Zusammenfassung Saisonale Grippeimpfstoffe bieten wenig Schutz gegen pandemische Grippevirusstämme. Es ist schwierig, wirksame Impfstoffe vor einer Pandemie zu entwickeln, da nicht klar ist, welcher Subtyp des Influenzavirus die nächste Pandemie auslösen wird. In dieser Arbeit haben wir einen Nukleosid-modifizierten Boten-RNA (mRNA)-Lipid-Nanopartikel-Impfstoff entwickelt, der Hämagglutinin-Antigene aller 20 bekannten Influenza-A-Virus-Subtypen und Influenza-B-Virus-Linien kodiert. Dieser multivalente Impfstoff löste bei Mäusen und Frettchen, die auf alle 20 kodierten Antigene reagierten, hohe Mengen an subtypspezifischen und kreuzreaktiven Antikörpern aus. Durch die Impfung wurden Mäuse und Frettchen geschützt, die mit passenden und nicht übereinstimmenden Virusstämmen infiziert wurden, und dieser Schutz hing zumindest teilweise von Antikörpern ab. Unsere Studien zeigen, dass mRNA-Impfstoffe Schutz vor antigenvariablen Viren bieten können, indem sie gleichzeitig Antikörper gegen mehrere Antigene induzieren. |
Kommentare
Penn-Wissenschaftler entwickeln einen mRNA-Grippeimpfstoff mit 20 Subtypen zum Schutz vor künftigen Grippepandemien.
Vielversprechende Ergebnisse in Tiermodellen ebnen den Weg für klinische Studien
Ein experimenteller mRNA-basierter Impfstoff gegen alle 20 bekannten Influenzavirus-Subtypen bot in ersten Tests einen breiten Schutz gegen tödliche Influenzastämme und könnte daher eines Tages als allgemeine Präventionsmaßnahme gegen künftige Influenzapandemie dienen. , so Forscher der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania.
Der „multivalente“ Impfstoff, den Forscher in einem heute in Science veröffentlichten Artikel beschreiben, nutzt die gleiche Boten-Ribonukleinsäure-Technologie (mRNA), die auch in den SARS-CoV-2-Impfstoffen von Pfizer und Moderna verwendet wird. Diese mRNA-Technologie, die diese COVID-19-Impfstoffe ermöglichte, wurde in Penn entwickelt. Tests in Tiermodellen zeigten, dass der Impfstoff Krankheitssymptome drastisch reduzierte und vor dem Tod schützte, selbst wenn die Tiere anderen Grippestämmen ausgesetzt waren als denen, die zur Herstellung des Impfstoffs verwendet wurden.
„Die Idee hier ist, einen Impfstoff zu haben, der den Menschen ein Basisniveau des Immungedächtnisses gegen verschiedene Grippestämme verleiht, so dass es bei der nächsten Grippepandemie viel weniger Krankheiten und Todesfälle geben wird“, sagte der Hauptautor der Studie. , Scott Hensley, Ph.D. Professor für Mikrobiologie an der Perelman School of Medicine.
Hensley und sein Labor arbeiteten bei der Studie mit dem Labor des mRNA-Impfstoffpioniers Drew Weissman, MD, PhD, dem Roberts Family-Professor für Impfstoffforschung und Direktor der Impfstoffforschung bei Penn Medicine, zusammen.
Influenzaviren verursachen regelmäßig Pandemien mit enormen Todeszahlen. Die bekannteste davon war die „Spanische Grippe“-Pandemie von 1918–19, bei der weltweit mindestens zig Millionen Menschen ums Leben kamen. Grippeviren können in Vögeln, Schweinen und anderen Tieren zirkulieren, und Pandemien können ausbrechen, wenn einer dieser Stämme auf den Menschen überspringt und Mutationen erwirbt, die ihn für die Ausbreitung unter Menschen besser geeignet machen. Aktuelle Grippeimpfstoffe sind lediglich „saisonale“ Impfstoffe, die vor kürzlich zirkulierenden Stämmen schützen, von denen jedoch nicht erwartet wird, dass sie vor neuen pandemischen Stämmen schützen.
Die Strategie der Forscher von Penn Medicine besteht darin, mit Immunogenen, einem Antigentyp, der Immunreaktionen stimuliert, gegen alle bekannten Influenza-Subtypen zu impfen, um einen umfassenden Schutz zu gewährleisten. Es wird nicht erwartet, dass der Impfstoff eine „sterilisierende“ Immunität bietet, die Virusinfektionen vollständig verhindert. Stattdessen zeigt die neue Studie, dass der Impfstoff eine Gedächtnisimmunantwort auslöst, die sich schnell erholen und an neue pandemische Virusstämme anpassen kann, wodurch schwere Erkrankungen und Todesfälle durch Infektionen deutlich reduziert werden.
„Es wäre vergleichbar mit den SARS-CoV-2-mRNA-Impfstoffen der ersten Generation, die auf den ursprünglichen Stamm des Wuhan-Coronavirus abzielten“, sagte Hensley. „Im Gegensatz zu späteren Varianten wie Omicron blockierten diese ursprünglichen Impfstoffe Virusinfektionen nicht vollständig, sondern boten weiterhin einen langanhaltenden Schutz vor schweren Erkrankungen und Tod.“
Wenn der experimentelle Impfstoff injiziert und von den Zellen des Empfängers absorbiert wird, beginnt er, Kopien eines Schlüsselproteins des Influenzavirus, des Hämagglutininproteins, für alle zwanzig Influenza-Hämagglutinin-Subtypen zu produzieren: H1 bis H18 für das Influenza-A-Virus und zwei weitere für Influenza-B-Viren
„Für einen herkömmlichen Impfstoff wäre die Immunisierung gegen alle diese Subtypen eine große Herausforderung, aber mit der mRNA-Technologie ist es relativ einfach“, sagte Hensley.
Bei Mäusen löste der mRNA-Impfstoff hohe Antikörperspiegel aus, die mindestens vier Monate lang erhöht blieben, und reagierte stark auf alle 20 Grippesubtypen. Darüber hinaus schien der Impfstoff von früheren Kontakten mit dem Influenzavirus, das die Immunantwort auf herkömmliche Influenzaimpfstoffe beeinflussen kann, relativ unbeeinträchtigt zu sein. Die Forscher beobachteten, dass die Antikörperreaktion bei den Mäusen stark und breit war, unabhängig davon, ob die Tiere zuvor dem Grippevirus ausgesetzt waren oder nicht.
Hensley und seine Kollegen entwerfen derzeit klinische Studien am Menschen, sagte er. Forscher gehen davon aus, dass der Impfstoff im Falle eines erfolgreichen Verlaufs dieser Studien dazu beitragen könnte, ein langfristiges immunologisches Gedächtnis gegen alle Influenza-Subtypen bei Menschen jeden Alters, einschließlich kleiner Kinder, zu erhalten.
„Wir glauben, dass dieser Impfstoff das Risiko einer schweren Grippeinfektion erheblich verringern könnte“, sagte Hensley.
Prinzipiell könne die gleiche multivalente mRNA-Strategie auch für andere Viren mit Pandemiepotenzial, einschließlich Coronaviren, eingesetzt werden.
Forschungsunterstützung wurde vom National Institute of Allergy and Infectious Diseases (75N93021C00015, 75N93019C00050, 1R01AI108686 und R56AI150677) bereitgestellt.
