| Einführung |
Akutes rheumatisches Fieber (ARF) ist eine verzögerte Autoimmunreaktion auf eine Streptokokken-A-Infektion, die zu einer entzündlichen Multisystemerkrankung führt.
Eine kardiale Beteiligung bei akuten Erkrankungen kann zu einer rheumatischen Herzerkrankung (RC) führen. Chronische Herzklappenschäden können zu Herzversagen, Herzrhythmusstörungen, Schlaganfall und vorzeitigem Tod führen.1
In den letzten 50 Jahren ist die Krankheit aus Ländern mit hohem Einkommen fast verschwunden. Allerdings ist diese verheerende Krankheit nach wie vor eine der Hauptursachen für frühe Morbidität und Mortalität in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen, die auf sozioökonomische Faktoren, einschließlich der Überbelegung der Haushalte, zurückzuführen ist.1,2
AKI und ihre Langzeitfolgen CR betreffen mehr als 40 Millionen Menschen weltweit und sind für mehr als 300.000 Todesfälle pro Jahr verantwortlich, obwohl die tatsächliche Krankheitslast aufgrund verpasster Diagnosen und unzureichender Meldungen wahrscheinlich unterschätzt wird.1,2 AKI betrifft am häufigsten junge Menschen mit Die höchsten Raten treten bei Kindern im Alter von 5 bis 14 Jahren auf, und fast 80 % der neuen Fälle treten bei Menschen unter 25 Jahren auf.2
Hohe AKI- und CR-Raten werden in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen und in Hochrisikopopulationen gemeldet, einschließlich First Nations in Ländern mit hohem Einkommen wie Australien und Neuseeland.2,3
Prävalenzschätzungen basieren im Allgemeinen auf echokardiographischen Screening-Studien, die Inzidenz von CR ist jedoch aufgrund der unterschiedlichen Ansätze zur Berichterstattung und Überwachung sowie der geringen Erkennung der Diagnose nicht genau bekannt.
Die hohe Belastung durch zuvor nicht diagnostizierte CR, die beim Screening festgestellt wurde, lässt darauf schließen, dass viele Fälle von AKI weder diagnostiziert noch behandelt werden.
In Australien, wo AKI meldepflichtig ist, scheint die Inzidenz von AKI zuzunehmen, was auf eine verbesserte Fallerkennung sowie Veränderungen in der Epidemiologie zurückzuführen sein könnte.
Die altersstandardisierte Inzidenz von AKI bei Ureinwohnern Australiens wurde kürzlich auf 71,9 pro 100.000 pro Jahr geschätzt, mit deutlichen geografischen Schwankungen.3
Dieser kurze Überblick fasst die neuesten Fortschritte bei der Diagnose, Behandlung und Prävention von ARF zusammen und verweist auf den Bedarf an zusätzlicher Forschung, um die Hindernisse bei der Diagnose und Behandlung von ARF und CR anzugehen, hervorgehoben durch einen anschaulichen Fall aus Timor. -Leste.
| Diagnose |
Das echokardiographische Screening zeigt eine hohe Rate bisher nicht diagnostizierter CR-Fälle, was darauf hindeutet, dass Gelegenheiten zur Diagnose von AKI verpasst wurden.3 Die Erkennung von AKI bietet eine wichtige Chance für die Sekundärprophylaxe, um das Fortschreiten der CR zu verhindern. Für die genaue Diagnose von AKI sind verbesserte Diagnosetools erforderlich.
Aktuelle Ansätze basieren auf der klinischen Diagnose von AKI auf der Grundlage von Kriterien, die erstmals 1944 von Jones beschrieben wurden. Der klinischen Diagnose mangelt es an Sensitivität und Spezifität, was sowohl zu einer Unterdiagnose als auch zu einer Überdiagnose von AKI führt.
Zu den jüngsten Änderungen an den Jones-Kriterien gehören die echokardiographische Diagnose von Karditis und andere Kriterien, die auf dem zugrunde liegenden Risiko der Bevölkerung basieren.4 Es gab jedoch in letzter Zeit keine weiteren wesentlichen Änderungen am diagnostischen Ansatz.
Individualisierte nationale Leitlinien umfassen routinemäßig modifizierte Jones-Kriterien, die der lokalen Epidemiologie und Testkapazität entsprechen, mit 4 Beispielen regionaler Leitlinien aus der Asien-Pazifik-Region der letzten 8 Jahre (Neuseeland 2014, Fidschi 2015, Australien 2020 und Timor-Leste 2021).
| Biomarker |
Die geringe Sensitivität und Spezifität der klinischen Diagnose von AKI hat die Erforschung alternativer Diagnoseinstrumente, einschließlich Biomarker, veranlasst. Die Blutsenkungsgeschwindigkeit (ESR) und das C-reaktive Protein (CRP) sind untergeordnete diagnostische Kriterien, denen es jedoch an Spezifität mangelt.
Die aktuelle Forschung konzentriert sich auf umfassende Suchstrategien zur Identifizierung neuer Biomarkerprofile im Zusammenhang mit AKI.5
Derzeit werden nicht gezielte Immunphänotypisierungen sowie transkriptomische, proteomische und metabolomische Profile bei Patienten mit AKI durchgeführt. Dabei werden mehrere Kontrollgruppen zum Vergleich herangezogen, mit dem Ziel, einen AKI-spezifischen diagnostischen Test zu identifizieren, der vorhersehbar in einen Test umgesetzt werden könnte. Point-of-Care für den Einsatz in Hochlastumgebungen.5
Die Biomarkerforschung könnte auch Möglichkeiten für immunmodulatorische Therapien identifizieren, die auf die entzündliche Pathophysiologie von ARF abzielen.
| Echokardiographie |
Die Auskultation ist für die Diagnose von akuter Karditis oder CR weniger empfindlich als die Echokardiographie.6 Der eingeschränkte Zugang zur Echokardiographie in ressourcenarmen Umgebungen ist ein erhebliches Hindernis, das die Empfindlichkeit der Diagnose von AKI und CR verringert.
Die laufende Forschung zur Reduzierung von Zugangsbarrieren konzentriert sich auf die Verwendung kostengünstigerer tragbarer Geräte. Kurzschulung für Laien im Gesundheitswesen; und abgekürzte echokardiographische Protokolle.
Die Forschung wurde überwiegend im Rahmen von Screening-Studien zur Diagnose einer latenten CR bei asymptomatischen Kindern durchgeführt. Allerdings sind die echokardiographischen Befunde einer akuten Karditis dieselben wie diejenigen, die zur Erkennung einer latenten CR (Mitral- und/oder Aorteninsuffizienz) herangezogen werden.
In Gebieten wie Timor-Leste, wo Laienfachkräfte geschult wurden und tragbare Geräte und Fernunterstützung verfügbar sind, hat die echokardiographische Bestätigung des Vorliegens einer Karditis die Diagnose von AKI und CR auch an extrem abgelegenen Orten ermöglicht.6
| Fallstudie Timor-Leste |
Ein 10-jähriger Junge aus einer ländlichen Gegend in Timor-Leste stellte sich mit Fieber, Polyarthralgie und Brustschmerzen vor, mit einer kürzlichen Vorgeschichte von Pharyngitis, die ohne Behandlung verschwand. Ibuprofen wurde mit rascher Besserung der Arthralgie verschrieben.
Die Untersuchung ergab ein holosystolisches Geräusch in der Mitralregion und eine Arthritis im linken Knie. Es wurde kein EKG, ERS oder PCR durchgeführt und eine Streptokokken-Serologie ist nicht verfügbar.
In Timor-Leste kann eine tragbare Echokardiographie mit Echtzeit-Bildfreigabe und Fernbeurteilung durch Experten durchgeführt werden, um Diagnose- und Managemententscheidungen zu unterstützen.
In diesem Fall bestätigte die Echokardiographie eine mittelschwere Mitralinsuffizienz und es wurde ein ARF mit Karditis diagnostiziert.
| Fahren |
Die Behandlung von AKI umfasst die Eradikation von Streptokokken A und die Einleitung einer Sekundärprophylaxe, die symptomatische Behandlung von Arthropathie, Karditis und Chorea sowie die Aufklärung der Familie.
Neue Fortschritte in der medizinischen Behandlung von AKI sind begrenzt und es gibt keine überzeugenden Beweise für wirksame krankheitsmodifizierende Behandlungen.
> Nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente
Hochdosiertes Aspirin wird häufig zur Behandlung von Arthritis bei AKI eingesetzt; Das Toxizitätspotenzial bei Kindern gibt jedoch Anlass zur Sorge, und in neueren Leitlinien werden andere nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel empfohlen.
Naproxen und Ibuprofen wurden in retrospektiven Studien mit Aspirin verglichen und zeigten eine ähnliche Zeit bis zum Abklingen der Symptome und Normalisierung der Entzündungsmarker, jedoch mit weniger Nebenwirkungen im Vergleich zu Aspirin.7
> Kortikosteroide und intravenöses Immunglobulin
Kortikosteroide werden häufig zur Behandlung schwerer Karditis oder Chorea eingesetzt, allerdings mit begrenzter Evidenz.
Eine Metaanalyse, die 8 randomisierte kontrollierte Studien umfasste, ergab keine Hinweise auf einen Nutzen der Steroidverabreichung; Es gab jedoch eine erhebliche Heterogenität zwischen den Studien und die Ergebnisse basierten überwiegend auf Auskultationsbefunden.8
Bis neue wissenschaftliche Erkenntnisse vorliegen, befürwortet der Expertenkonsens den Einsatz von Kortikosteroiden bei akuter oder lebensbedrohlicher Karditis, insbesondere wenn ein chirurgischer Eingriff nicht angezeigt oder verfügbar ist.
Intravenöses Immunglobulin wurde für die Behandlung von Karditis untersucht, zeigt jedoch keinen Nutzen bei der Verbesserung von Herzerkrankungen nach einjähriger Behandlung8 und wird nicht empfohlen.
> Sydenham Korea
Syndenhams Chorea weist einen breiten klinischen Phänotyp auf, der von subtilen Symptomen bis hin zu paralytischer Chorea reicht. Bei Kindern mit funktionellen Beeinträchtigungen ist eine Pharmakotherapie indiziert, allerdings gibt es nur begrenzte Belege dafür, da es keine placebokontrollierten Studien gibt.
Valproinsäure und Carbamazepin haben eine ähnliche Wirksamkeit ohne nennenswerte Nebenwirkungen. Der erfolgreiche Einsatz von Levetiracetam, Olanzapin und Risperidon wurde in Fallberichten dokumentiert; Sie bedürfen jedoch weiterer Untersuchungen.9
Kortikosteroide wurden auch bei der Behandlung schwerer Sydenham-Chorea eingesetzt. Mehrere Studien zeigten eine Verkürzung der Remissionszeit; Alle sind jedoch durch kleine Stichprobengrößen und inkonsistente Berichtsmechanismen eingeschränkt. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um den Nutzen von Steroiden in dieser Bevölkerungsgruppe zu ermitteln.
> Hydroxychloroquin
Eine kleine Fallserie mit 10 Fällen von AKI zeigte, dass eine Streptokokken-A-Infektion die anhaltende Produktion von Interleukin-1β und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor (GM-CSF) in peripheren mononukleären Zellen aktiviert; ein Effekt, der durch Hydroxychloroquin unterdrückt werden kann.10
Im Jahr 2020 wird in einer Fallserie die Verwendung von Hydroxychloroquin in zwei Fällen von AKI mit schwerer Karditis beschrieben, die mit Kortikosteroiden und Hydroxychloroquin behandelt wurden, mit wirksamer Unterdrückung von Entzündungsmarkern und klinischer Stabilisierung, obwohl die spezifische Wirkung von Hydroxychloroquin unbekannt ist.10 Weitere Untersuchungen liegen vor im Gange.
> Penicillin
Die Sekundärprophylaxe mit regulärem Penicillin ist für die Vorbeugung von Streptokokken-A-Infektionen und dem Wiederauftreten der damit verbundenen AKI und dem Fortschreiten der CR von wesentlicher Bedeutung. Jüngste Erkenntnisse haben die Wirksamkeit der Sekundärprophylaxe bei latenter CR, die durch Screening erkannt wurde (Grenzfälle und eindeutig milde Fälle), zusätzlich zu ihrer nachgewiesenen Rolle bei Menschen mit AKI gezeigt.11
Allerdings sind intermittierende Benzathin-Penicillin (PB)-Injektionen schmerzhaft und eine schlechte Therapieadhärenz birgt für den Patienten das Risiko weiterer Streptokokken-A-Infektionen und wiederkehrender AKI.2 Es wird zunehmend erkannt, dass eine sinnvolle Zusammenarbeit mit Patienten, Familien und Gemeinschaften erforderlich ist, um die Therapietreue zu verbessern , aber die Umsetzung von Strategien ist komplex und herausfordernd.12
Gelegentlich können trotz der Einhaltung einer 4-wöchigen Prophylaxe Rückfälle auftreten,2 höchstwahrscheinlich aufgrund der Exposition gegenüber Streptokokken A, die auftritt, wenn der Penicillinspiegel im Serum unter 0,02 mg/l liegt.
Jüngste Studien haben gezeigt, dass die mittlere Dauer einer ausreichenden Penicillinkonzentration nach PB-Verabreichung <14 Tage beträgt, wobei bei adipösen Patienten niedrigere Werte beobachtet werden.13
Pharmakokinetische Studien haben eine längere Halbwertszeit von PB beobachtet, wenn es subkutan statt intramuskulär verabreicht wird.14 Während die Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit derzeit begrenzt sind, wird das Potenzial der subkutanen Verabreichung von Penicillin weiter untersucht. langsame Freisetzung.
| Verhütung |
Aktuelle Strategien zur AKI-Prävention konzentrieren sich auf die Primärprävention mit sofortiger antibiotischer Behandlung von Streptokokken-A-Pharyngitis und Impetigo; und laufende Bemühungen zur Wirksamkeit der Primärprävention durch die Auseinandersetzung mit den zugrunde liegenden sozialen Determinanten der Gesundheit, einschließlich Armut und Überbelegung.2
> Impfstoffentwicklung
Studien zur Suche nach einem Impfstoff gegen Strep A begannen in den 1920er Jahren; Allerdings waren die ersten Impfstoffe stark reaktiv und konnten die Krankheit nicht verhindern.
In den 1960er Jahren wurden neuere Impfstoffe getestet; Allerdings führten Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit höheren AKI-Raten bei den Geimpften zu einer fast 30-jährigen Pause in der Impfstoffentwicklung.1
Zu den Impfstoffkandidaten zählen seit 2006 multivalente M-Protein-basierte Impfstoffe, M-Protein-Impfstoffe mit C-Repeat-Epitopen, Zellwand-Kohlenhydrat-Impfstoffe und Mehrkomponenten-Impfstoffe ohne M-Protein.1
Im Jahr 2018 veröffentlichte die Weltgesundheitsorganisation einen Forschungs- und Entwicklungsfahrplan für Strep-A-Impfstoffe der Gruppe A, und im Jahr 2019 wurde ein Strep-A-Impfstoffkonsortium gegründet.
Derzeit befindet sich eine kleine Anzahl von Impfstoffkandidaten in der Entwicklung; Allerdings hat nur eines die Testphase II.1 erreicht.
Die kürzlich erfolgte Etablierung eines Challenge-Modells für menschliche Strep-A-Pharyngitis-Infektionen soll zur Impfstoffentwicklung beitragen, indem das Verständnis der Strep-A-Pathogenese gefördert und eine Plattform für Studien zur Wirksamkeit von Impfstoffen bereitgestellt wird.15
| Abschluss |
Die Beseitigung von ARF als Problem der öffentlichen Gesundheit ist erreichbar, erfordert jedoch eine gemeinschaftliche Führung und eine sektorübergreifende Zusammenarbeit in den Bereichen Gesundheit, Forschung, Regierung und Nichtregierungsorganisationen.2
Eine verbesserte Erkennung und Diagnose kann den Zugang zu Behandlung und Sekundärprävention erleichtern. Die diagnostische Genauigkeit wurde durch die Einbeziehung der Echokardiographie zur Diagnose von Karditis verbessert und ihre weltweite Anwendung nimmt zu.
Möglicherweise sind verbesserte Strategien zur Penicillin-Verabreichung in Sicht. Vorbeugen ist besser als heilen, und obwohl ein wirksamer Impfstoff große Auswirkungen hätte, ist es wichtig, die zugrunde liegenden sozioökonomischen Risikofaktoren in Zusammenarbeit mit den betroffenen Gemeinden anzugehen.
Kommentar
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