University College London
Bedeutende Unterschiede in der Reaktion der Nasenzellen von jungen und älteren Menschen auf das SARS-CoV-2-Virus könnten erklären, warum Kinder in der Regel mildere COVID-19-Symptome zeigen, so eine neue Studie, die von Forschern der UCL und des Wellcome Sanger Institute geleitet wurde.
Kinder, die mit SARS-CoV-2 infiziert sind, entwickeln selten Atemversagen. Das Sterberisiko bei infizierten Personen über 85 Jahren bleibt jedoch hoch. In dieser Studie untersuchten wir die zelluläre Landschaft und Funktion von Nasenepithelzellen, die ex vivo bei Kindern (unter 12 Jahren), Erwachsenen (30 bis 50 Jahre) und älteren Erwachsenen (über 70 Jahre) im Rahmen einer SARS-CoV-2-Infektion kultiviert wurden.
Wir zeigten, dass das zelluläre Tropismusmuster von SARS-CoV-2 sowie die Expression von ACE2 und TMPRSS2 in den Subtypen der Nasenepithelzellen zwischen den Altersgruppen unterschiedlich sind. Während Flimmerzellen in allen Altersgruppen die Hauptstellen der viralen Replikation sind, tritt bei infizierten pädiatrischen Kulturen ein spezifischer entzündlicher Becherzell-Subtyp auf, der eine hohe Expression von interferon-stimulierten Genen und eine unvollständige Virusreplikation zeigt.
Im Gegensatz dazu zeigen infizierte Kulturen von älteren Erwachsenen einen proportionalen Anstieg von Basaloidzellen, die die Virusverbreitung erleichtern und mit gestörten epitheliären Reparaturwegen verbunden sind. Wir bestätigten die altersbedingte Induktion dieser Zelltypen, indem wir Daten aus in vivo-Studien zu COVID-19 integrierten und validierten, dass unser in vitro-Modell die frühen epithelialen Reaktionen auf SARS-CoV-2-Infektionen nachbildet.
Die Studie, die in Nature Microbiology veröffentlicht wurde, konzentrierte sich auf die anfänglichen Auswirkungen der SARS-CoV-2-Infektion auf die ersten Zielzellen des Virus: die menschlichen Nasenepithelzellen (NECs).
Diese Zellen wurden von gesunden Teilnehmern des Great Ormond Street Hospital (GOSH), des University College London Hospital (UCLH) und des Royal Free Hospital gespendet, darunter Kinder (0-11 Jahre), Erwachsene (30-50 Jahre) und erstmals auch ältere Personen (über 70 Jahre).
Die Zellen wurden dann mit speziellen Techniken kultiviert, die es ihnen ermöglichten, sich in die verschiedenen Zelltypen zu regenerieren, die ursprünglich in der Nase vorhanden sind. Mithilfe der Einzelzell-RNA-Sequenzierung, die es Wissenschaftlern ermöglicht, die einzigartigen genetischen Netzwerke und Funktionen von Tausenden einzelner Zellen zu identifizieren, identifizierte das Team 24 verschiedene Epithelzelltypen. Die Kulturen jeder Altersgruppe wurden entweder simuliert oder mit SARS-CoV-2 infiziert.
Die Forscher fanden heraus, dass die menschlichen Nasenepithelzellen (NECs) der Kinder nach drei Tagen schnell auf SARS-CoV-2 reagierten, indem sie die Interferonproduktion (die erste antivirale Abwehr des Körpers) erhöhten und so die Virusreplikation einschränkten. Diese frühe antivirale Wirkung nahm jedoch mit dem Alter ab.
Die Forscher entdeckten auch, dass die NECs von älteren Menschen nicht nur mehr infektiöse Viruspartikel produzierten, sondern auch mehr Zellschäden und Zellablösungen erfuhren.
Die starke antivirale Reaktion in den NECs von Kindern könnte erklären, warum jüngere Menschen tendenziell mildere Symptome haben. Andererseits könnten die stärkeren Zellschäden und die erhöhte Virusreplikation in den NECs älterer Personen mit der höheren Schwere der Erkrankung bei älteren Erwachsenen in Verbindung stehen.
Die Projektleiterin Dr. Claire Smith (außerordentliche Professorin am UCL Great Ormond Street Institute of Child Health) sagte: „Unsere Forschung zeigt, wie sich die Zelltypen in unserer Nase mit dem Alter verändern und wie dies unsere Fähigkeit zur Bekämpfung der SARS-CoV-2-Infektion beeinflusst. Dies könnte entscheidend sein, um wirksame antivirale Behandlungen zu entwickeln, die auf verschiedene Altersgruppen zugeschnitten sind, insbesondere für ältere Menschen, die ein höheres Risiko für schwere COVID-19-Verläufe haben.“
Die Co-Autorin Dr. Kerstin Meyer (Wellcome Sanger Institute) sagte: „Indem wir in vitro-Infektionen von Epithelzellen mit SARS-CoV-2 durchführen und die Reaktionen durch Einzelzell-Sequenzierung untersuchen, gewinnen wir ein viel detaillierteres Verständnis der viralen Kinetik der Infektion und sehen große Unterschiede in den angeborenen Immunantworten zwischen Zelltypen.“
Kinder, die mit SARS-CoV-2 infiziert sind, entwickeln selten Atemversagen, aber das Sterberisiko bei infizierten Personen über 85 Jahren bleibt trotz Impfungen und verbesserter Behandlungsmöglichkeiten hoch.
Die Forschung unterstreicht die Bedeutung der Berücksichtigung des Alters als kritischen Faktor sowohl in der Forschung zu Infektionskrankheiten als auch in der Behandlung.
Der Co-Autor Dr. Marko Nikolic (UCL Division of Medicine) sagte: „Es ist faszinierend, dass wir, selbst wenn wir die Immunzellen aus den Nasenproben entfernen und nur kultivierte Nasenepithelzellen zurücklassen, immer noch altersbedingte Unterschiede in der Reaktion unseres Körpers auf SARS-CoV-2 feststellen können, was erklärt, warum Kinder im Allgemeinen vor schweren COVID-19-Verläufen geschützt sind.“
Dr. Smith fügte hinzu: „Das Verständnis der zellulären Unterschiede zu Beginn einer Infektion ist nur der Anfang. Wir hoffen nun, die langfristigen Auswirkungen dieser zellulären Veränderungen zu untersuchen und therapeutische Interventionen mithilfe unseres einzigartigen Zellkulturmodells zu testen. Dieses ´Goldstandard´-System ist nur dank der Unterstützung unserer Geldgeber und der Bereitschaft der Teilnehmer, ihre Proben zur Verfügung zu stellen, möglich.“
Das Team schlägt vor, dass zukünftige Forschung berücksichtigen sollte, wie das Altern die Reaktion des Körpers auf andere Virusinfektionen beeinflusst.
Zusammenfassend haben wir gezeigt, dass SARS-CoV-2 ein altersabhängiges Tropismusmuster in Nasenepithelzellen aufweist, indem es die Becherzellen bei Kindern und die Sekretionszellen bei älteren Erwachsenen befällt. Pädiatrische Zellen zeigen eine starke antivirale Reaktion, die zu einer eingeschränkten Virusreplikation führt. Im Gegensatz dazu leiden die Zellen älterer Menschen unter Zellablösung und stärkeren Epithelzellschäden. Gestörte Reparaturwege und eine Zunahme von Basaloidzellen, die mit Fibrosemarkern assoziiert sind, tragen zu einer größeren Virusverbreitung bei älteren Erwachsenen bei. Diese Ergebnisse liefern Einblicke in die altersabhängige Pathogenese von COVID-19 und zeigen, wie beeinträchtigte Reparaturprozesse die SARS-CoV-2-Infektion bei älteren Personen verstärken.
Diese Studie wurde von UK Research and Innovation (UKRI), dem National Institute for Health and Care Research (NIHR) Great Ormond Street Hospital Biomedical Research Centre, Wellcome und der Chan Zuckerberg Initiative finanziert.
