Kurz nachdem sich Cholesterin und Fett auf der Auskleidung der Blutgefäße ablagern, die das Herz versorgen, beginnen sich die glatten Muskelzellen, die den Blutgefäßen Kraft und Flexibilität verleihen, zu vergrößern und zu vermehren.
Die ATIC-assoziierte De-novo-Purinsynthese ist entscheidend an proliferativen arteriellen Erkrankungen beteiligt Zusammenfassung Hintergrund: Die Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen (VSMC) ist ein Kennzeichen arterieller Erkrankungen, insbesondere bei arterieller Restenose nach Angioplastie oder Stentplatzierung. VSMCs programmieren ihren Stoffwechsel neu, um den erhöhten Lipid-, Protein- und Nukleotidbedarf für ihre Proliferation zu decken. Die De-novo-Purinsynthese ist einer der entscheidenden Wege für die Nukleotidsynthese. Seine Rolle bei der VSMC-Proliferation bei diesen arteriellen Erkrankungen wurde jedoch nicht definiert. Methoden: Die De-novo-Purinsynthese in proliferierenden glatten Gefäßmuskelzellen (VSMCs) wurde durch Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie bewertet. Die Expression von ATIC (5-Aminoimidazol-4-carboxamid-Ribonukleotid-Formyltransferase/Inosinmonophosphat-Cyclohydrolase), dem kritischen bifunktionalen Enzym in den letzten beiden Schritten des De-novo-Purin-Synthesewegs, wurde in proliferativen arteriellen neointimalen VSMCs untersucht. Globale und spezifische Knockouts von VSMCs aus Atic-Mäusen wurden generiert und verwendet, um die Rolle des ATIC-assoziierten Purinstoffwechsels bei der Bildung arterieller Neointima und atherosklerotischen Läsionen zu untersuchen. Ergebnisse: In dieser Studie fanden wir heraus, dass die De-novo-Purinsynthese in proliferativen VSMCs erhöht war . Hochregulierte Purinsynthesegene, einschließlich des bifunktionellen Enzyms, das für die letzten beiden Schritte des De-novo-Purinsynthesewegs ATIC entscheidend ist, wurden sowohl bei Mäusen als auch bei Menschen in der Neointima verletzter Gefäße und atherosklerotischer Läsionen beobachtet. Die globale oder spezifische Deletion von Atic in VSMCs hemmte die Zellproliferation und schwächte die arterielle Neointima in Mausmodellen für Atherosklerose und arterielle Restenose ab. Schlussfolgerungen: Diese Ergebnisse zeigen, dass die De-novo-Purinsynthese eine wichtige Rolle bei der VSMC-Proliferation bei arteriellen Erkrankungen spielt. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die gezielte Behandlung von ATIC ein vielversprechender therapeutischer Ansatz zur Bekämpfung arterieller Erkrankungen ist. |
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Während Wissenschaftler, die das Phänomen untersuchen, vermuten, dass diese glatten Gefäßmuskelzellen helfen wollen, trägt dieses atypische Verhalten dieser starken Zellen zur koronaren Herzkrankheit bei, der häufigsten Art von Herzkrankheit in den Vereinigten Staaten.
In einem kleinen Teufelskreis können Stents und Bypass-Grafts zur Behandlung koronarer Herzkrankheiten die gleiche Reaktion hervorrufen. Jetzt berichten Wissenschaftler am Medical College of Georgia, wie Zellen dieses ungesunde Wachstum und ein neues Angriffsziel ermöglichen.
Die Endothelzellen , die unsere Blutgefäße auskleiden, stehen in ständiger Kommunikation mit den Schichten glatter Gefäßmuskelzellen, die sie auskleiden, und spielen eine Schlüsselrolle bei der Regulierung unseres Blutdrucks, sagt Yuqing Huo, MD, PhD und Direktor des Vascular Inflammation Program. am MCG Vascular Biology Center.
In einem guten Gesundheitszustand teilen die beiden Zelltypen beispielsweise die Botschaft mit , dass es für unsere Blutgefäße an der Zeit ist, sich ein wenig zu erweitern, weil wir Sport treiben. Zu Beginn einer Gefäßerkrankung ändern sich die Gespräche jedoch , sagt Huo, korrespondierender Autor der Studie in der Zeitschrift Circulation der American Heart Association .
„Sie verstehen, dass etwas nicht stimmt “, sagt Huo, und die vorhandenen Zellen werden exponentiell größer und beginnen sich zu vermehren , was diese Zellen normalerweise nicht tun, vielleicht um im Inneren mehr Platz für den Energiefluss zu schaffen. Blut, da Cholesterin und Fett die bestehende Passage verengen.
„Normalerweise sorgen glatte Muskelzellen für Kraft. Wenn sie sich stark vermehren, ändert sich ihre Identität“, sagt Huo.
Was auch immer der Grund sein mag, das Ergebnis ist eine weitere Verengung und Vernarbung der lebenswichtigen Blutpassage und eine Verschlimmerung der Krankheit. Anschließend untersuchten die Wissenschaftler die Bausteine, die erforderlich sind, um die ungesunde Reaktion zu ermöglichen.
Sie wussten, dass das Wachstum von immer mehr Zellen mehr DNA, RNA und die von ihnen produzierten Proteine erfordert. Damit dies geschieht, sind mehr Purine erforderlich, eine von zwei Chemikalien im Körper, die zur Herstellung der Bausteine der DNA verwendet werden, in diesem Fall Adenin und Guanin.
Was sie nicht genau wussten, war, wie diese Zellen bei arteriellen Erkrankungen mehr Purin produzieren, sagt Dr. Qian Ma, Huos Postdoktorand und Erstautor der Studie. Zellen produzieren Purin auf zwei grundlegende Weisen: Die eine besteht darin, es im Wesentlichen von Grund auf herzustellen, was als De-novo-Purinsynthese bezeichnet wird , und die andere darin, es zu recyceln .
MCG-Wissenschaftler sind die ersten, die herausgefunden haben, dass die De-novo-Purinsynthese, die energieintensiver ist, in diesem Szenario zunimmt, sagt Ma. In Narbengewebe und Plaque in den Blutgefäßen von Mäusen und Menschen fanden Huo, Ma und Kollegen auch eine erhöhte Expression von ATIC, einem für die Purinproduktion essentiellen Gen.
Als sie ATIC im gesamten Körper und insbesondere in den glatten Gefäßmuskelzellen entfernten, hemmten sie die Purinproduktion, was die DNA- und RNA-Produktion und die anschließende Proliferation glatter Muskelzellen verringerte.
Der Nettoeffekt von weniger ATIC war die Verringerung der Narbengewebebildung in Tiermodellen für Atherosklerose und Restenose oder die Verengung von Blutgefäßen, einschließlich Ablagerungen innerhalb der Stents selbst, die nach Eingriffen wie Angioplastie zum Öffnen verstopfter Gefäße und dem Einsetzen von Stents auftreten können um zu helfen, sie offen zu halten. „Dadurch wird einer der Bausteine der DNA weggenommen“, sagt Ma. „Die Blutgefäße blieben normal. Das Lumen blieb offen.“
Die Antwort zeigt, dass die Purinproduktion eine Schlüsselrolle bei der Proliferation glatter Muskelzellen spielt und deutet darauf hin, dass ATIC ein logischer Ansatzpunkt für ein Eingreifen ist, sagen die Wissenschaftler. „Unser Modell zeigt, dass dieser ATIC wichtig und zielgerichtet ist“, sagt Ma.
Obwohl noch viel zu tun bleibt, vermutet Huo, dass ein ATIC-Hemmer zu Beginn des Krankheitsprozesses am besten wirken würde, wenn ein abnormaler Stresstest darauf hinweist, dass sich Cholesterin und Fett im Blut in den Blutgefäßen abzulagern beginnen. und dass die Anwendung eines Inhibitors auf Stents, die in erkrankten Blutgefäßen platziert werden, eine gute Möglichkeit wäre, ihn abzugeben.
Wissenschaftler hoffen, dass ihre Ergebnisse Arzneimittelentwickler dazu inspirieren werden, einen spezifischen Inhibitor für diesen typischen Auslöser von Herzerkrankungen zu entwickeln, der nach Angaben der Centers for Disease Control and Prevention die häufigste Todesursache bei Männern und Frauen in den Vereinigten Staaten ist. Krankheitsprävention.
„Unsere Aufgabe besteht lediglich darin, ein Ziel bereitzustellen, und andere Menschen werden ein Medikament entwickeln “, sagt Ma über eine mögliche Therapie, die wahrscheinlich zusammen mit anderen Ansätzen wie Statinen, die den Cholesterinspiegel senken, eingesetzt werden würde.
Huos Labor plant außerdem zu untersuchen, ob glatte Muskelzellen, wenn keine Gefäßerkrankung vorliegt, Purin-Recycling nutzen, um den viel geringeren Proteinbedarf zu decken, anstatt den mehrstufigen Produktionsprozess, zu dem auch ATIC gehört.
Die Wissenschaftler stellen fest, dass die Herstellung von Purin von Grund auf oft die Methode zur schnellen Teilung von Krebszellen ist und dass die ATIC-Expression in einigen dieser Zellen ebenfalls hoch ist, was ATIC offenbar auch für Menschen zu einem logischen Behandlungsziel macht. Krebs. Tatsächlich geht man davon aus, dass das alte Chemotherapeutikum Methotrexat unter anderem durch die Hemmung von ATIC wirkt, obwohl das Medikament mehrere Angriffspunkte und potenziell schwerwiegende Nebenwirkungen hat, darunter plötzlicher Sehverlust und Krampfanfälle.
„Sowohl Tumore als auch glatte Muskelzellen müssen sich unter Stress stark vermehren, und wenn wir diesen Weg blockieren, reduzieren wir ihre Vermehrung“, sagt Ma.
Neuere, spezifischere ATIC-Inhibitoren befinden sich in verschiedenen Stadien der Erforschung von Krebserkrankungen, aber Wissenschaftler stellten fest, dass einige dieser neueren Inhibitoren, selbst bei hohen Dosen, offenbar nicht wirksam oder spezifisch genug waren, um diese Art positiver Veränderungen herbeizuführen die glatten Gefäßmuskelzellen, die sie durch genetische Manipulationen gewonnen haben.
Die Inhibitoren können in beiden Fällen wahrscheinlich nicht langfristig eingesetzt werden, da sie die Funktion von Zellen beeinträchtigen könnten, die sich vermehren müssen, wie z. B. Hautzellen und Zellen, die den Magen-Darm-Trakt auskleiden, fügt Huo hinzu. Aber eine Behandlung an strategischen Punkten und für begrenzte Zeiträume sollte selbst normal proliferierenden Zellen keinen Schaden zufügen.
Das wissenschaftliche Team untersucht außerdem die Wege der Purinproduktion bei pulmonaler Hypertonie, einem zerstörerischen Bluthochdruck in der Lunge und der rechten Herzseite.
Studien haben gezeigt, dass hohe ATIC-Werte mit einem schlechten Überleben bei Leberkrebs korrelieren und dass eine Verringerung der ATIC-Expression die Proliferation und Migration von Krebszellen verringert.
Koronarstents werden in diesem Land seit 1994 verwendet, und fünf Jahre später kamen medikamentenfreisetzende Stents zum Einsatz, die mit Medikamenten beschichtet sind, die die Bildung von Blutgerinnseln reduzieren. Stents sind ein primärer Eingriff für Patienten mit einem Paar erkrankter Koronararterien und können durch dieselben Prozesse blockiert werden, die zur Notwendigkeit von Stents geführt haben, sowie durch Traumata, die durch ihre Platzierung an der Auskleidung des Blutgefäßes verursacht werden.
