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Long-COVID (manchmal auch „postakute COVID-19-Folgeerscheinungen“ genannt ) ist eine Multisystemerkrankung, die häufig schwere Symptome nach einer Infektion mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) aufweist.
Diese Entität ist mit allen Altersgruppen und Schweregraden der Erkrankung in der akuten Phase assoziiert, wobei der höchste Prozentsatz der Diagnosen zwischen dem 36. und 50. Lebensjahr liegt.
Die meisten Fälle treten bei nicht hospitalisierten Personen mit leichter akuter Erkrankung auf, da diese Bevölkerungsgruppe die Mehrheit aller COVID-19-Fälle ausmacht.
Hunderte biomedizinische Befunde wurden dokumentiert, wobei bei vielen Patienten Dutzende Symptome in mehreren Organsystemen auftraten ( Abb. 1 ). Long-COVID umfasst mehrere unerwünschte Folgen, wobei häufig neu auftretende Erkrankungen Herz-Kreislauf-, thrombotische und zerebrovaskuläre Erkrankungen, Typ-2-Diabetes, myalgische Enzephalomyelitis/chronisches Müdigkeitssyndrom (ME/CFS) und Dysautonomie, insbesondere das STOP-Syndrom (posturale orthostatische Tachykardie), umfassen. . Die Symptome können jahrelang anhalten und insbesondere bei neu aufgetretener myalgischer Enzephalomyelitis/chronischem Müdigkeitssyndrom (ME/CFS) und Dysautonomie wird davon ausgegangen, dass sie lebenslang anhalten.
Für seine Pathogenese wurden mehrere Hypothesen aufgestellt, darunter persistierende Reservoire von SARS-CoV-2 im Gewebe; Immundysregulation mit oder ohne Reaktivierung der zugrunde liegenden Krankheitserreger, einschließlich Herpesviren wie dem Epstein-Barr-Virus (EBV) und dem humanen Herpesvirus 6 (HHV-6); Auswirkungen von SARS-CoV-2 auf die Mikrobiota, einschließlich des Viroms; Autoimmunität und Stimulierung des Immunsystems durch molekulare Mimikry; mikrovaskuläre Blutgerinnung mit endothelialer Dysfunktion; und dysfunktionale Signalübertragung im Hirnstamm und/oder Vagusnerv ( Abb.2 ).
Zu den Risikofaktoren gehören möglicherweise weibliches Geschlecht, Typ-2-Diabetes, EBV-Reaktivierung, das Vorhandensein spezifischer Autoantikörper, Bindegewebsstörungen, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, chronische Urtikaria und allergische Rhinitis, obwohl bei einem Drittel der Menschen mit langem COVID keine Vorerkrankung festgestellt wurde Bedingungen.
Diese Übersicht untersucht die aktuelle Wissensbasis zu Long-COVID sowie Missverständnisse und Bereiche, in denen zusätzliche Forschung erforderlich ist.
Abbildung 1. Anhaltende COVID-Symptome und die Auswirkungen auf zahlreiche Organe mit unterschiedlichen Pathologien. Es werden die Auswirkungen von Long-COVID auf zahlreiche Organe mit den unterschiedlichsten Pathologien aufgezeigt. Die Darstellung von Pathologien überschneidet sich häufig, was die Managementherausforderungen verschärfen kann. MCAS, Mastzellaktivierungssyndrom; ME/CFS, myalgische Enzephalomyelitis/chronisches Müdigkeitssyndrom; POTS, posturales orthostatisches Tachykardie-Syndrom.
Relevante Entdeckungen
Immunologie und Virologie
In Studien, die sich mit der Dysregulation des Immunsystems bei Menschen mit langem COVID und leichter akuter COVID-19-Erkrankung befassten, wurden T-Zell-Veränderungen festgestellt, die mindestens 13 Monate anhalten. Studien haben auch über hochaktivierte angeborene Immunzellen, einen Mangel an naiven T- und B-Zellen und eine erhöhte Expression von Typ-I- und Typ-III-Interferonen (Interferon-β (IFNβ) und IFNλ1) berichtet, die mindestens 8 Monate anhalten.
In mehreren Studien wurden erhöhte Autoantikörperwerte bei Patienten mit langem COVID festgestellt, darunter Autoantikörper gegen ACE2 (den Rezeptor für den Eintritt von SARS-CoV-2), den β2-Adrenozeptor, den Muskarin-M2-Rezeptor, den Angiotensin-II-AT1-Rezeptor und den Angiotensin-1-Rezeptor. –7 MEHR.
Bei Long-COVID-Patienten wurden reaktivierte Viren, darunter EBV und HHV-6, gefunden (und bei ME/CFS identifiziert), die zu einer Fragmentierung der Mitochondrien führen und den Energiestoffwechsel stark beeinträchtigen.
Gefäßprobleme und Organschäden
Obwohl COVID-19 ursprünglich als Atemwegserkrankung erkannt wurde, kann SARS-CoV-2 viele Organsysteme schädigen. Die in verschiedenen Geweben nachgewiesenen Schäden wurden überwiegend auf eine immunvermittelte Reaktion und Entzündung zurückgeführt und nicht auf eine direkte Infektion von Zellen durch das Virus. Störungen des Kreislaufsystems umfassen eine endotheliale Dysfunktion und nachfolgende Folgeeffekte sowie ein erhöhtes Risiko für tiefe Venenthrombosen, Lungenembolien und hämorrhagische Ereignisse.
Mikrogerinnsel, die sowohl bei akutem COVID-19 als auch bei langem COVID-19 entdeckt werden, tragen zur Thrombose bei und sind ein attraktives diagnostisches und therapeutisches Ziel. Bei Long-COVID-Fällen wurden auch langfristige Veränderungen in der Größe und Steifheit der Blutzellen festgestellt, die möglicherweise die Sauerstoffversorgung beeinträchtigen. Bei Long-COVID-Patienten wurde im Vergleich zu Kontrollpersonen 18 Monate nach der Infektion eine langanhaltende Verringerung der Gefäßdichte festgestellt, die insbesondere kleine Kapillaren betraf.
Neurologische und kognitive Systeme
Neurologische und kognitive Symptome sind ein Hauptmerkmal von Long-COVID, einschließlich sensomotorischer Symptome, Gedächtnisverlust, kognitiver Beeinträchtigung, Parästhesien, Schwindel und Gleichgewichtsstörungen, Licht- und Geräuschempfindlichkeit, Geruchs- oder Geschmacksverlust und autonomer Dysfunktion, die sich häufig auf Aktivitäten des täglichen Lebens auswirken . Zu den audiovestibulären Manifestationen von Long-COVID gehören Tinnitus, Hörverlust und Schwindel.
Kognitive Beeinträchtigung ist ein Merkmal, das sich unabhängig von psychischen Erkrankungen wie Angstzuständen und Depressionen manifestiert. Es tritt bei hospitalisierten und nicht hospitalisierten Patienten in ähnlicher Häufigkeit auf.
Mögliche Mechanismen dieser Neuropathologien sind Neuroinflammation, Schäden an Blutgefäßen durch Koagulopathie und endotheliale Dysfunktion sowie Schäden an Neuronen.
In den Augen wurden bei Patienten mit langem COVID ein Verlust kleiner Hornhautnervenfasern und eine erhöhte dendritische Zelldichte sowie deutlich veränderte Pupillenreaktionen auf Licht und eine veränderte Mikrozirkulation in der Netzhaut festgestellt.
Jüngste Berichte deuten darauf hin, dass bei Long-COVID-Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen niedrige Cortisolspiegel im Blut auftreten und die Symptome länger als ein Jahr anhalten. Eine niedrige Cortisolproduktion der Nebenniere sollte durch einen Anstieg der Produktion des adrenocorticotropen Hormons (ACTH) der Hypophyse ausgeglichen werden. Dies war jedoch nicht der Fall, was auf eine Funktionsstörung der Hypothalamus-Hypophysen-Achse hindeutet. Nebenniere. Dies kann auch auf einen zugrunde liegenden neuroinflammatorischen Prozess zurückzuführen sein.
Abbildung 2. Hypothetische Mechanismen der langen COVID-Pathogenese. Es gibt mehrere hypothetische Mechanismen für die Pathogenese von Long-COVID, darunter Immundysregulation, Mikrobiota-Störung, Autoimmunität, Gerinnungs- und Endothelanomalie sowie dysfunktionale neurologische Signalübertragung. EBV, Epstein-Barr-Virus; HHV-6, menschliches Herpesvirus 6; SARS-CoV-2, schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2.
Myalgische Enzephalitis / Chronisches Müdigkeitssyndrom (ME/CFS), Dysautonomie und verwandte Erkrankungen
ME/CFS ist eine multisystemische Neuroimmunerkrankung, die häufig nach einer viralen oder bakteriellen Infektion auftritt. Zu den Kriterien gehört eine „erhebliche Verringerung oder Beeinträchtigung der Fähigkeit, an beruflichen, schulischen, sozialen oder persönlichen Aktivitäten im gleichen Ausmaß wie vor der Erkrankung teilzunehmen“ für mindestens 6 Monate, begleitet von starker Müdigkeit, die durch Ruhe nicht gelindert wird, sowie post- Belastungsunwohlsein, nicht erholsamer Schlaf und kognitive Beeinträchtigung oder orthostatische Intoleranz (oder beides).
Viele Forscher haben auf die Ähnlichkeit zwischen ME/CFS und Long-COVID hingewiesen. Es wird geschätzt, dass etwa die Hälfte der Menschen mit Long-COVID die Kriterien für ME/CFS erfüllen.
Zu den abnormalen Befunden, die mit einer myalgischen Enzephalomyelitis/chronischem Müdigkeitssyndrom (ME/CFS) vereinbar sind, gehören eine verminderte Funktion der natürlichen Killerzellen, T-Zell-Erschöpfung und andere T-Zell-Anomalien, mitochondriale Dysfunktion sowie Gefäß- und Endothelanomalien, einschließlich deformierter roter Blutkörperchen und des Volumens. reduziertes Blut.
Dysautonomie, insbesondere STOP, geht häufig mit ME/CFS einher und hat oft auch einen viralen Ursprung . STOP wird mit G-Protein-gekoppelten adrenergen Rezeptor- und muskarinischen Acetylcholinrezeptor-Autoantikörpern, Thrombozytenreservemangel, Small-Fiber-Neuropathie und anderen Neuropathologien in Verbindung gebracht.
Fortpflanzungsapparat
Menstruationsstörungen treten häufiger bei Frauen und menstruierenden Personen mit langem COVID auf als bei Frauen und menstruierenden Personen ohne Vorgeschichte von COVID, die zwar an COVID-19, aber nicht an langem COVID erkrankt waren.
Bei Menschen mit COVID-19 wurden eine verminderte Eierstockreserve und Störungen des reproduktiven Hormonsystems beobachtet. Erste Theorien deuten darauf hin, dass eine SARS-CoV-2-Infektion aufgrund der Fülle an ACE2-Rezeptoren im Eierstock- und Endometriumgewebe die Produktion von Eierstockhormonen und/oder die Reaktion des Endometriums beeinflusst.
Untersuchungen zu myalgischer Enzephalomyelitis/chronischem Müdigkeitssyndrom (ME/CFS) zeigen Zusammenhänge zwischen ME/CFS und prämenstrueller dysphorischer Störung, polyzystischem Ovarialsyndrom, Menstruationszyklusanomalien, Eierstockzysten, früher Menopause und Endometriose. Schwangerschaft, postpartale Veränderungen, Perimenopause und Menstruationszyklusschwankungen wirken sich alle auf ME/CFS aus und beeinflussen Stoffwechsel- und Immunsystemveränderungen.
Es wurde eine Viruspersistenz im Penisgewebe sowie ein erhöhtes Risiko einer erektilen Dysfunktion, wahrscheinlich als Folge einer endothelialen Dysfunktion, dokumentiert. In einer Studie wurden bei Personen mit langem COVID im Vergleich zu Kontrollpersonen Mängel in der Spermienzahl, dem Samenvolumen, der Beweglichkeit, der Spermienmorphologie und der Spermienkonzentration festgestellt.
Atmungssystem
Kurzatmigkeit und Husten sind die häufigsten Atemwegssymptome und hielten bei 40 % bzw. 20 % der Long-COVID-Patienten mindestens 7 Monate lang an. Mehrere bildgebende Untersuchungen an nicht hospitalisierten Personen mit Langzeit-COVID zeigten Lungenanomalien.
Magen-Darm-System
Zu den langen gastrointestinalen COVID-Symptomen gehören Übelkeit, Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit, Sodbrennen und Verstopfung. Die Zusammensetzung der Darmmikrobiota ist bei Patienten mit COVID-19 erheblich verändert und die Dysbiose der Darmmikrobiota ist auch eine Schlüsselkomponente von ME/CFS.
Die meisten Patienten mit langanhaltenden COVID-Symptomen und entzündlicher Darmerkrankung wiesen 7 Monate nach der Infektion eine Antigenpersistenz in der Verdauungsschleimhaut auf. Im Plasma von Patienten mit Long-COVID wurden im Vergleich zu Patienten ohne Long-COVID oder SARS-CoV-2-Negativkontrollen höhere Werte der Pilztranslokation aus dem Darm- und/oder Lungenepithel festgestellt, was möglicherweise die Produktion von Zytokinen induziert.
Chronologien
Der Beginn und der zeitliche Verlauf der Symptome sind individuell und abhängig von der Art des Symptoms.
Neurologische Symptome treten häufig um Wochen bis Monate verzögert auf: 43 % der Teilnehmer mit kognitiven Symptomen berichteten von einem verzögerten Auftreten mindestens einen Monat nach der COVID-19-Infektion, wobei die Verzögerung mit dem höheren Alter verbunden war. früh. Mehrere neurokognitive Symptome verschlimmern sich mit der Zeit und bleiben tendenziell bestehen, während gastrointestinale und respiratorische Symptome mit größerer Wahrscheinlichkeit verschwinden.
Schmerzen in Gelenken, Knochen, Ohren, Nacken und Rücken treten nach einem Jahr häufiger auf als nach zwei Monaten, ebenso wie Parästhesien, Haarausfall, verschwommenes Sehen und Schwellungen der Beine, Hände und Füße. Parosmie beginnt durchschnittlich 3 Monate nach der Erstinfektion; Im Gegensatz zu anderen neurokognitiven Symptomen lässt es mit der Zeit oft nach.
Nur wenige Menschen mit langem COVID zeigen eine vollständige Genesung; Eine Studie ergab, dass 85 % der Patienten, die zwei Monate nach der Erstinfektion Symptome hatten, ein Jahr nach Symptombeginn über Symptome berichteten.
Langes COVID bei Kindern
Ähnlich wie Erwachsene mit langem COVID leiden Kinder mit langem COVID unter Müdigkeit, Unwohlsein nach Belastung, kognitiver Dysfunktion, Gedächtnisverlust, Kopfschmerzen, orthostatischer Intoleranz, Schlafstörungen und Atembeschwerden.
Bei Kindern, die während einer schweren Infektion mit dem akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) nicht ins Krankenhaus eingeliefert wurden, wurde über Leberschäden berichtet, und obwohl selten, besteht bei Kindern, die an COVID-19 erkrankt waren, ein erhöhtes Risiko für eine akute Lungenembolie. , Myokarditis und Kardiomyopathie, venöse thromboembolische Ereignisse, akutes und nicht näher bezeichnetes Nierenversagen und Typ-1-Diabetes.
Bei Babys von Frauen, die während der Schwangerschaft an COVID-19 erkrankt waren, wurde im ersten Jahr nach der Geburt häufiger eine neurologische Entwicklungsstörung diagnostiziert. Erfahrungen aus einem pädiatrischen Long-COVID-Zentrum bei der Behandlung von Patienten legen nahe, dass Jugendliche mit einer mittelschweren bis schweren Form von Long-COVID Merkmale aufweisen, die mit myalgischer Enzephalomyelitis/chronischem Müdigkeitssyndrom vereinbar sind.
Diagnosewerkzeuge und Behandlungen
Obwohl es für einige Komponenten von Long-COVID diagnostische Instrumente gibt, befinden sich die meisten in der Entwicklung, darunter Bildgebung zur Erkennung von Mikrogerinnseln, Hornhautmikroskopie zur Identifizierung von Small-Fiber-Neuropathie, neue Fragmentierung des QRS-Komplexes in Elektrokardiogrammen als Hinweis auf eine Herzverletzung und die Verwendung von MRT. hyperpolarisierte Magnetresonanztomographie zur Erkennung von Anomalien im Lungengasaustausch.
Frühe Biomarker- Forschungen deuten darauf hin, dass die Menge an extrazellulären Vesikeln und/oder Immunmarkern, die auf eine hohe Zytotoxizität hinweisen, ein Hinweis auf langes COVID sein könnte. Interessanterweise können Hunde anhand von Schweißproben Menschen mit langem COVID identifizieren.
Obwohl es derzeit keine allgemein wirksamen Therapeutika für langes COVID gibt, waren Behandlungen für bestimmte Komponenten bei Teilgruppen der Bevölkerung wirksam.
Viele ME/CFS-Strategien sind für Menschen mit langem COVID wirksam, einschließlich stimulierender und symptomspezifischer pharmakologischer Optionen (z. B. β-Blocker für STOP, niedrig dosiertes Naltrexon gegen Neuroinflammation und intravenöses Immunglobulin gegen Immunschwäche) und nicht-pharmakologischer Optionen ( einschließlich erhöhter Salzaufnahme bei STOP, kognitiver Stimulation bei kognitiver Dysfunktion und Eliminationsdiäten bei gastrointestinalen Symptomen).
Es ist zu beachten, dass Bewegung für Long-COVID-Patienten mit ME/CFS oder Unwohlsein nach Belastung schädlich ist und nicht als Behandlung eingesetzt werden sollte. Eine Studie mit Menschen mit Langzeit-COVID ergab, dass körperliche Aktivität den Zustand bei 75 % der Patienten verschlechterte und bei weniger als 1 % eine Besserung eintrat.
Insgesamt basieren die aktuellen Optionen auf kleinen Pilotstudien bei Long-COVID oder darauf, was sich bei anderen Krankheiten als wirksam erwiesen hat. Mehrere weitere Versuche sind im Gange.
Auswirkungen von Impfstoffen, Varianten und Reinfektionen
Die Auswirkungen der Impfung auf die Inzidenz von Long-COVID unterscheiden sich zwischen den Studien, was teilweise auf unterschiedliche Methoden, die Zeit seit der Impfung und die Definitionen von Long-COVID zurückzuführen ist.
In einem Artikel wurde kein signifikanter Unterschied in der Entwicklung von Long-COVID zwischen geimpften und ungeimpften Personen festgestellt. Andere Studien deuten darauf hin, dass Impfstoffe einen teilweisen Schutz bieten und das Risiko einer langen COVID-Erkrankung zwischen 15 % und 41 % verringert, wobei weiterhin 9 % der Menschen mit COVID-19 von einer langen COVID-Erkrankung betroffen sind.
Reinfektionen kommen immer häufiger vor.
Es ist von entscheidender Bedeutung, die Auswirkungen mehrerer Fälle von COVID-19 zu verstehen, einschließlich der Rate von Long-COVID bei Personen, die sich von einer ersten Infektion erholt haben, aber nach einer erneuten Infektion Long-COVID entwickelten, und die Auswirkungen einer erneuten Infektion bei Personen mit bereits bestehendem Long-COVID. um zukünftige politische Entscheidungen zu informieren.
Herausforderungen und Empfehlungen
Testprobleme
Die meisten COVID-19-Patienten in den frühen Wellen hatten keine im Labor bestätigte Infektion, und PCR-Tests waren nur schwer zugänglich, es sei denn, die Patienten wurden ins Krankenhaus eingeliefert. Wahrscheinlich wurden bis März 2020 nur 1 bis 3 % der Fälle entdeckt, und die CDC schätzt, dass zwischen Februar 2020 und September 2021 nur 25 % der Fälle in den USA gemeldet wurden.
Obwohl PCR-Tests unser bestes Instrument zum Nachweis von SARS-CoV-2-Infektionen sind, ist die Falsch-Negativ-Rate nach wie vor hoch. Darüber hinaus haben der fehlende Zugang zu Tests sowie die Falsch-Negativ-Rate ein erhebliches Hindernis für die Versorgung geschaffen, da viele COVID-Kliniken PCR-Tests für die Aufnahme verlangen.
Wichtige Fehler
Das Narrativ , dass COVID-19 nur Folgen für die Atemwege habe, führte zu einem verzögerten Verständnis der neurologischen, kardiovaskulären und anderen multisystemischen Auswirkungen von COVID-19. Viele Kliniken konzentrieren sich immer noch unverhältnismäßig stark auf die Rehabilitation der Atemwege, was zu verzerrten elektronischen Patientendaten führt.
Das Narrativ, dass anfänglich milde Fälle von COVID-19, die im Allgemeinen so definiert werden, dass sie in der akuten Phase keinen Krankenhausaufenthalt erfordern, keine langfristigen Folgen haben würden, hat sich auch in der Folge auf die Forschung ausgewirkt. Diese sogenannten milden Fälle , die zu einer langen COVID-Erkrankung führen, haben oft eine andere zugrunde liegende Biologie als akute schwere Fälle, aber zur Beurteilung der Patienten werden die gleichen Arten von Tests verwendet.
Allgemeiner Mangel an postviralem Wissen und Fehlinformationen
Der weit verbreitete Mangel an Wissen über virale Erkrankungen, insbesondere myalgische Enzephalomyelitis/chronisches Müdigkeitssyndrom (ME/CFS) und Dysautonomie, sowie die häufig unvollständige Kodierung hindern Ärzte daran, diese Erkrankungen zu identifizieren und zu dokumentieren; Dies bedeutet, dass sie in den Daten der elektronischen Patientenakte häufig fehlen. Da die Forschung zu ME/CFS und Dysautonomie außerdem nicht allgemein bekannt ist und an medizinischen Fakultäten nicht umfassend gelehrt wird, baut die Langzeit-COVID-Forschung oft nicht auf früheren Erkenntnissen auf und neigt dazu, alte Hypothesen zu wiederholen.
Empfehlungen
Die vorhandene Forschung reicht nicht aus, um die Ergebnisse für Menschen mit langem COVID zu verbessern.
Um eine angemessene Reaktion auf die langfristige Krise zu gewährleisten, brauchen wir Forschung, die auf vorhandenem Wissen aufbaut und Patientenerfahrung, Schulung und Schulung des Gesundheits- und Forschungspersonals, eine öffentliche Kommunikationskampagne sowie starke Richtlinien und Finanzierung umfasst. zur Unterstützung der Forschung und Pflege bei Long-COVID.
Schlussfolgerungen
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