu hospitalier) | Évaluer l’inhibiteur avant toute intervention chirurgicale élective |
aCalcul de la dose dans l’hémophilie A : la dose totale est égale au poids du patient (en kilogrammes) multiplié par l’augmentation souhaitée du taux de facteur VIII, multiplié par 0,5 (volume de distribution). bCalcul de la dose dans l’hémophilie B : la dose totale est égale au poids du patient (en kilogrammes) multiplié par l’augmentation souhaitée du taux de facteur IX, multiplié par 1 (volume de distribution). |
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| Commentaire |
L’hémophilie A et l’hémophilie B sont des troubles hémorragiques héréditaires caractérisés respectivement par un déficit complet ou partiel en FVIII ou en FIX. Ils sont hérités selon un modèle récessif lié à l’X, de sorte que les hommes sont principalement touchés.
Une histoire familiale complète explorant les manifestations hémorragiques chez d’autres membres de la famille est essentielle pour l’évaluation d’un patient suspecté d’hémophilie même si, selon la population, 30 à 50 % des patients auront une mutation sporadique de novo. Ce diagnostic doit être envisagé chez tout nouveau-né de sexe masculin présentant des saignements inhabituels et un TCA prolongé.
Les patients atteints d’hémophilie légère peuvent ne pas être diagnostiqués avant l’adolescence ou au début de l’âge adulte, dans le cadre d’une intervention chirurgicale ou dentaire. Des saignements anormaux et excessifs conduiront au diagnostic. Les cas graves sont caractérisés par des épisodes hémorragiques spontanés, prolongés et récurrents qui touchent principalement les tissus mous et les articulations synoviales.
Le remplacement des facteurs de coagulation constitue traditionnellement la norme de soins pour l’hémophilie ; cependant, les thérapies hémostatiques adjuvantes sont également utiles pour contrôler les épisodes hémorragiques aigus.
Les principales complications sont l’hémarthrose chronique avec arthropathie et le développement d’anticorps contre les concentrés de facteurs de coagulation perfusés (inhibiteurs). Connaître ces complications et leur prise en charge, ainsi que mener une approche globale du patient hémophile, contribueront à contrôler les symptômes et à améliorer la qualité de vie des personnes qui souffrent de ce trouble.
