L’emofilia A e l’emofilia B sono malattie emorragiche ereditarie caratterizzate rispettivamente dal deficit totale o parziale dei fattori circolanti della coagulazione VIII (FVIII) o IX (FIX). La caratteristica dell’emofilia grave è la presenza di episodi emorragici anomali spontanei, prolungati e ricorrenti che colpiscono principalmente i tessuti molli e le articolazioni sinoviali.
L’emofilia A, o emofilia classica, è stata descritta fin dall’antichità. La documentazione più antica si trova nel Talmud, una raccolta di scritti giudaici del IV secolo. Questi manoscritti affermano che i ragazzi erano esentati dalla circoncisione se 2 figli precedenti della stessa madre erano morti a causa di una grave emorragia associata alla procedura.(1)
Nel 1803 John Conrad Otto fu il primo medico a denunciare una malattia emorragica, caratterizzata da emorragie articolari e muscolari, che colpiva esclusivamente i maschi della stessa famiglia. Fu solo nel 1828 che Friedrich Hopff, uno studente dell’Università di Zurigo, e il suo professore, il dottor Schonlein, usarono il termine emorrafilia per i pazienti che presentavano questa costellazione di sintomi.(1)
L’emofilia è stata spesso chiamata “la malattia reale” perché diversi membri della famiglia reale europea ne erano affetti. La regina Vittoria d’Inghilterra, la più famosa portatrice di emofilia, trasmise la malattia a molti dei suoi figli, diffondendo la malattia ad altre famiglie reali europee. Il caso più noto è quello di Tsarevich Alexei, figlio dello zar russo Nicola II. Oggi sappiamo che questa vera malattia era in realtà l’emofilia B. L’emofilia B è anche conosciuta come malattia di Christmas, dopo che Stephen Christmas fu la prima persona descritta con questa condizione nel 1952.(1)
| Epidemiologia |
L’emofilia A è 4 volte più comune dell’emofilia B e comprende l’80% di tutti i casi di emofilia.
La prevalenza stimata dell’emofilia A è di circa 1 su 5.000 nati vivi (2)(3) e dell’emofilia B è di 1 su 30.000 nati vivi.
L’emofilia colpisce tutte le etnie e le razze. Una recente meta-analisi ha stimato che nel mondo vivono circa 1.125.000 uomini affetti da emofilia, di cui circa 418.000 soffrono di emofilia grave.(4)(5)(6) È stato inoltre riportato che negli Stati Uniti la prevalenza della malattia grave è pari a circa il 50% per i pazienti affetti da emofilia A rispetto a circa il 30% per i pazienti affetti da emofilia B.(7)(8)(9)
| Fisiopatologia |
Sanguinamento anomalo può verificarsi quando componenti specifici del sistema emostatico mancano o non sono disfunzionali. L’emostasi è il processo fisiologico sequenziale e autoregolato che inizia non appena si verifica una lesione a un tessuto o a un vaso sanguigno. L’emostasi normale determina la formazione di un coagulo stabile di piastrine e fibrina che arresta il sanguinamento mantenendo il normale flusso sanguigno.
La vasocostrizione nel sito della lesione vascolare è il passo iniziale. Questa è seguita dalla “emostasi primaria”, in cui un coagulo piastrinico iniziale, ma instabile, si forma attraverso l’adesione, l’attivazione e l’aggregazione delle piastrine sull’endotelio vascolare danneggiato. L’emostasi primaria dipende da una quantità adeguata di fattore di von Willebrand (VWF) funzionalmente normale.
La stabilizzazione del tappo piastrinico attraverso la formazione di un coagulo fibrina-piastrine legato covalentemente avviene durante l’“emostasi secondaria”. L’emostasi secondaria consiste nell’attivazione di tutti i fattori della coagulazione nella cascata della coagulazione. All’interno della cascata FVIII e FIX formano un complesso enzimatico con il fattore della coagulazione
La regolazione del processo emostatico avviene attraverso la fibrinolisi. La fibrinolisi comporta la dissoluzione del coagulo formatosi al termine del processo di guarigione della ferita, prevenendo così la formazione di trombi in quelli che altrimenti sarebbero normali vasi sanguigni. I componenti del sistema fibrinolitico includono l’antitrombina, l’inibitore della via del fattore tissutale (TFPI), la proteina C e la proteina S.(10)
Nell’emofilia, una carenza parziale o completa di FVIII o FIX comporterà una ridotta formazione di fibrina, causando una diatesi emorragica caratterizzata da episodi emorragici ricorrenti e prolungati.(11) I livelli di FVIII o FIX sono espressi come percentuale dell’attività normale o come unità internazionali per decilitro. L’intervallo di riferimento per entrambi i fattori oscilla tra il 50% e il 150% (0,50–1,50 UI/dl).
| Genetica |
L’emofilia è ereditata con un pattern recessivo legato all’X.
Sono colpiti soprattutto gli uomini perché hanno un singolo cromosoma X, che esprime il gene difettoso . Gli uomini affetti possono trasmettere il gene che causa la malattia solo alle loro figlie femmine, chiamate “portatrici obbligate”. I portatori di emofilia hanno un gene FVIII o FIX normale e uno anomalo e hanno una probabilità del 50% di trasmettere il gene a uno qualsiasi dei loro figli; Gli uomini che ereditano il gene dell’emofilia esprimono la malattia e le donne ne diventano portatrici.
Le donne portatrici possono o meno presentare bassi livelli di fattori e sintomi . Una lieve emofilia può essere presente fino al 25% dei portatori eterozigoti.(2) Raramente, le donne possono manifestare un fenotipo emorragico grave. Ciò si verifica nel contesto di una donna eterozigote composta nata da un padre affetto da emofilia e da una madre portatrice di emofilia. Una donna portatrice può anche avere emofilia a causa dell’estrema lionizzazione del cromosoma X normale.
Da quando il gene FVIII è stato descritto per la prima volta nel 1983, sono state identificate diverse varianti di mutazione nei geni FVIII e FIX.(7) Le varianti più comuni nei pazienti affetti da emofilia A sono le inversioni dell’introne 22 e dell’introne 1. La prima è identificata in circa 52% dei pazienti affetti da emofilia A grave, mentre quest’ultima si riscontra nell’1%-5% di tutti i pazienti affetti da emofilia A.
Le varianti genetiche più comuni identificate nell’emofilia B sono mutazioni missenso, che spiegano circa il 47% di tutti i casi.(12) Il progetto "My Life, Our Future" è stato istituito nel 2012 con l’obiettivo di creare un archivio di informazioni genetiche delle persone con emofilia negli Stati Uniti.
L’analisi della sequenza dei geni FVIII e FIX è stata offerta gratuitamente ai pazienti emofilici e ai sospetti portatori. Nel 2018, un’analisi provvisoria ha identificato 700 varianti genetiche precedentemente non segnalate e ha riclassificato come non dannose diverse varianti precedentemente segnalate come mutazioni che causano l’emofilia.(13)
| Manifestazioni cliniche |
L’emofilia è classificata come lieve, moderata e grave in base al livello di attività misurabile del fattore (Tabella 1). Esiste una correlazione diretta tra i livelli di FVIII o FIX e la gravità e la frequenza relativa dei segni e dei sintomi del paziente. I pazienti con carenze gravi e moderate tendono a presentare sintomi nei primi mesi dopo la nascita (2)(14)(15) È stato suggerito che i pazienti affetti da emofilia B sembrano avere segni e sintomi di sanguinamento meno gravi e migliori esiti a lungo termine . termine rispetto ai pazienti con emofilia A. (16)
Poiché né il FVIII né il FIX attraversano la placenta , segni e sintomi di sanguinamento nelle persone affette da emofilia, specialmente in quelle con forme gravi, possono verificarsi subito dopo la nascita; In alcuni casi, il sanguinamento può verificarsi anche nell’utero. Nei neonati, l’emorragia intracranica (ICH) che si verifica durante la nascita o subito dopo costituisce una delle principali preoccupazioni. L’uso del forcipe durante il parto e l’estrazione con vuoto sono considerati fattori di rischio elevato per lo sviluppo dell’ICH.
Si stima che l’incidenza complessiva dell’ICH alla nascita nei neonati affetti da emofilia sia compresa tra il 4% e il 5%, sebbene siano stati segnalati anche casi di ICH spontaneo.(17) L’ICH dovrebbe essere preso in considerazione anche in caso di trauma cranico, come in un neonato. chi cade dalla culla o dal letto. Quando si sospetta un’emorragia intracranica in un bambino affetto da emofilia, è indicata l’infusione immediata del concentrato del fattore prima della tomografia computerizzata (TC) cerebrale e non deve essere ritardata.
La caratteristica del sanguinamento emofilico è la comparsa di emartro acuto spontaneo.
L’emartrosi acuta è definita come la comparsa improvvisa di sanguinamento nello spazio articolare, accompagnata da edema articolare, dolore e ridotta mobilità dell’articolazione colpita. Caviglie, ginocchia e gomiti sono le articolazioni più frequentemente colpite. Le manifestazioni cliniche del sanguinamento articolare variano a seconda dell’età del paziente e talvolta sono difficili da riconoscere da parte dei professionisti medici. I neonati possono presentarsi con irritabilità e riluttanza a usare l’arto colpito.
I bambini più grandi e gli adulti possono presentare sintomi prodromici caratterizzati da una sensazione di calore o formicolio o una sensazione di pienezza e rigidità dell’articolazione colpita prima della comparsa del caratteristico edema e di una ridotta mobilità. L’ecografia muscoloscheletrica point-of-care (POMS) sta diventando la modalità di imaging preferita sia per la valutazione acuta e la gestione dei sanguinamenti articolari sia per il monitoraggio dello sviluppo e della progressione della malattia articolare subclinica.
A differenza di altre modalità di imaging come la risonanza magnetica, l’EMEPA è meno invasiva, non richiede sedazione, richiede meno tempo ed è risultata eccezionalmente sensibile nel rilevare quantità molto basse di sangue intrarticolare.(18) (19) Ad oggi, sono stati sviluppati diversi sistemi di punteggio EMEPA specifici per l’emofilia e si trovano in diverse fasi di convalida.(19)
Quando si verificano più di 4 episodi di sanguinamento nella stessa articolazione in un periodo di 6 mesi, si ritiene che il paziente abbia sviluppato una "articolazione bersaglio ". Il sanguinamento ripetuto nello spazio articolare provoca una reazione infiammatoria cronica, caratterizzata da un’azione ossidativa mediata dalle citochine. processo e deposizione di ferro, con conseguente proliferazione vascolare, ipertrofia sinoviale e sinovite cronica. La sinovite cronica innescherà un processo irreversibile e distruttivo noto come artropatia emofilica.
Anche il sanguinamento muscolare con conseguente formazione di ematomi è comune nelle persone affette da emofilia. I muscoli lunghi, come l’ileopsoas o il quadricipite, sono i più comunemente colpiti. I pazienti con emorragia muscolare possono presentare segni e sintomi lievi e non specifici: un’emorragia dell’ileopsoas può presentarsi come un vago dolore all’inguine e un’incapacità di estendere l’anca. Se il professionista sospetta un sanguinamento dello psoas, è indicata la conferma con risonanza magnetica (MRI) o EMEPA.
Un sanguinamento muscolare esteso può provocare la sindrome compartimentale, che colpisce le strutture neurovascolari. Grandi quantità di perdite di sangue nel muscolo possono portare alla formazione di pseudotumore. Lo pseudotumore emofilico è una complicanza rara, che si verifica nell’1%-2% dei pazienti con emofilia grave.(1) Uno pseudotumore è una massa cistica incapsulata cronica, a lenta espansione, che evolve dopo emorragie ricorrenti in strutture muscolo-scheletriche estranee. -articolare.
Un altro sito di sanguinamento è il tratto gastrointestinale.
I pazienti con ematomi intestinali possono presentare segni e sintomi che imitano un addome acuto.(20) L’ematuria, secondaria a sanguinamento derivante dai reni o dalla vescica, è una manifestazione comune nelle persone affette da emofilia, specialmente in quelle con gravi carenze. (21) Il sanguinamento correlato all’eruzione dei denti è raro.
Le cure dentistiche sono estremamente importanti per le persone affette da emofilia. Gli operatori sanitari dovrebbero promuovere pratiche coerenti di igiene dentale precoce per ridurre il rischio di sviluppare la malattia parodontale. Le cure dentistiche preventive (pulizia dei denti) dovrebbero essere eseguite regolarmente. Le estrazioni dentali possono richiedere il rinvio a un contesto ospedaliero.
I portatori o le donne con emofilia lieve sono anche a rischio di sanguinamento uterino riproduttivo anomalo associato al periodo mestruale e al parto. Potrebbero anche affrontare problemi di sanguinamento durante interventi chirurgici o estrazioni dentali.(22)
| Diagnosi |
Un’anamnesi familiare completa che esplori le possibili manifestazioni di sanguinamento in altri membri della famiglia è essenziale per la valutazione di un paziente con sospetta emofilia. Data la nota eziologia genetica del disturbo, le domande sui membri della famiglia allargata possono essere illuminanti.
A seconda della popolazione studiata, dal 30% al 50% dei pazienti affetti da emofilia presenterà una mutazione sporadica de novo.
Questi pazienti nascono da una madre non portatrice con una storia familiare negativa. Per questo motivo, i pediatri dovrebbero sempre considerare la possibile diagnosi di emofilia in qualsiasi neonato maschio con sanguinamento insolito e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) prolungato in isolamento nonostante un’anamnesi familiare negativa per emofilia.(23)
Quando si sospetta l’emofilia, la valutazione di laboratorio iniziale deve includere un emocromo completo, tempo di protrombina, aPTT, studi sulle miscele in caso di aPTT prolungato, livello di fibrinogeno, antigene VWF e livello di attività.
I bambini affetti da emofilia hanno un aPTT isolato prolungato, una conta piastrinica e un rapporto tempo di protrombina/internazionale normalizzato normali. I pazienti con emofilia grave di solito hanno un aPTT 2 o 3 volte superiore al limite superiore della norma. A meno che il paziente non abbia un inibitore attivo del FVIII o del FIX, lo studio di miscelazione dell’aPTT correggerà con l’aggiunta di plasma normale.
Alcuni casi di emofilia lieve possono presentarsi con un aPTT normale a causa della bassa sensibilità del test nel contesto di livelli lievemente ridotti di FVIII o FIX. Non è possibile determinare la gravità dell’emofilia esclusivamente dal grado di prolungamento dell’aPTT. Un test specifico per quantificare i livelli di attività del FVIII o del FIX non solo confermerà la diagnosi ma aiuterà a differenziare altri disturbi emorragici ereditari, come le carenze dei fattori della coagulazione XI o XII, che sono anche associati ad aPTT prolungato isolato. .(24)
I test genetici sono una parte importante della valutazione diagnostica dell’emofilia. Oltre a consentire un’accurata consulenza genetica, alcune mutazioni riconosciute sono associate al rischio potenziale di sviluppare inibitori, la complicanza più comune e grave oggi del trattamento dell’emofilia.
I livelli di fattore dei neonati maschi nati da un portatore noto di emofilia dovrebbero essere quantificati al momento del parto utilizzando un campione di sangue del cordone ombelicale.
L’esame del sangue cordonale è preferibile alla venipuntura poiché il prelievo del sangue cordonale riduce al minimo il rischio di emorragia traumatica. Le procedure invasive, come la circoncisione, dovrebbero essere ritardate fino a quando la diagnosi di emofilia non sarà confermata o eliminata. Nei neonati con emofilia confermata i cui genitori richiedono una circoncisione, la procedura dovrebbe essere eseguita elettivamente da un chirurgo esperto in collaborazione con il centro di trattamento dell’emofilia (CTH).
I pazienti affetti da emofilia lieve potrebbero non essere diagnosticati fino all’adolescenza o alla prima età adulta nel contesto di un intervento chirurgico o di una procedura odontoiatrica. Un sanguinamento anomalo ed eccessivo porterà alla diagnosi.
Determinare l’attività del fattore basale di un portatore di emofilia è importante per la gestione, ma se è normale, non esclude lo stato di portatore. I test genetici sono più affidabili della misurazione dei livelli dei fattori, soprattutto in una donna con un’attività dei fattori normale o borderline. L’identificazione accurata dei portatori di emofilia è importante per gestire i sintomi emorragici attuali e affrontare le potenziali complicanze emorragiche associate alla gravidanza e al parto.
Conoscere lo stato di portatore consente di formulare raccomandazioni appropriate per la valutazione della prole. (2) Le donne con sospetta emofilia dovrebbero essere sottoposte al test anche per la malattia di von Willebrand (VWD), poiché le varianti della VWD o la VWD grave di tipo 3 possono avere un fenotipo emorragico simile a quello dell’emofilia.
| Gestione dell’emofilia |
Tradizionalmente, la sostituzione dei fattori della coagulazione è stata lo standard di cura per l’emofilia.(25)(26) Tuttavia, le terapie emostatiche adiuvanti sono utili anche nel controllo degli episodi emorragici acuti.
| Terapie sostitutive dei fattori |
Il trattamento dell’emofilia si è evoluto in modo significativo. Negli anni ’50 e ’60, gli eventi emorragici venivano trattati con sangue intero, plasma fresco congelato o crioprecipitato. Gli individui con emofilia grave hanno subito ricoveri prolungati per eventi emorragici e hanno sviluppato una significativa morbilità articolare. Gli anni ’70 hanno portato allo sviluppo di concentrati di fattori derivati dal plasma.
Negli anni ’80 e all’inizio degli anni ’90, la contaminazione di questi prodotti con il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e con l’epatite B e C ha devastato la comunità dell’emofilia. Durante quel periodo, negli Stati Uniti, la maggior parte delle persone affette da emofilia trattava gli eventi emorragici solo se necessario a causa delle difficoltà con un’adeguata fornitura di concentrati di fattori e delle preoccupazioni sulla sicurezza dei fattori.(27) In risposta alle preoccupazioni relative alle epidemie di HIV ed epatite, la purezza e la sicurezza del concentrato di fattori divenne il focus terapeutico.
Le strategie di purificazione per i concentrati derivati dal plasma hanno incorporato lo sviluppo di un migliore screening dei donatori di sangue e di tecniche per la rimozione e l’inattivazione virale: pastorizzazione, trattamento con solventi o detergenti, riscaldamento a secco, cromatografia di immunoaffinità e, più recentemente, nanofiltrazione.(28)(29)( 30) Queste tecniche di purificazione non hanno prodotto ulteriori segnalazioni di trasmissione virale in pazienti che utilizzavano concentrati di fattori derivati dal plasma dalla metà degli anni ’90.(31)
Oggigiorno, concentrati di fattori ricombinanti più sicuri vengono prodotti attraverso la trasfezione del gene FVIII o FIX umano in varie linee cellulari, tra cui ovaie di criceto cinese, reni di cuccioli di criceto e reni embrionali umani.(31)(32) )(33)(34)( 35) Sono disponibili più generazioni di concentrati ricombinanti basati sull’inclusione o sull’esclusione di proteine derivate dal plasma umano o animale. I concentrati ricombinanti di terza generazione con emivita standard sono comunemente usati negli Stati Uniti. Questi concentrati contengono proteine derivate dal plasma umano o animale nei loro terreni di coltura cellulare.
Con lo sviluppo di prodotti più sicuri, il paradigma terapeutico dell’emofilia è passato dal trattamento degli episodi emorragici principalmente su richiesta all’uso della terapia profilattica: somministrazioni regolarmente programmate di concentrato di fattori per prevenire eventi emorragici. La profilassi è definita come primaria, secondaria o terziaria (Tabella 2).(26) La profilassi iniziata precocemente nella vita ha dimostrato di fornire benefici superiori rispetto alla terapia episodica su richiesta.
La profilassi precoce determina una riduzione superiore al 90% dei tassi di sanguinamento articolare e riduzioni significative della malattia articolare degenerativa, dell’artropatia emofilica e dei sanguinamenti potenzialmente letali.(36)(37) Regimi profilattici preferiti basati sull’emivita standard infondere FVIII a Da 25 a 40 UI/kg per dose ogni 2-3 giorni per i pazienti con emofilia A e FIX da 40 a 60 UI/kg due volte a settimana per i pazienti con emofilia B. Un regime individualizzato per prevenire episodi di sanguinamento si adatta alle esigenze individuali del paziente .(26)(38)
Dosi simili possono essere utilizzate per eventi di sanguinamento da rottura, mirando a livelli di fattore compresi tra l’80% e il 100% o superiori per la gestione di emorragie critiche, inclusi sanguinamenti intracranici, gastrointestinali e ileopsoas.(26) Si raccomanda il raggiungimento di livelli di fattore. valori preoperatori superiori al 50% al 100% a seconda della procedura specifica (Tabella 3).(26) L’emostasi chirurgica deve essere guidata da un ematologo esperto in coagulazione in coordinamento con il medico locale del paziente.
La dose del fattore per gli episodi emorragici acuti viene calcolata moltiplicando il peso del paziente (in chilogrammi) per la percentuale desiderata del livello di FVIII; questo totale viene poi moltiplicato per 0,5 (volume di distribuzione) nei pazienti affetti da emofilia A. Per i pazienti affetti da emofilia B, la dose totale sarà pari al peso del paziente (in chilogrammi) moltiplicato per la percentuale desiderata del livello FIX, moltiplicato per 1 (volume di distribuzione).
I vaccini di routine dovrebbero essere somministrati ai bambini affetti da emofilia ad intervalli adeguati all’età.
Le linee guida della Federazione Mondiale dell’Emofilia (WFH) raccomandano di somministrare questi vaccini per via sottocutanea anziché per via intramuscolare. Applicare del ghiaccio sul sito di iniezione per almeno 5 minuti dopo la vaccinazione e applicare pressione sul sito di iniezione. sito per almeno 10 minuti.(26)
Non è consigliabile somministrare il fattore concentrato prima della somministrazione dei vaccini. Per i neonati sottoposti a circoncisione, si raccomanda di aumentare i livelli circolanti di fattore VIII o IX dall’80% al 100% prima della procedura. Le linee guida WFH suggeriscono anche l’uso di un sigillante di fibrina come terapia adiuvante.
Poiché il trattamento profilattico domiciliare dell’emofilia è diventato di routine, alcuni pazienti hanno avuto difficoltà a mantenere un’adeguata aderenza al trattamento a causa delle difficoltà di accesso venoso e dei vincoli di tempo.(39)(40)(41)(42) )(43) Ciò ha portato a lo sviluppo di fattori a lunga emivita si concentra sulla riduzione del peso del trattamento diminuendo il numero di infusioni richieste per la terapia profilattica. Recentemente sono stati sviluppati concentrati di FVIII a lunga emivita con diverse strutture proteiche e processi di produzione, tra cui la fusione Fc e la PEGilazione, che dimostrano un modesto prolungamento dell’emivita del FVIII.(44)(45)(46)(47)
L’estensione dell’emivita di circa 1,5 volte(48) consente un dosaggio profilattico due volte a settimana rispetto alle infusioni 3 volte a settimana o a giorni alterni. Ciò è dovuto in parte alla stretta interazione del fattore VIII con il VWF, la sua proteina trasportatrice chaperone presente in circolo.(49) Potrebbe presto esserci una nuova classe di concentrati di FVIII che potrebbe estendere ulteriormente l’emivita del FVIII, portando a o anche un dosaggio meno frequente. (cinquanta)
Le tecniche per produrre concentrati FIX con emivita estesa hanno avuto maggior successo nell’estendere l’emivita utilizzando le tecnologie di fusione Fc, PEGilazione o fusione dell’albumina. (51)(52)(53) Queste modifiche hanno consentito la somministrazione profilattica ogni 7-14 giorni o più.(54)
| Terapie sostitutive |
L’attuale paradigma del trattamento dell’emofilia si è concentrato sulla sostituzione dello specifico fattore di coagulazione carente per promuovere la normale emostasi.
Diversi gruppi stanno studiando nuove terapie non fattoriali per replicare la funzione del cofattore carente o modificare l’equilibrio delle proteine della coagulazione verso quelle pro-emostatiche.
Emicizumab è un anticorpo monoclonale bispecifico umanizzato sviluppato per legare FIX e FX attivati alla membrana fosfolipidica mimando la funzionalità del cofattore FVIII.(55)(56) Emicizumab viene somministrato tramite iniezione sottocutanea, ha un’emivita di 4-5 settimane, ed è approvato per la profilassi nelle persone affette da emofilia A con e senza inibitori.(56)(57)(58)(59)
A causa del suo meccanismo d’azione, emicizumab può potenzialmente indurre eventi avversi gravi come trombosi e microangiopatia trombotica. (60) Questi eventi avversi sono stati segnalati in particolare in soggetti affetti da emofilia A e inibitori che ricevevano contemporaneamente emicizumab concentrato e complesso protrombinico. attivato da episodi emorragici intercorrenti.(60) Il sanguinamento acuto traumatico o chirurgico nell’emofilia A senza inibitori deve essere gestito con infusioni di fattore VIII concentrato poiché emicizumab è utilizzato solo per la profilassi.
Questa prima terapia sottocutanea priva di fattori per l’emofilia A rappresenta un importante progresso nella comodità del paziente per la profilassi. Va notato che i test di fase 1 dell’aPTT e dell’attività del FVIII non saranno accurati nei pazienti che assumono emicizumab poiché i test tradizionali richiedono l’attivazione del FVIII. L’attività precisa del FVIII richiede l’uso di un test cromogenico del fattore VIII reattivo bovino nel caso in cui un paziente che assume emicizumab richieda la somministrazione simultanea del concentrato di FVIII.
Altre terapie non fattoriali attualmente in fase di sviluppo si basano sulla scoperta che alcune persone affette da emofilia e concomitanti caratteristiche protrombotiche, come l’antitrombina o il deficit del fattore V di Leiden, hanno un fenotipo emorragico più lieve.(61)(62) Fitusiran è un farmaco sperimentale, un piccolo RNA interferente progettato per sopprimere l’antitrombina attraverso il silenziamento genico post-trascrizionale negli epatociti, aumentando la quantità di trombina generata.(63) Questo meccanismo d’azione, tuttavia, crea un potenziale rischio per lo sviluppo di eventi trombotici.(64)
L’analisi provvisoria di uno studio clinico di fase 1 ha riportato la morte di un paziente associata al fitusiran che ha comportato lo sviluppo di trombosi del seno cerebrale dopo la somministrazione concomitante di concentrati di FVIII.(65) Lo studio clinico è stato ripreso e recentemente hanno riportato dati positivi sull’efficacia e sulla sicurezza a lungo termine per studio di estensione di fase 2 (66)
TFPI è un inibitore della serina proteasi di tipo Kunitz che regola fisiologicamente la produzione eccessiva di trombina inibendo l’interazione del fattore tissutale con il fattore VII attivato (FVII) e l’FX attivato nella cascata della coagulazione.(67) Concizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato sperimentale che blocca la azione regolatoria fisiologica del TFPI, aumentando successivamente la generazione di trombina nei pazienti con emofilia e negli individui sani. Questa terapia è attualmente in fase di sperimentazione clinica. (68)(69)(70) Questi studi sono stati temporaneamente sospesi a causa di alcune segnalazioni di trombosi non fatali, ma da allora sono stati ripresi.(71)
Sono attualmente allo studio altre terapie prive di fattori meno sviluppate, inclusa l’inibizione della proteina S o della proteina C attivata. Recentemente, una serpina (inibitore della serina proteasi) è stata progettata per inibire specificamente le attività anticoagulanti della proteina C attivata preservandone le altre funzioni, ripristinando l’emostasi in modelli murini di emofilia.(72)(73)
Un altro potenziale meccanismo di inibizione della proteina C attivata è attraverso anticorpi monoclonali inibitori.(74) Un piccolo RNA interferente è stato sviluppato anche in modelli murini di emofilia per "silenziare" la produzione della proteina S, che può riequilibrare la coagulazione.(75) Queste terapie senza fattori in esame potrebbero rappresentare ulteriori strade per la gestione futura.
| Terapia genetica |
La cura definitiva per l’emofilia è stata a lungo il sogno dei pazienti affetti da questo disturbo. (76) L’emofilia B ha visto il primo successo all’inizio degli anni 2010 con il trasferimento genico mediato da vettori associati ad adenovirus, seguito pochi anni dopo dall’emofilia A. (77)(78)(79) Il materiale Genetica per il gene FVIII o FIX vengono confezionati in un capside di adenovirus ricombinante e quindi infusi per via endovenosa.
Il vettore virale con materiale genetico viene quindi consegnato agli epatociti che lo trasfettano e producono il fattore di coagulazione carente. Attraverso la terapia genica, le attività del FVIII e del FIX sono state aumentate nei pazienti con emofilia grave a livelli coerenti con quelli riscontrati nell’emofilia lieve, o anche con livelli emostatici normali.
Il leggero aumento dei livelli di transaminasi che si verifica con la trasfezione genetica è solitamente transitorio. I pazienti vengono solitamente trattati con un ciclo di corticosteroidi. Un’ulteriore sicurezza a lungo termine comprende la possibile integrazione del genoma del vettore adenovirale nel fegato, sebbene ciò avvenga in modo significativamente inferiore rispetto ad altri virus. (76)(80) Le domande sulla terapia genica includono la sicurezza a lungo termine, l’efficacia, la durata della risposta e la finestra terapeutica appropriata.(76)(81)(82)
| Terapie emostatiche adiuvanti |
La desmopressina, un analogo sintetico della vasopressina, aumenta transitoriamente i livelli di FVIII e VWF e può essere utilizzata per controllare sanguinamenti minori nei pazienti affetti da emofilia A che hanno una risposta documentata a questo farmaco. La risposta è definita come un aumento da 2 a 3 volte rispetto ai livelli basali di FVIII, con un picco tra 30 e 60 minuti dopo la somministrazione.
La desmopressina non è efficace nei pazienti con emofilia A grave e non è indicata nei pazienti con emofilia B. La risposta alla desmopressina diminuisce con la somministrazione ripetuta (tachifilassi) ed è solitamente controindicata nei bambini di età inferiore a 2 anni a causa del potenziale rischio di diluizione. iponatriemia e convulsioni.
Gli agenti antifibrinolitici come l’acido tranexamico e l’acido epsilon aminocaproico sono utili nel controllare il sanguinamento in aree con aumentata attività fibrinolitica, come la mucosa orale e la cavità nasale. Possono essere utilizzati in combinazione con la terapia sostitutiva dei fattori per prevenire il sanguinamento associato alle procedure chirurgiche. Questi agenti hanno dimostrato di essere efficaci anche nel controllare la menorragia nelle donne con emofilia lieve.
| Complicazioni legate all’emofilia |
Le principali complicanze classiche a lungo termine dell’emofilia sono gli emartri cronici con concomitante artropatia emofilica e lo sviluppo di anticorpi contro i concentrati di fattori della coagulazione infusi (inibitori).
Poiché le persone affette da emofilia vivono più a lungo, sviluppano anche comorbilità legate all’età. Gli studi hanno dimostrato un’alta incidenza di obesità, malattie cardiovascolari (83) e malattie renali croniche. (21) L’aumento del rischio di sanguinamento nell’emofilia e la mancanza di solide linee guida basate sull’evidenza per la gestione di queste comorbidità creano un rischio maggiore di complicanze mediche.
Lo sviluppo di inibitori è oggi la complicanza più grave del trattamento dell’emofilia. Rimane una sfida clinica significativa e costosa per il professionista sanitario. Gli inibitori sono anticorpi immunoglobulinici specifici di tipo G diretti contro il FVIII o il FIX che normalmente neutralizzano l’attività del fattore infuso. Gli inibitori si sviluppano in circa il 35% dei pazienti con emofilia A grave e nel 5% dei pazienti con emofilia B grave.
Gli inibitori tendono a svilupparsi entro i primi 50 giorni di esposizione, sebbene la maggior parte degli inibitori si sviluppi entro i primi 20 giorni di esposizione, che corrisponde a un’età media di 1-2 anni all’esordio.(15) I pazienti con emofilia moderata e lieve possono sviluppare inibitori, ma da adulti giovani o anziani.
Sono stati identificati diversi fattori di rischio associati ad un aumento del rischio di sviluppare inibitori. emofilia grave; mutazioni genetiche specifiche, comprese ampie delezioni e mutazioni missenso; storia familiare di inibitori; e l’etnia afroamericana e ispanica sono fattori di rischio non modificabili e specifici del paziente per lo sviluppo di inibitori.(83)
I fattori di rischio ambientale per lo sviluppo degli inibitori comprendono la giovane età alla prima esposizione al trattamento, il tipo di concentrato (derivato dal plasma vs. ricombinante) utilizzato nel trattamento, l’intensità della dose e l’uso della profilassi rispetto al trattamento al bisogno. Recentemente, lo studio SIPPET è stato il primo ampio studio prospettico randomizzato a indagare le differenze nel rischio di sviluppo di inibitori tra concentrati di fattori derivati dal plasma e ricombinanti in bambini affetti da emofilia A precedentemente non trattati.(84)
I risultati dello studio suggeriscono che i pazienti che ricevono concentrati ricombinanti hanno maggiori probabilità di sviluppare inibitori rispetto a quelli che ricevono prodotti derivati dal plasma. Tuttavia, la popolazione dello studio era in gran parte al di fuori degli Stati Uniti e i partecipanti presentavano un numero maggiore di mutazioni associate a un rischio più elevato di sviluppo di inibitori. Questi risultati hanno acceso un dibattito sul regime profilattico appropriato da avviare nei bambini con nuova diagnosi di emofilia.
È anche importante considerare che non tutti i concentrati ricombinanti sono stati inclusi nello studio, sollevando la questione se questi risultati potessero essere generalizzati a tutti i prodotti ricombinanti a base di FVIII, compresi i concentrati standard e quelli più recenti con emivita estesa.
Il principale obiettivo terapeutico dei pazienti con inibitori è la completa eradicazione degli anticorpi. L’induzione della tolleranza immunitaria (ITI) rimane la strategia più efficace per l’eradicazione degli inibitori. Implica l’uso di dosi elevate e frequenti di concentrati di fattori in modo che il sistema immunitario del paziente tolleri il fattore e, successivamente, si riduca la produzione di anticorpi.
Attualmente, le indicazioni per l’ITI sono individualizzate e dipendono dalle caratteristiche cliniche e dalle preferenze del paziente. Emicizumab è recentemente diventato un’altra opzione per i pazienti affetti da emofilia A e inibitori. Studi clinici hanno dimostrato un’elevata efficacia nel prevenire eventi emorragici quando i pazienti affetti da emofilia A con inibitori ricevono la profilassi con emicizumab anziché ITI, sebbene questi pazienti necessitino comunque di un agente di bypass o di dosi elevate di concentrati di FVIII per trattare gli episodi. emorragico acuto.
È fondamentale che il medico conosca lo stato dell’inibitore del paziente e come gestire gli episodi di sanguinamento acuto grave nei pazienti con inibitori positivi, compreso l’uso di agenti di bypass come il concentrato di FVII ricombinante attivato e i concentrati di complesso protrombinico attivato o la necessità di dosi più elevate di FVIII concentrati (pazienti con emofilia A) o FIX (pazienti con emofilia B).
| Terapia completa dell’emofilia |
Le linee guida WFH 2020 per la gestione dell’emofilia affermano che dovrebbe essere stabilito un modello di cura multidisciplinare completo nella cura delle persone affette da emofilia.
In tutto il mondo sono stati organizzati centri completi per il trattamento dell’emofilia (HTC). Questa strategia di trattamento garantisce che le persone affette da emofilia abbiano accesso a una gamma completa di specialità cliniche e servizi di laboratorio adeguati per la corretta gestione della loro condizione e delle complicanze associate.(26)
Nel 1973, la National Hemophilia Foundation lanciò una campagna biennale per stabilire la creazione di una rete nazionale di centri di diagnosi e cura dell’emofilia negli Stati Uniti. Ad oggi sono più di 140 i CTH in tutto il Paese.
L’istituzione di questo approccio globale negli ultimi 40 anni ha notevolmente migliorato la qualità della vita non solo delle persone affette da emofilia ma anche di tutte le persone affette da disturbi emorragici, consentendo loro di vivere una vita più indipendente e produttiva.
Uno studio su 3.000 persone affette da emofilia ha dimostrato che le persone trattate presso un HTC avevano il 40% in meno di probabilità di morire per una complicazione correlata all’emofilia rispetto a coloro che non avevano ricevuto cure presso un HTC.(8) Allo stesso modo, le persone con emofilia curate poiché in un centro di trattamento avevano il 40% in meno di probabilità di essere ricoverati in ospedale per complicazioni emorragiche.(8)
Tabella 1. Gravità dell’emofilia
| emofilia lieve | emofilia moderata | emofilia grave | |
| Livello del fattore, % | 6-40 | 1-5 | <1 |
| Causa di sanguinamento | Intervento chirurgico importante, trauma | Trauma minore, solitamente non spontaneo | Spontaneo |
| Età media alla diagnosi | > 3 anni | 3 mesi | 1 mese |
| Modello di sanguinamento | Articolazioni, tessuti molli ± sanguinamento dopo circoncisione, sanguinamento con procedure chirurgiche. | Articolazioni, tessuti molli ± sanguinamento dopo circoncisione ± emorragia intracranica neonatale, sanguinamento con procedure chirurgiche. | Spontaneo nelle articolazioni e nei tessuti molli, sanguinamento dopo la circoncisione, emorragia intracranica neonatale, sanguinamento con procedure chirurgiche. |
Tabella 2. Tipi di regimi di profilassi dell’emofilia.
| Profilassi primaria | Profilassi regolare e continua da iniziare in assenza di patologia articolare documentata, prima della seconda emorragia articolare clinicamente evidente e prima dei 3 anni di età |
| Profilassi secondaria | Profilassi regolare e continua iniziata dopo ≥ 2 sanguinamenti articolari, prima dell’insorgenza della malattia articolare e tipicamente ≥ 3 anni |
| Profilassi terziaria | Profilassi regolare e continua iniziata dopo l’insorgenza di malattia articolare documentata. Di solito inizia nell’adolescenza o nell’età adulta. |
Tabella 3. Regimi terapeutici raccomandati per episodi emorragici acuti (26)
| Gravità degli episodi emorragici | Livello del fattore emostatico richiesto (% normale) | Emofilia Aa | Emofilia Bb | Commenti |
| Minori (emartrosi precoce, sanguinamento muscolare o orale minore) | 40-60% | da 25 a 40 UI/kg ogni 12-24 ore, secondo necessità; Se l’articolazione continua a far male dopo 24 ore, trattare per altri 2 giorni. | 40-60 UI/kg ogni 24 ore al bisogno; Se l’articolazione continua a far male dopo 24 ore, trattare per altri 2 giorni. | Per l’emartro utilizzare il RISO (riposo, immobilizzazione, impacchi freddi ed elevazione). Per il sanguinamento orale, la terapia antifibrinolitica è fondamentale. |
| Moderato (emartrosi, sanguinamento orale o muscolare significativo) | 60-80% | La dose iniziale è di 50 UI/kg. Quindi da 30 a 40 UI/kg ogni 12-24 ore secondo necessità in caso di sanguinamento significativo. | La dose iniziale è compresa tra 60 e 80 UI/kg. Quindi da 40 a 60 UI/kg ogni 24 ore secondo necessità in caso di sanguinamento significativo | Per il sanguinamento dell’ileopsoas, il trattamento deve continuare per 10-14 giorni. |
| Maggiore (sanguinamento pericoloso per la vita o per gli arti, sanguinamento gastrointestinale, intracranico o intratoracico, fratture) | Iniziale: 80–100% Mantenimento: 30–60% |
La dose iniziale è 50 UI/kg, quindi 25 UI/kg ogni 12 h (in ambito ospedaliero possono essere necessari il monitoraggio dell’attività dei fattori e l’aggiustamento della dose) | La dose iniziale è 80-100 UI/kg, quindi 50 UI/kg ogni 24 h (in ambito ospedaliero possono essere necessari il monitoraggio dell’attività dei fattori e l’aggiustamento della dose) | Trattare presuntivamente prima della valutazione. Il trattamento dovrebbe continuare per 5-7 giorni. |
| Ematuria | L’ematuria lieve e indolore può essere trattata con riposo completo e idratazione intensa (3 l/m2 di superficie corporea/giorno) per un massimo di 48 ore. Per l’ematuria persistente, dolorosa e/o grave, il livello iniziale richiesto è del 100% e il livello di mantenimento è del 40-60%. | La dose iniziale è di 50 UI/kg. Se il problema non viene risolto, 30-40 UI/kg ogni 12-24 ore fino alla risoluzione | La dose iniziale è compresa tra 80 e 100 UI/kg. Se il problema non viene risolto, 30-40 UI/kg ogni 12-24 ore fino alla risoluzione | Evitare antifibrinolitici kg al giorno per 5-7 d) |
| Trauma o intervento chirurgico | Iniziale: 100% Mantenimento: 40–60% fino al completamento della guarigione della ferita |
50 UI/kg; quindi 25 UI/kg ogni 12 h (in ambito ospedaliero possono essere necessari il monitoraggio dell’attività dei fattori e l’aggiustamento della dose) | 100 UI/kg; quindi 50 UI/kg ogni 24 h (in ambito ospedaliero possono essere necessari il monitoraggio dell’attività dei fattori e l’aggiustamento della dose) | Valutare l’inibitore prima di qualsiasi intervento chirurgico elettivo |
aCalcolo della dose nell’emofilia A: la dose totale è pari al peso del paziente (in chilogrammi) moltiplicato per l’aumento desiderato del livello di fattore VIII, moltiplicato per 0,5 (volume di distribuzione). bCalcolo della dose nell’emofilia B: la dose totale è pari al peso del paziente (in chilogrammi) moltiplicato per l’aumento desiderato del livello di fattore IX, moltiplicato per 1 (volume di distribuzione). |
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| Commento |
L’emofilia A e l’emofilia B sono malattie emorragiche ereditarie caratterizzate rispettivamente da deficit totale o parziale di FVIII o FIX. La trasmissione è recessiva legata all’X, per cui sono colpiti prevalentemente i maschi.
Un’anamnesi familiare completa che esplori le manifestazioni emorragiche in altri membri della famiglia è essenziale per la valutazione di un paziente con sospetta emofilia sebbene, a seconda della popolazione, dal 30% al 50% dei pazienti avrà una mutazione sporadica de novo. Questa diagnosi deve essere presa in considerazione in qualsiasi neonato maschio con sanguinamento insolito e aPTT prolungato.
I pazienti affetti da emofilia lieve potrebbero non essere diagnosticati fino all’adolescenza o alla prima età adulta nel contesto di un intervento chirurgico o di una procedura odontoiatrica. Un sanguinamento anomalo ed eccessivo porterà alla diagnosi. I casi gravi sono caratterizzati da episodi emorragici spontanei, prolungati e ricorrenti che colpiscono principalmente i tessuti molli e le articolazioni sinoviali.
La sostituzione dei fattori della coagulazione è stata tradizionalmente lo standard di cura per l’emofilia; tuttavia, le terapie emostatiche adiuvanti sono utili anche nel controllo degli episodi emorragici acuti.
Le principali complicanze sono l’emartro cronico con artropatia e lo sviluppo di anticorpi contro i concentrati di fattori della coagulazione infusi (inibitori). Conoscere queste complicazioni e la loro gestione, oltre ad adottare un approccio globale al paziente affetto da emofilia, aiuterà a controllare i sintomi e a migliorare la qualità della vita delle persone che soffrono di questo disturbo.
