University College London
Le significative differenze nel modo in cui le cellule nasali di giovani e anziani rispondono al virus SARS-CoV-2 potrebbero spiegare perché i bambini di solito presentano sintomi più lievi di COVID-19, secondo un nuovo studio condotto da ricercatori dell´UCL e del Wellcome Sanger Institute.
I bambini infettati da SARS-CoV-2 raramente progrediscono fino all’insufficienza respiratoria. Tuttavia, il rischio di mortalità nelle persone infettate di età superiore agli 85 anni rimane elevato. In questo studio, abbiamo analizzato il panorama cellulare e la funzione delle cellule epiteliali nasali coltivate ex vivo in bambini (sotto i 12 anni), adulti (tra i 30 e i 50 anni) e anziani (oltre i 70 anni) in risposta all´infezione da SARS-CoV-2.
Abbiamo dimostrato che il tropismo cellulare di SARS-CoV-2 e l´espressione di ACE2 e TMPRSS2 nei sottotipi di cellule epiteliali nasali differiscono tra i gruppi di età. Sebbene le cellule ciliate siano centri di replicazione virale in tutti i gruppi, un distinto sottotipo di cellule caliciformi infiammatorie emerge nelle colture pediatriche infette, mostrando un´elevata espressione di geni stimolati da interferone e una replicazione virale incompleta.
Al contrario, le colture infettate di anziani mostrano un aumento proporzionale delle cellule basaloidi, che facilitano la diffusione virale e sono associate a vie di riparazione epiteliale compromesse. Abbiamo confermato l´induzione specifica dell´età di questi tipi cellulari integrando dati da studi in vivo sul COVID-19 e validato che il nostro modello in vitro riproduce le risposte epiteliali precoci all´infezione da SARS-CoV-2.
Lo studio, pubblicato su Nature Microbiology, si è concentrato sugli effetti iniziali dell´infezione da SARS-CoV-2 sulle prime cellule bersaglio del virus: le cellule epiteliali nasali umane (NECs).
Queste cellule sono state donate da partecipanti sani del Great Ormond Street Hospital (GOSH), dell´University College London Hospital (UCLH) e del Royal Free Hospital, inclusi bambini (0-11 anni), adulti (30-50 anni) e, per la prima volta, anziani (oltre i 70 anni).
Le cellule sono state quindi coltivate utilizzando tecniche specializzate, permettendo loro di rigenerarsi nei vari tipi di cellule presenti originariamente nel naso. Utilizzando la tecnica del sequenziamento dell´RNA a singola cellula, che consente agli scienziati di identificare le reti genetiche uniche e le funzioni di migliaia di cellule individuali, il team ha identificato 24 distinti tipi di cellule epiteliali. Le colture di ogni gruppo di età sono state poi infettate simulatamente o con SARS-CoV-2.
I ricercatori hanno scoperto che, dopo tre giorni, le cellule epiteliali nasali umane (NECs) dei bambini hanno risposto rapidamente al SARS-CoV-2 aumentando la produzione di interferone (la prima linea di difesa antivirale del corpo), limitando così la replicazione virale. Tuttavia, questo effetto antivirale precoce diventava meno pronunciato con l´avanzare dell´età.
I ricercatori hanno anche scoperto che le NECs delle persone anziane non solo producevano più particelle virali infettive, ma subivano anche maggiori danni e distacco cellulare.
La forte risposta antivirale nelle NECs dei bambini potrebbe spiegare perché le persone più giovani tendono a manifestare sintomi più lievi. D´altro canto, il maggior danno e l´aumento della replicazione virale riscontrati nelle NECs delle persone anziane potrebbero essere collegati alla maggiore gravità della malattia osservata negli adulti più anziani.
La responsabile del progetto, la Dott.ssa Claire Smith (professoressa associata dell´UCL Great Ormond Street Institute of Child Health), ha dichiarato: "La nostra ricerca rivela come il tipo di cellule presenti nel naso cambi con l´età e come ciò influisca sulla nostra capacità di combattere l´infezione da SARS-CoV-2. Questo potrebbe essere cruciale per sviluppare trattamenti antivirali efficaci adattati ai diversi gruppi di età, specialmente per le persone anziane che hanno un rischio maggiore di sviluppare forme gravi di COVID-19."
La coautrice principale, la Dott.ssa Kerstin Meyer (Wellcome Sanger Institute), ha affermato: “Condurre infezioni di cellule epiteliali da SARS-CoV-2 in vitro e studiare le risposte attraverso il sequenziamento delle cellule singole ci permette di comprendere in modo molto più dettagliato la cinetica virale dell´infezione e di osservare grandi differenze nelle risposte immunitarie innate tra i tipi cellulari."
I bambini infettati da SARS-CoV-2 raramente progrediscono verso l’insufficienza respiratoria, ma il rischio di mortalità nelle persone infettate di età superiore agli 85 anni rimane elevato, nonostante la vaccinazione e il miglioramento delle opzioni di trattamento.
La ricerca sottolinea l´importanza di considerare l´età come un fattore critico sia nella ricerca che nel trattamento delle malattie infettive.
Il coautore principale, il Dott. Marko Nikolic (Divisione di Medicina della UCL), ha dichiarato: “È affascinante che, rimuovendo le cellule immunitarie dai campioni nasali e lasciando solo le cellule epiteliali nasali coltivate in una piastra, possiamo comunque identificare differenze specifiche per età nella risposta del nostro corpo al SARS-CoV-2, il che aiuta a spiegare perché i bambini sono generalmente protetti dalle forme gravi di COVID-19."
La Dott.ssa Smith ha aggiunto: “Comprendere le differenze cellulari all´inizio dell´infezione è solo l´inizio. Ora speriamo di indagare sulle implicazioni a lungo termine di questi cambiamenti cellulari e di testare interventi terapeutici utilizzando il nostro modello unico di coltura cellulare. Questo sistema "gold standard" è possibile solo grazie al sostegno dei nostri finanziatori e alla disponibilità dei partecipanti a fornire i loro campioni."
Il team suggerisce che le future ricerche dovrebbero considerare come l´invecchiamento influisca sulla risposta del corpo ad altre infezioni virali.
In sintesi, abbiamo dimostrato che SARS-CoV-2 mostra un tropismo specifico per l´età nelle cellule epiteliali nasali, colpendo le cellule caliciformi nei bambini e le cellule secretorie negli anziani. Le cellule pediatriche mostrano una forte risposta antivirale, limitando così la replicazione virale. Le cellule degli anziani, al contrario, subiscono distacco e maggiori danni epiteliali. Le vie di riparazione compromesse e un aumento delle cellule basaloidi associate a marker di fibrosi contribuiscono a una maggiore diffusione virale negli adulti più anziani. Questi risultati forniscono informazioni sulla patogenesi correlata all´età della COVID-19 e dimostrano come i processi di riparazione compromessi aumentino l´infezione da SARS-CoV-2 nelle persone anziane.
Questo studio è stato finanziato da UK Research and Innovation (UKRI), dal Centro di Ricerca Biomedica dell´Istituto Nazionale per la Ricerca Sanitaria (NIHR) del Great Ormond Street Hospital, da Wellcome e dall´iniziativa Chan Zuckerberg.
