La febbre reumatica acuta (ARF) è una risposta autoimmune ritardata a un’infezione da streptococco A che provoca una malattia infiammatoria multisistemica.
Il coinvolgimento cardiaco nella malattia acuta può portare alla cardiopatia reumatica (RC). Il danno cronico alla valvola cardiaca può predisporre a insufficienza cardiaca, aritmia, ictus e morte prematura.1
Negli ultimi 50 anni la malattia è quasi scomparsa dai paesi ad alto reddito; Tuttavia, questa malattia devastante rimane una delle principali cause di morbilità e mortalità precoce nei paesi a basso e medio reddito, a causa di fattori socioeconomici, compreso il sovraffollamento delle famiglie.1,2
L’AKI e le sue sequele a lungo termine, la CR colpiscono più di 40 milioni di persone in tutto il mondo e sono responsabili di oltre 300.000 decessi all’anno, anche se il reale carico della malattia è probabilmente sottostimato a causa delle diagnosi mancate e della sottostima.1,2 L’AKI colpisce più comunemente i giovani con la sindrome i tassi più alti si riscontrano tra i bambini di età compresa tra 5 e 14 anni e quasi l’80% dei nuovi casi si verifica in persone di età inferiore a 25 anni.2
Tassi elevati di AKI e CR sono segnalati nei paesi a basso e medio reddito e nelle popolazioni ad alto rischio, comprese le popolazioni delle Prime Nazioni nei paesi ad alto reddito come Australia e Nuova Zelanda.2,3
Le stime di prevalenza si basano generalmente su studi ecocardiografici di screening, ma l’incidenza della CR non è ben compresa a causa degli approcci variabili alla segnalazione e alla sorveglianza, nonché allo scarso riconoscimento della diagnosi.
L’elevato numero di CR precedentemente non diagnosticate identificate allo screening suggerisce che molti casi di AKI non vengono né diagnosticati né trattati.
In Australia, dove l’AKI è soggetto a denuncia, l’incidenza dell’AKI sembra essere in aumento, il che potrebbe essere dovuto al miglioramento del rilevamento dei casi nonché ai cambiamenti nell’epidemiologia.
Recentemente è stato stimato che l’incidenza standardizzata dell’AKI tra le popolazioni delle Prime Nazioni in Australia sia pari a 71,9 per 100.000 all’anno, con marcate variazioni geografiche.3
Questa breve rassegna riassume gli ultimi progressi nella diagnosi, gestione e prevenzione dell’ARF, con riferimento alla necessità di ulteriori ricerche per affrontare gli ostacoli alla diagnosi e alla gestione dell’ARF e della CR, evidenziati da un caso illustrativo di Timor. -Leste.
| Diagnosi |
Lo screening ecocardiografico dimostra tassi elevati di casi di CR precedentemente non diagnosticati, suggerendo opportunità mancate per la diagnosi di AKI.3 Il riconoscimento dell’AKI fornisce un’importante opportunità per la profilassi secondaria per prevenire la progressione della CR. Sono necessari strumenti diagnostici migliorati per diagnosticare accuratamente l’AKI.
Gli approcci attuali si basano sulla diagnosi clinica di AKI basata sui criteri descritti per la prima volta da Jones nel 1944. La diagnosi clinica manca di sensibilità e specificità, con il risultato sia di sottodiagnosi che di sovradiagnosi di AKI.
Recenti modifiche ai criteri di Jones includono la diagnosi ecocardiografica di cardite e diversi criteri basati sul rischio sottostante della popolazione,4 ma non ci sono stati altri recenti cambiamenti sostanziali nell’approccio diagnostico.
Le linee guida nazionali individualizzate includono abitualmente criteri di Jones modificati adeguati all’epidemiologia locale e alla capacità di test, con 4 esempi di linee guida regionali della regione Asia-Pacifico negli ultimi 8 anni (Nuova Zelanda 2014, Fiji 2015, Australia 2020 e Timor Est 2021).
| Biomarcatori |
La scarsa sensibilità e specificità associate alla diagnosi clinica di AKI ha spinto la ricerca su strumenti diagnostici alternativi, compresi i biomarcatori. La velocità di eritrosedimentazione (VES) e la proteina C-reattiva (PCR) sono criteri diagnostici minori, ma mancano di specificità.
La ricerca attuale si concentra su strategie di ricerca complete per identificare nuovi profili di biomarcatori associati all’AKI.5
Sono attualmente in corso la fenotipizzazione immunitaria non mirata, la profilazione trascrittomica, proteomica e metabolomica nei pazienti con AKI, utilizzando più gruppi di controllo per il confronto con l’obiettivo di identificare un test diagnostico specifico per l’AKI che potrebbe essere prevedibilmente tradotto in un test. punto di cura per l’uso in ambienti ad alto carico.5
La ricerca sui biomarcatori può anche identificare opportunità per terapie immunomodulatorie, mirate alla patofisiologia infiammatoria dell’ARF.
| Ecocardiografia |
L’auscultazione è meno sensibile dell’ecocardiografia per la diagnosi di cardite acuta o CR.6 L’accesso limitato all’ecocardiografia in contesti con risorse limitate rappresenta una barriera significativa che diminuisce la sensibilità della diagnosi di AKI e CR.
La ricerca in corso volta a ridurre le barriere all’accesso si concentra sull’uso di apparecchiature portatili meno costose; formazione breve per operatori sanitari non esperti; e protocolli ecocardiografici abbreviati.
La ricerca è stata condotta prevalentemente nel contesto di studi di screening, diagnosticando la CR latente in bambini asintomatici. Tuttavia, i risultati ecocardiografici della cardite acuta sono gli stessi utilizzati per rilevare la CR latente (rigurgito mitralico e/o aortico).
In contesti come Timor Est, dove professionisti non esperti sono stati formati e sono disponibili dispositivi portatili e supporto remoto, la conferma ecocardiografica della presenza di cardite ha consentito diagnosi di AKI e CR anche in località estremamente remote.6
| Caso di studio di Timor Est |
Un bambino di 10 anni proveniente da una zona rurale di Timor Est si è presentato con febbre, poliartralgia e dolore toracico, con una storia recente di faringite che si è risolta senza trattamento. È stato prescritto l’ibuprofene con rapida risoluzione dell’artralgia.
L’esame ha rivelato un soffio olosistolico nella regione mitralica e un’artrite del ginocchio sinistro. Non sono stati eseguiti ECG, ERS o PCR e la sierologia streptococcica non è disponibile.
L’ecocardiografia portatile può essere eseguita a Timor Est con la condivisione delle immagini in tempo reale e la revisione da parte di esperti remoti, per supportare la diagnosi e le decisioni gestionali.
In questo caso, l’ecocardiografia ha confermato un rigurgito mitralico moderato ed è stata diagnosticata IRA con cardite.
| Guida |
La gestione dell’AKI comprende l’eradicazione dello streptococco A e l’avvio della profilassi secondaria, la gestione sintomatica di artropatia, cardite e corea e l’educazione familiare.
I nuovi progressi nella gestione medica dell’AKI sono limitati, senza prove convincenti di trattamenti efficaci in grado di modificare la malattia.
> Farmaci antinfiammatori non steroidei
L’aspirina ad alte dosi è stata ampiamente utilizzata per trattare l’artrite nell’AKI; tuttavia, il potenziale di tossicità nei bambini ha destato preoccupazione e recenti linee guida hanno raccomandato altri agenti antinfiammatori non steroidei.
Naprossene e ibuprofene sono stati confrontati con l’aspirina in studi retrospettivi, dimostrando un tempo simile per la risoluzione dei sintomi e la normalizzazione dei marcatori infiammatori, ma con minori effetti avversi rispetto all’aspirina.7
> Corticosteroidi e immunoglobuline per via endovenosa
I corticosteroidi sono spesso utilizzati per il trattamento della cardite o della corea grave, ma con prove limitate.
Una meta-analisi comprendente 8 studi randomizzati e controllati non ha trovato prove di beneficio dalla somministrazione di steroidi; Tuttavia, vi era una significativa eterogeneità tra gli studi e i risultati erano prevalentemente basati sui risultati dell’auscultazione.8
Fino a quando non saranno disponibili nuove prove scientifiche, il consenso degli esperti sostiene l’uso dei corticosteroidi per la cardite acuta o pericolosa per la vita, in particolare laddove l’intervento chirurgico non è indicato o disponibile.
L’immunoglobulina endovenosa è stata valutata per il trattamento della cardite, ma non ha dimostrato alcun beneficio nel miglioramento della malattia cardiaca dopo 1 anno di trattamento8 e non è raccomandata.
> Sydenham Corea
La corea di Syndenham ha un ampio fenotipo clinico che va dai sintomi lievi alla corea paralitica. La farmacoterapia è indicata per i bambini con compromissione funzionale, sebbene le prove a supporto di ciò siano limitate e non vi siano studi controllati con placebo.
L’acido valproico e la carbamazepina hanno un’efficacia simile senza effetti collaterali significativi. L’uso efficace di levetiracetam, olanzapina e risperidone è stato documentato in casi clinici; tuttavia, richiedono ulteriori indagini.9
I corticosteroidi sono stati utilizzati anche nel trattamento della corea di Sydenham grave. Numerosi studi hanno dimostrato una riduzione del tempo di remissione; tuttavia, tutti sono limitati dalle dimensioni ridotte del campione e dai meccanismi di segnalazione incoerenti. Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare il beneficio degli steroidi in questa popolazione.
> Idrossiclorochina
Una piccola serie di casi comprendente 10 casi di AKI ha mostrato che l’infezione da streptococco A attiva la produzione persistente di interleuchina-1β e del fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) nelle cellule mononucleari periferiche; un effetto che può essere soppresso dall’idrossiclorochina.10
Nel 2020, una serie di casi descrive l’uso dell’idrossiclorochina in 2 casi di AKI con cardite grave trattati con corticosteroidi e idrossiclorochina, con soppressione efficace dei marcatori infiammatori e stabilizzazione clinica, sebbene l’effetto specifico dell’idrossiclorochina sia sconosciuto.10 Sono disponibili ulteriori ricerche in corso.
> Penicillina
La profilassi secondaria con penicillina regolare è essenziale per la prevenzione delle infezioni da streptococco A e della recidiva dell’AKI associato e della progressione della CR. Prove recenti hanno dimostrato l’efficacia della profilassi secondaria per la CR latente rilevata mediante screening (casi borderline e casi definiti lievi) oltre al suo ruolo dimostrato nelle persone che hanno avuto AKI.11
Tuttavia, le iniezioni intermittenti di penicillina benzatina (PB) sono dolorose e la scarsa aderenza al trattamento mette il paziente a rischio di ulteriori infezioni da streptococco A e AKI ricorrente.2 Vi è un crescente riconoscimento della necessità di un coinvolgimento significativo con i pazienti, le famiglie e le comunità per migliorare l’aderenza. , ma l’attuazione delle strategie è complessa e impegnativa.12
Occasionalmente, possono verificarsi recidive nonostante l’adesione alla profilassi di 4 settimane,2 molto probabilmente a causa dell’esposizione allo streptococco A che si verifica quando i livelli sierici di penicillina sono inferiori a 0,02 mg/L.
Studi recenti hanno dimostrato che la durata mediana di una concentrazione adeguata di penicillina dopo la somministrazione di PB è <14 giorni, con livelli più bassi osservati nei pazienti obesi.13
Studi di farmacocinetica hanno osservato un’emivita più lunga del PB se somministrato per via sottocutanea piuttosto che per via intramuscolare.14 Sebbene i dati sulla sicurezza e sulla tollerabilità siano attualmente limitati, il potenziale della somministrazione sottocutanea della penicillina sarà ulteriormente esplorato. rilascio lento.
| Prevenzione |
Le attuali strategie per la prevenzione dell’AKI si concentrano sulla prevenzione primaria, con il trattamento antibiotico immediato della faringite e dell’impetigine da streptococco A; e gli sforzi in corso per attuare la prevenzione primaria affrontando i determinanti sociali alla base della salute, tra cui povertà e sovraffollamento.2
> Sviluppo di vaccini
Gli studi per la ricerca di un vaccino contro lo streptococco A iniziarono negli anni ’20; Tuttavia, i primi vaccini erano altamente reattogenici e non prevenivano la malattia.
Negli anni ’60 furono testati vaccini più nuovi; Tuttavia, i problemi di sicurezza legati ai tassi più elevati di AKI nei soggetti vaccinati hanno portato a una pausa di quasi 30 anni nello sviluppo del vaccino.1
Dal 2006, i vaccini candidati includono vaccini multivalenti a base di proteina M, vaccini a base di proteina M contenenti epitopi C-ripetiti, vaccini a base di carboidrati della parete cellulare e vaccini multicomponente senza proteina M.1
Nel 2018, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha pubblicato una tabella di marcia per la ricerca e lo sviluppo del vaccino contro lo streptococco del gruppo A e nel 2019 è stato formato un consorzio per il vaccino contro lo streptococco A.
Attualmente c’è un piccolo numero di candidati vaccini in fase di sviluppo; Tuttavia, solo uno ha raggiunto la fase II.1.
La recente creazione di un modello di sfida per l’infezione umana da faringite da streptococco A mira a contribuire allo sviluppo del vaccino favorendo la comprensione della patogenesi dello streptococco A e fornendo una piattaforma per studi sull’efficacia del vaccino.15
| Conclusione |
L’eliminazione dell’ARF come problema di salute pubblica è realizzabile, ma richiede la leadership della comunità e la collaborazione multisettoriale nelle organizzazioni sanitarie, di ricerca, governative e non governative.2
Un migliore riconoscimento e diagnosi possono facilitare l’accesso al trattamento e alla prevenzione secondaria. L’accuratezza diagnostica è stata migliorata dall’inclusione dell’ecocardiografia per la diagnosi di cardite, e il suo utilizzo a livello globale è in aumento.
Potrebbero essere all’orizzonte strategie migliorate di somministrazione della penicillina. Prevenire è meglio che curare e, sebbene un vaccino efficace avrebbe un grande impatto, è essenziale affrontare i fattori di rischio socioeconomici sottostanti in collaborazione con le comunità colpite.
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